《内酰胺类抗生素》PPT课件.ppt

第三十九章 -内酰胺类抗生素 （-lactam antibiotics） 1 天然青霉素的发现 2 药物：含有-内酰胺环的抗生素 包括： 青霉素类 头孢菌素类 非典型-内酰胺类 内酰胺酶抑制剂 3 特点 抗菌活性强 抗菌范围广 毒性低 临床疗效高、适应证广、品种多 4 第一节 分类、抗菌作用机制和耐药机制 一、 -内酰胺类抗生素分类 （一）青霉素类按抗菌谱和耐药性分5类： 1.窄谱青霉素类：青霉素G、青霉素V 2.耐酶青霉素类：甲氧西林、氯唑西林、氟氯西林 3.广谱青霉素类：氨苄西林、阿莫西林 4.抗绿脓杆菌广谱青霉素类：羧苄西林、哌拉西林 5.抗G-菌青霉素类：美西林、匹美西林 （二）头孢菌素类 按抗菌谱、耐药性、肾毒性 分 1.第一代头孢菌素：头孢拉定、头孢氨苄 2.第二代头孢菌素：头孢呋辛、头孢克洛 3.第三代头孢菌素：头孢哌酮、头孢噻肟、头孢克 肟 4.第四代头孢菌素：头孢匹罗 5 （三）其他-内酰胺类 碳青霉烯类、头霉素类、氧头孢烯类、 单环-内酰胺类 （四） -内酰胺酶类抑制药 棒酸、舒巴坦 （五） -内酰胺类抗生素的复方制剂 奥格门汀、泰门汀、优力新、他唑西林 6 二、抗菌作用机制 1.作用于青霉素结合蛋白（penicillin binding proteins，PBPs），抑制细胞壁的粘肽合成， 造成细菌细胞壁缺损，大量的水分涌进细菌体内 ，使细菌肿胀、破裂、死亡 2.促发自溶酶活性，使细菌溶解 7 葡萄球菌 给药后的葡萄球菌 8 （一）产生水解酶（一）产生水解酶 （二）酶与药物牢固结合（二）酶与药物牢固结合 （三）靶位结构改变（三）靶位结构改变 （四）胞壁外膜通透性改变（四）胞壁外膜通透性改变 （五）自溶酶缺少（五）自溶酶缺少 （六）增强药物外排（六）增强药物外排 三、三、耐药性的机制 9 （一）产生水解酶：-内酰胺酶 最常见的机制 金葡菌、大肠杆菌 青霉素酶 青霉素 绿 脓 杆 菌 -内酰胺酶 （二）酶与药物牢固结合 牵制机制 广谱青霉素 -内酰胺酶 23代头孢菌素 形成屏障作用 药物滞留膜外 不能与PBPs结合 头孢菌素 + 结合 10 （三）靶位结构改变 PBP质变：甲氧西林耐药金葡菌 PBP2 高度耐药 PBP量变：增加 低、中度耐药 （四）胞壁外膜通透性改变 -内酰胺类 OmpF外膜孔道蛋白 进入菌体 大 肠 杆 菌 OmpF丢失 耐药 （五）缺少自溶酶 有些细菌缺少自溶酶，如金葡菌对青霉素、头孢菌素的耐药 （六）增强药物外排 突变 11 第二节第二节 青霉素类抗生素青霉素类抗生素 （Penicillin Antibiotics） 青霉素类抗生素为6-氨基青霉烷酸（6-APA）的衍生物， 母核中的-内酰胺环是抗菌活性所必需， 已开发众多侧链各异的人工半合成青霉素。 分类 天然青霉素：从青霉菌的培养液中提取，即生物合成， 有F、G、K、X 及双氢F 等成分，其中 以青霉素G 性质稳定，抗菌作用强，产 量高，用于临床； 半合成青霉素：用人工合成的不同基团取代天然青霉素 母核上的侧链而获得。12 一、窄普青霉素类 青霉素 G（Penicillin G） 第一个用于临床的抗生素 结构：侧链中含有苄基，故又名苄青霉素 性质：不稳定 （1）水溶液易失效并产生致敏物，故用前配制； （2）易被酸、碱、醇、重金属离子破坏，避免合用 特点：不耐酸、不耐酶、窄谱 13 【体内过程】 1、吸收：不耐酸，口服吸收少，需肌注或静滴； 2、分布：主要分布于细胞外液，广泛分布关节腔、浆膜腔 间质液、淋巴液、中耳液及各组织，不易透过 血脑屏障，但脑膜发炎时脑脊液可达有效浓度； 3、消除：不被代谢，几乎全部以原形从肾脏排泄，90% 经肾小管分泌； 因此，合用丙磺舒可竞争青霉素的肾小管分泌，减慢青霉素 的消除延长作用时间。 14 【抗菌作用】 青霉素G对繁殖期敏感菌有强大的杀菌作用； 敏感菌株包括G+菌、G-球菌及螺旋体，属窄谱抗生素。 1、G+球菌：链球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌 （除金葡菌以外）等 2、G+杆菌：白喉、破伤风、炭疽杆菌、厌氧破伤风 杆菌、难辨梭菌、产气夹膜杆菌、丙酸 杆菌、真杆菌、乳酸杆菌等 3、G-球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌等 4、 少数G-杆菌：流感杆菌与百日咳杆菌等 5、螺旋体、放线菌：梅毒、钩端、回归热螺旋体等 但对大多数的G-杆菌无效，对金葡菌产生的_内酰胺酶不稳定 15 【临床应用】 首选用于敏感的G+球菌和杆菌、G-球菌、螺旋体所致的 感染，但须病人对青霉素不过敏。 1、溶血性链球菌引起的咽炎、扁桃体炎、丹毒、猩红热、 蜂窝组织炎、化脓性关节炎、产褥热及败血症等； 草绿色链球菌引起的心内膜炎； 2、肺炎球菌引起的大叶性肺炎、脓胸、中耳炎； 3、G+杆菌感染如白喉、破伤风，但应加用相应抗毒血清 以中和外毒素； 4、G-球菌脑膜炎球菌引起的流行性脑脊髓膜炎，不产酶淋 球菌引起的淋病； 5、钩端螺旋体病、梅毒、回归热； 6、放线菌病 16 【不良反应】 1. 过敏反应 主要不良反应 表现： 药疹、血清病、过敏性休克（最严重）等 致敏原：降解产物青霉噻唑蛋白、青霉烯酸，青霉素 或6-APA高分子聚合物。 防治：（1）询问过敏史； （2）皮试； （3）专用注射器，药物新鲜配制； （4）避免饥饿时注射或局部用药； （5）每次用药后观察30分钟； （6）作好抢救准备首选肾上腺素 17 皮 试 注 意 事 项： 1. 第一次用药需作皮试； 2. 更换批号需重作皮试； 3. 停药3天以上重作皮试； 4. 皮试阳性者禁用青霉素 18 2. 赫氏反应 用青霉素治疗梅毒或钩端螺旋体等感染时，出现症状加剧的现 象 表现：寒战、发热、咽痛、头痛、心动过速等 机理 ：（1）螺旋体抗原与抗体发生免疫反应 （2）短时间内被杀灭的大量螺旋体裂解释放内毒素 预防：初次小剂量给药 3. 其他 局部刺激、高血钾、高血钠等 19 青霉素 V（Penicillin V ） 苯氧青霉素类 抗菌谱、抗菌活性同青霉素 G 耐酸，口服吸收好 20 二、耐酶青霉素类 抗菌谱同青霉素G，但抗菌活性低 耐酶不耐酸：甲氧西林 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA） 耐酶、耐酸：苯唑西林、萘夫西林、 氯唑西林、双氯西林、 氟氯西林等 主要用于耐青霉素G的金葡菌感染 21 三、广谱青霉素类 特点：耐酸、对G+和G-都有效 、但不耐酶 药物：氨苄西林（Ampicillin ) 、阿莫西林、 匹氨西林等 耐酸可口服， 不耐酶对耐药金葡菌感染无效； 对G-杆菌有效可用于伤寒、副伤寒以 及G-杆菌所致的呼吸道感染、尿路感染。 22 四、抗绿脓杆菌广谱青霉素类 药物：羧苄西林 （Carbenicillin）、替卡西林（ticarcillin）、 磺苄西林（sulbenicillin）、以及阿洛西林（azlocillin）和美洛西 林（mezlocillin）等酰脲类青霉素。 特点： 不耐酸不耐酶口服无效，对耐药金葡菌无效； 对大多数G-菌有效可用于G-杆菌所致的呼吸道、胆道 及泌尿道感染； 对绿脓杆菌作用强主要用于铜绿假单胞菌所致的感染 如烧伤创面感染 23 五、抗G-菌的青霉素 美西林（mecillinam） 匹美西林（pivmecillinam） 替莫西林（temocillin） 特点： 1. 对G-菌产生的-内酰胺酶稳定 2. 主要用于G-杆菌所致的尿路感染 24 小 结 各种青霉素类对胃酸和青霉素酶的稳定性 天然青霉素： 耐酸青霉素类： 耐酶青霉素类： 广谱青霉素类： 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素： 不耐酸不耐酶 耐酸不耐酶 不耐酸耐酶、耐酸耐酶 耐酸不耐酶 不耐酸不耐酶 25 第三节、头孢菌素类抗生素第三节、头孢菌素类抗生素 头孢菌素类抗生素是一类广谱半合成抗生素， 其母核为7-氨基头孢烷酸（7-ACA），与青霉素类 抗生素化学结构相同之处是均有一个_内酰胺环， 与青霉素相比它有如下特点： 1、抗菌谱广，作用强 2、对-内酰胺酶稳定 3、过敏反应发生率低 26 常用头孢菌素的分类 根据发展次序、抗菌谱、抗菌强度、对根据发展次序、抗菌谱、抗菌强度、对- - 内酰胺酶的稳定性、肾毒性分为四代：内酰胺酶的稳定性、肾毒性分为四代： 第一代：头孢噻吩 cefalothin 头孢唑啉 cefazolin 头孢氨苄 cefalexin 头孢拉定 cefradin 等 第二代：头孢呋辛 cefuroxime 头孢孟多 cefamandole 头孢克洛 cefaclor 头孢丙烯 cefprozil 等 第三代：头孢噻肟 cefotaxime 头孢曲松 ceftriaxone 头孢他定 ceftazidime 头孢哌酮 cefoperazone 第四代：头孢匹罗 cefpirome 头孢 吡肟 cefepime 头孢利定 cefolidin 头孢噻利 cefoselis 等 27 （一）体内过程 1. 吸收：一般口服吸收差，需注射给药 但某些头孢菌素如：头孢氨苄可口服 2. 分布：第三代、四代头孢菌素穿透力强，分布广， 可透过血脑屏障 3. 排泄：主要经肾脏排泄 注意：头孢哌酮、头孢克肟主要经胆汁排泄 28 （二）抗菌作用 抗菌谱： 对对G G + + 菌包括耐青霉素金葡菌菌包括耐青霉素金葡菌：一代：一代 二代二代 三代，三代， 四代四代 三代三代 对对G G - - 杆菌杆菌: :一代一代二代三、四代 注意：避免与肾毒性的药物合用 如：氨基糖苷类、万古霉素、高效利尿药等 3. 静脉炎或出血倾向：头孢呋辛、头孢孟多、头孢哌 酮；防治：Vit K 4. 高钠血症：大量静脉注射钠盐 5. 其他：与乙醇合用引起“醉酒样”反应、二重感染（ 三、四代）等 32 发展趋势： 广谱、高效、长效、可口服，对耐药菌敏感 33 （五）各代头孢菌素的特点 第一代头孢菌素 1. 体内过程：组织穿透力差，脑脊液浓度低； 2. 抗菌谱：对G+菌（含耐药金葡菌）作用强 24 代头孢菌素 对G-菌作用弱 对铜绿假单胞菌、厌氧菌无效 3. 酶稳定性：对青霉素酶稳定，但对_内酰胺酶稳定性24代 头孢 4. 不良反应：有肾毒性 34 第二代头孢菌素 1. 抗菌谱 G+菌：作用与第一代相仿或稍逊； G-菌：比第一代强； 铜绿假单胞菌：无效 厌氧菌：部分药物有效 2. 对多种_内酰胺酶稳定 3. 肾毒性较第一代降低 35 第三代头孢菌素 1. 分布广，组织穿透力强，有一定量渗入脑脊液； t1/2延长 2. G+菌：作用不及第一代和第二代 G-菌：强于第一代和第二代 铜绿假单胞菌及厌氧菌：有较强作用 3. 对多种_内酰胺酶高度稳定 4. 对肾脏基本无毒性 36 第四代头孢菌素 1. 对革兰阴性菌作用较强 2. 对_内酰胺酶尤其是超广谱质粒、染色体介导 的酶稳定 3. 无肾脏毒性 37 各代头孢菌素的特点小结 药名 抗菌谱 酶稳定性 用途 肾毒性 G+ G- 第一代 强 弱 青霉素酶稳定 耐青霉素酶 铜绿假单胞菌 -内酰胺酶差 金葡菌感染 及厌氧菌无效 第二代 强 稍强 -内酰胺酶 产酶耐药G- 铜绿假单胞菌 稳定 杆菌感染； 降低 无效，部分对 敏感G+菌 感染 厌氧菌有效 第三代 弱 强 高度稳定 重症耐药G- 基本无毒 铜绿假单胞菌 杆菌感染 及厌氧菌有效 第四代 弱 更强 更稳定 同上 无毒 大 38 第四节第四节 其他其他 - - 内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 化学结构： -内酰胺环 杂环 药物分类： （一）头霉素类 （二）碳青霉烯类 （三）氧头孢烯类 （四）单环-内酰胺类抗生素 （五） -内酰胺酶抑制剂 39 （一）头霉素类 头孢西丁（Cefoxitin） 头孢美唑（Cefmetazole） 1、抗菌谱广，对G-杆菌作用强，对厌氧菌高敏， 对耐甲氧西林金葡菌敏感性差，对铜绿假单 孢菌无效； 2、用于G-菌和厌氧菌所致的感染 40 （二）碳青霉烯类 亚胺培南（Imipenem) 1、抗菌谱广，作用强，对多数G+、G-菌有效， 对厌氧菌是-内酰胺类中作用最强者 2、不仅对-内酰胺酶高度稳定，且有抑酶作用 3、易被肾脱氢肽酶降解，需与此酶的特异性抑 制剂西司他丁合用 4、临床用于G+、G-菌及厌氧菌所致的感染 41 （三）氧头孢烯类 拉氧头孢（Latamoxef） 1、抗菌谱广，作用强、持久，与第三代头孢菌素相似 2、对厌氧菌尤其脆弱类杆菌作用强 （四）单环-内酰胺类抗生素 氨曲南（Azthreonam） 1、对G-杆菌高敏， G+球菌、厌氧菌耐药，为窄谱杀 菌剂 2、对G-杆菌产生的-内酰胺酶高度稳定 3、用于G-需氧菌所致感染 42 （五） -内酰胺酶抑制剂 克拉维酸（Clavulanic Acid） 舒巴坦（Sulbactam） 1、本身无或有微弱的抗菌活性，但能抑制-内酰 胺酶，保护-内酰胺类抗生素免受水解； 2、对质粒编码的-内酰胺酶敏感，对染色体介导 的-内酰胺酶作用弱； 3、与-内酰胺类抗生素联合用于敏感菌所致的感染： 如奥格门汀（克+阿莫）、泰门汀（克+ 替卡西林） 43 小 结（一） 1、 -内酰胺类抗生素包括两类： 2、 -内酰胺类抗生素共同的化学结构： 3、 -内酰胺类抗生素的抗菌机理： 4、细菌最常见的耐药机制： 5、何谓牵制机制？ 6、青霉素类分为哪几类？ 7、天然青霉素为 谱 期 剂 青霉素类、头孢菌素类 -内酰胺环 抑制粘肽合成酶（PBPs）导致细胞壁缺损 产生水解酶青霉素酶 -内酰胺酶 窄繁殖杀菌 44 小 结（二） 8、青霉素的抗菌谱；首选用于哪些疾病？ 9、青霉素的主要不良反应： 最严重不良反应： 首选抢救药物： 10、青霉素过敏反应的防治措施 11、头孢菌素类与青霉素相比的特点 12、各代头孢菌素类发展的基本规律 13、非典型-内酰胺类抗生素包括哪几类？ 14、亚胺培南需与何药合用？ 过敏反应 过敏性休克 肾上腺素 西司他丁 4