结核病又成为国际社会的一个紧迫公共卫生问题.ppt

结核病又成为国际社会 的一个紧迫的公共卫生问题 上海交通大学医学院 附属新华医院儿内科 张廷熹 部分综合性医院 呼吸科医生肺结核病知识测定 对象： 参加2005年度呼吸医学新进展高级研修 班的呼吸专科医师 人数： 170人 题目：10道命题（3个部分） 有关肺结核病的基本临床知识，包括肺结 核病传播途径，主要临床特点（症状）， 病因，诊断方法，临床分类（14题） 肺结核病的传染病管理要求（56题） 肺结核治疗管理及我国近期结核病控制目 标（710题） 结果 收回165/170份 医院等级： 三级52人；二级104人；一级3人；未标明6人 职别： 副高以上72人；副高以下87人；未标明6人 总平均分为54.3分，及格率为37.6% 最高分为74分，最低分为11分 何权瀛等.中国防痨杂志，2006，28（6）：393-395 引言 结核病是一种古老、慢性传染病，几近 与人类同时存在 结核病的历史 1882年，3，24日，德国Koch发现结核 杆菌，为研究结核病的发生、发展、防 治措施，揭开新的篇章-第一里程碑 1925年，法国Calmette和Guerin,历经 13年，进行230代培育研制了-卡介苖， 对减少儿童结核患病率，发挥巨大作用- -第二里程碑 1944年，美国Waksman发明链霉（SM ） 结束了结核病无药可治疗的悲惨历史- -第三里程碑 1946年（PAS），1952年（INH） 1966年，意大利与瑞士共同研发成功利 福平（RFP），使结核病获得更高治愈 率及更低复发率-第四里程碑 直接督导下的短程化疗（DOTS） 当今结核病在世界各地已死灰活燃 结核病是穷人的疾病，使穷人更穷 结核病作为单一的传染病已成为传染病 中的第一号杀手和最大的死亡原因。当 前结核病又成为国际社会的一个紧迫的国际社会的一个紧迫的 公共卫生问题公共卫生问题 一、结核病流行现狀 全球结核病流行现狀全球结核病流行现狀 据WHO统计,全球每秒钟就有1个人感染TB菌,平 均每分钟就有6个人死于结核病 全球现有1/3 （20亿）人感染了结核菌 发达国家多为老年人，发展国家多为青壮年，发展国家比发达国家高1020倍 现有活动性结核病患者2000万 每年新增8001000万新病人（2049岁） 每年200300万死于结核病，其中98%在发展 中国家 孙忠实等,中华儿科杂志,2006,44(4):246-248. 全球艾滋病/结核病双重感染达40%50% 全球耐多药结核病(MDR-TB)逐年增多（ 约10%左右） 全球感染耐药结核分枝杆菌约有5000万 部分工业化国家结核病发病率也在回升 孙忠实等,中华儿科杂志,2006,44(4):246-248. 亚洲结核病流行现狀亚洲结核病流行现狀 亚洲有亚洲有40%40%人口感染了结核菌人口感染了结核菌（占全球（占全球2/32/3） 全球全球70%70%病例在亚洲病例在亚洲 全球全球2222个结核病高发国家亚洲占个结核病高发国家亚洲占1010个个 亚洲每年新增病人亚洲每年新增病人510510万万 每年死亡每年死亡200200万万 亚洲艾滋病患者有亚洲艾滋病患者有50%50%70%70%合并结核病合并结核病 我国结核病流行现状 我国结核病流行特点“五多一高” 1.感染人数多 全国人口感染率为44.3%,有5.5亿人受感 染，儿童感染率9% 2.患病人数和传染源多 活动性肺结核367/10万（451万，30万） ，菌阳160/10万（ 196万），涂阳 122/10万（150万，1.9万），其中 1550岁人数占75% 每个传染病人每年大约可以传染 1020个健康人，可造成10004000万健 康人感染 3.死亡人数多 死亡率9.8/10万（13万）占传染病总和 65.1%。（全球最低丹麦，0.2/ 10万，最 高吉尔吉斯斯坦， 12.3/ 10万） 4.耐药性患者多 初治耐药18.6%，获得性耐药率46.5%， 耐多药（MDR）10.7%。全国估计初治耐 药病人17.5万，获得性耐药病人24.5万 。 在耐药监测中，我国被列为“特别引起 警示的国家和地区” 5.农村和边远地区结核病患者多 我国结核病疫情农村明显高于城市，农 村患病率比城市高0.7倍，农村患者人数 占80%以上，西部高出东部1.7倍 “一高”传染性肺结核疫情居高不下 至今仍有200万具有传染性的肺结核患者 我国每年新增病人133万，占全球16% 我国IHV与结核双重感染占20%50% 郝阳，中华结核和呼吸杂志，2004，27（7）：433-434 肖和平，内科学教程，2003，P114-115 据2000年全国结核病的流调结果，我国 014岁小儿结核感染率为9.0%，肺结核 患病率为91.8/10万，痰涂片阳性率为 64.1/10万，菌阳患病率为12.3/10万，按 15岁以下人口为3亿计算，现可能有结核 病患儿3040万，菌阳病儿约34万。 我国儿童结核病流行现状 我国儿童结核病流行特点状 1.儿童结核病感染率下降缓慢 014岁儿童 年 感染率% 1979 0.85 1999 0.8 2000 0.72 2.城市儿童结核感染高于城镇和农村 年 城市% 农村% 1979 28.6 17.3 1990 19 13 2000 10.8 9.1 3.活动性肺结核患病率 年 活动性肺结核 涂阳肺结核 1979 241.7/10万 7.5/10万 1999 172.1/10万 7.5/10万 2000 91.8/10万 6.7/10万 4.各地儿童结核病患病情况不平衡 014岁不同年龄段儿童在不同地区 活动性结核病患病率（/10万） 年龄龄（组岁组岁 ） 项项目地区 非项项目地区东东部地区东东部地区西部地区 011.571.616.70.0102.5 542.6144.810.392.7186.3 1057.9169.745.2139.3175.4 据19931997年统计 5.儿童结脑发病率 0.6/10万； 0.3/10万；0.3/10万；0.3/10 万；0.6/10万 6.儿童结核病死亡情况 0.8/10万；0.9/10万；0.6/10万；0.8/10 万；1.0/10万 游永红等，中华儿科杂志，2006，44（4）：243-245. 我国儿童结核病就诊现状 由于强调结核病归口治疗等政策 基层医疗单位发现病例不能进行治疗；但是， 许多结核防治机构不设儿科床位，尤其是婴幼 儿病例，得不到治疗，处于无处诊治境地 儿科医师长期远离结核病的诊治实践，有关结 核病知识的补充和更新滞后，使不少肺结核患 儿漏诊或或治疗不规范，导致患儿病情加重， 发生结脑等肺外结核病等并发症 因此，完善儿童结核的诊治，强化儿科医师对 结核的认识，已迫在眉睫 江载芳,中华儿科杂志,2006,44（4）：241-242. 面对结核病的现状面对结核病的现状 WHOWHO及我国政府的态度及我国政府的态度 19931993年年4 4月宣布月宣布“全球结核病处于紧急全球结核病处于紧急 状态状态” 19981998年再次强调年再次强调“遏制结核病行动已刻遏制结核病行动已刻 不容缓不容缓” 2000年12月21日，李岚清副总理就结核，李岚清副总理就结核 病防治问题召开全国电视电话会议病防治问题召开全国电视电话会议“触触 目惊心目惊心” 结核病流行状状况恶化的原因 人口的老龄化，免疫功能低下对TB易感 性增高 HIV流行，全球HIV/TB双重感染（40%50%） 结核菌耐药菌株增多，（许多国家在10%26% ）尤其是MDR-TB增多（全球10%左右） 移民和难民的增加及贫穷加剧(1美元/日以下) 各国对结核病的忽视，每年新增病例有 50%为涂阳，约1/31/2涂阳未及时诊断 治疗，全球仅1%病例在DOTS下治疗 二、结核病的预防 1.接种卡介苗接种卡介苗(BCG)(BCG) BCG 1907年法国卡美特(A.Calmette)和介云 (C.Guerin)根据巴斯德关于变更培养条件 可改变致病菌毒性而不影响免疫力的理论 。从牛奶中分离出一株毒力很强的牛型结 核杆菌，在甘油牛胆汁马铃薯培养基上移 植培养，直到230余代，历时13年，于 1924年，公布于世,1925年应用临床 接种BCG的原理 通过人工免疫方法 使未受感染的人体产生一次轻微、没有临床发 病危险的原发感染 使机体产生特异性免疫力 以限制再次感染时结核菌在体内播散 预防和减少小儿结核病的患病与死亡 接种BCG保护结核病的效力 19271968年 19项BCG效果对照研究其保护效力 0%80% 7项有生存实验报告 788 10国家14项病例报告 283 预防TBM、MTB效力 46100 与TB患者密切接触的儿童 5374 印度Chingleput地区接种26万 0 近年来13项10次病例对照研究 -5775 中国临床医生中国临床医生20002000；2828（2 2）：）：19-2019-20 中国防痨杂志1998；20（4）：210 结核病流行情况与BCG保护力关系 作者 对照组发病率（10万） 保护力（%） Stein 1563 80 Rosenthal 223 75 Bmrc 128 78 Firmodt-moller 89 31 Palmer 43 31 Comstock 13 14 Comstock 11 0 谢惠安等，现代结核病学，2000，P.757 接种接种BCGBCG对对婴儿、儿童保护作用婴儿、儿童保护作用 StybloStyblo 19511968 19511968年开展年开展BCGBCG研究研究 荷兰荷兰未开展，挪威、丹麦普种未开展，挪威、丹麦普种BCG BCG 荷兰荷兰、挪威、丹麦结核病下降率（、挪威、丹麦结核病下降率（%） 年龄（年龄（Y Y） 荷兰荷兰 挪威挪威 丹麦丹麦 各类结核各类结核 各类结核各类结核 各类结核各类结核 04 12.4 9.4 8.904 12.4 9.4 8.9 59 12.5 8.6 9.1 59 12.5 8.6 9.1 1014 13.2 9.9 1014 13.2 9.9 接种接种BCGBCG没有改善流行狀况没有改善流行狀况 刘文清，中国防痨杂志，刘文清，中国防痨杂志，19981998，2020（4 4）：）：210-212210-212 2020世纪世纪8080年代后期，两个研究结果年代后期，两个研究结果 欧洲接种欧洲接种BCGBCG后出现严重神经性或致命性后出现严重神经性或致命性 的结果。新生儿接种的结果。新生儿接种BCGBCG后后, ,死亡率死亡率1.56/ 1.56/ 百万百万 接种后引起化脓性淋巴结炎，骨髄炎等，接种后引起化脓性淋巴结炎，骨髄炎等， 屡见不鲜髄屡见不鲜髄 结核耐药性的诱因，可能与结核耐药性的诱因，可能与BCGBCG接种有关接种有关 （中华结核和呼吸杂志，（中华结核和呼吸杂志，20032003，2626，449-450449-450） 中国临床医生中国临床医生20002000；2828（2 2）：）：19-2019-20 接种接种BCGBCG的安全性的安全性 复种复种BCGBCG的效果未被证实的效果未被证实 复种至今没有令人信服的研究与观察报告复种至今没有令人信服的研究与观察报告 BCG免疫的物质基础至今不明 19951995年年WHOWHO宣布，对已接种过宣布，对已接种过BCGBCG者，不者，不 再提倡复种再提倡复种 19971997年我国卫生部也已决定停止推行复年我国卫生部也已决定停止推行复 种种BCGBCG工作工作 中国防痨杂志，中国防痨杂志，19981998，2020（4 4）：）：210-212210-212 引起接种BCG变迁的可能因素 野生型分支杆菌对BCG的干扰 卡介苗株的变异 遗传学背景-某些个体的Th2细胞功能占优 势，不易诱导BCG的预防性免疫反应 其他因素-各厂家生产BCG的DNA均有一定 变异，使用BCG株不同可能影响预防效果 杨锡强，呼吸系统疾病会议资料2002年 权威观点观点 WHO/TUATLDWHO/TUATLD（国际抗结核联盟）国际抗结核联盟） 接种接种BCGBCG仍然是控制结核病措施之一仍然是控制结核病措施之一 结核病高危地区，为防止结核病发生及减结核病高危地区，为防止结核病发生及减 少死亡，早期接种少死亡，早期接种BCGBCG可起很大作用可起很大作用 控制传染源控制传染源是预防结核病最有效的武器，是预防结核病最有效的武器， 而非接种而非接种BCGBCG 林松柏，林松柏，中国临床医生中国临床医生20002000，2828（2 2）：）：19-21.19-21. WHO推行接种BCG方针 结核病疫情仍较严重国家与地区实行 新生儿普种（儿童感染率 5%，9%) 小学入学儿童普种（儿童感染率2%5%） 小学毕业生普种（儿童感染率2RZH2R=2RZH2R=6H6H 张敦熔主编，现代结核病学，张敦熔主编，现代结核病学，20002000，P767P767 单药（INH）预防结核病发病 对对象 分组组 观观察 （年） 发发病 率% 减少 发发病 （%） 美國家庭接触者 对对照13945 10 15.4 60 INH13902 6.2 荷兰兰新感染士兵 对对照128 7 0.94 91 INH133 0.08 中国 藏族学员员 对对照198 1 4.0 87.5 PPD(+) INH198 0.5 三、有关PPD的问题 结核自然感染与BCG接种后结素试验鉴别 项项目 颜颜色 质质地 边边界 面积积 直径 15mm 1周后色素 沉着 自然感染 深红红 硬 清楚 大 多见见 有 BCG 淡红红不硬不清 小 无 无 反应强，持续时间长 中华儿科杂志，2006，44（4）：249 . OTPPD OT 1890年11月郭霍发现,1891年把培养结核 菌液体的滤液称结核菌素 PPD 1934年美国F.Seibert制成结核菌纯蛋白 衍生物(PPD)是OT滤液的沉淀物 结核菌素（ OT ）标准 1931年英国的汉波斯载（Hampstead） 制品定为标准OT原液，保存在丹麦血清 研究所，作为比较鉴定之用 OT与PPD的比较 OT（旧结结素） PPD（纯结纯结 素 ） 成份 除结结核蛋白外，多糖 ，核酸，脂类类，培养 液 滤滤液的沉淀物 标标准化 不易标标准化 易标标准化 稳稳定性 有效期 不稳稳定 42天 稳稳定 1年 特异性 敏感性 非特异成份多 ， 紅晕晕 硬结结，边缘边缘 欠整齐齐 特异性 高，敏感性强 ， 紅晕晕、硬结结基本一致 效价 （TU） 5=1:2 000 10=1:1 000 100=1:100 1:10 000 1:5 000 1:500 美国PPD诊断的标准 美国胸腔学会，CDC，儿科学会，2000年修订，推荐三个 切割点或界定值作为阳性反应标准 高危人群:如HIV感染、接受免疫抑制剂治疗、近期 与活动结核病人接触、胸片有既往结核改变而未经治疗 者，5mm为结核感染 来自高发地区和贫困地区人群，4岁儿童，及与高 危人群有接触儿童，具有慢性病、肿瘤、营养不良 等高危因素的人群10mm为阳性 低危人群15mm考虑为自然感染阳性 刘晓灵，中华医学杂志，2004，84（20）：1740-1741. 我国PPD诊断的标准 硬结5mm为阳性 20mm有水泡丘疹等为强阳性 3岁以下15mm自然感染 屠德华，中国防痨杂志，2001，23（2）：123-125. PPD试验阳性的意义 PPD阳性，曾受结核感染或已接种BCG，但 不能判定是否患结核病 PPD强阳性，体内活动性结核可能性大（ 40%） 3岁，特别是1岁以下未接种BCG者，PPD 阳性，体内有结核菌感染，年龄越小可能 性越大 2年内，PPD由阴性转为阳性或原来10mm ，增大为10mm以上提示新近感染 PPD试验阴性的意义 PPD阴性-未受结核感染或未接种BCG或接 种失败 假阴性 初感8周内 急性感染期 机体免疫功能低下或受抑制时，如患 严 重传染病、使用糖皮质激素、免疫抑制 剂等 操作错误 PPD试验阳性的患儿临床意义 PPD试验是确诊结核感染和患病的重要措施之 一，具有敏感性和特异性。 PPD阳性的儿童患病率为11.8%16.7%不等 。北京儿童医院观察PPD阳性者患病率比PPD 阴性者高10倍。PPD强阳性的儿童33.33%有活 动病灶，中等强度7.1%有活动病灶，弱阳性只 有2.7%有活动病灶。 PPD试验可以为临床提供重要的参考依据。 游永红，中华儿科杂志，2006，44（4）：243-244. PPD研究的进展 1951年WHO推荐PPD-S国际标准（又称PPD-D ） PPD-S用于诊断结核分支杆菌感染，已取 得实质性进展，但特异性差 据报告PPD强阳性，儿童结核患病率为 33.3% 目前国内外正在开发更有特异性的结核抗 原有：MPT-64,ESAT-6,CFP-10 有望替代PPD试验 江戴芳，中华医学杂志，2004,84(20):1673-1674. 四、小儿结核病特点四、小儿结核病特点 小儿结核病特点小儿结核病特点 l l 浓厚感染：发病急、进展快、预后差浓厚感染：发病急、进展快、预后差 l l 组织与器官对结核菌有高度敏感性组织与器官对结核菌有高度敏感性 肺内：病灶周围炎，圆形或大片阴影肺内：病灶周围炎，圆形或大片阴影 肺外：肺外：OTOT强阳性，浆膜炎，关节炎，结强阳性，浆膜炎，关节炎，结 膜炎，结节性红斑膜炎，结节性红斑 l l 淋巴系统广泛波及淋巴系统广泛波及 l l 全身播散倾向全身播散倾向 l l 病灶部位特殊病灶部位特殊 l l 愈合愈合- -以钙化告终以钙化告终 五、结核病的治疗 抗结核治疗的原则 1.早期治疗 2.剂量适宜 3.联合用药 4.规律用药 5.坚持全程 6.分段治疗 强化阶段，短程化疗23个月； 巩固（继续）阶段，一般6个月 结核菌的生物学特征与药物作用 所处部位、代谢状态、酸碱环境，抗TB药敏感性差异大 快速繁殖菌-（A菌）：在活动病灶、空洞等， 供氧充分，生长活跃，繁殖速，以INH作用最强、RFP 次之、PZA再次 间断繁殖菌-（B菌）在缺氧的病灶内，处于静 止期，代谢低下，但可短时间内发生短暂代谢活跃， 生长繁殖。RFP作用最强，INH次之 慢速繁殖菌-（C菌）多见于巨噬细胞内。由于 细胞质的酸性环境不利繁殖，生长缓慢，代谢不活跃 ，用药时间长，PZA作用最强，INH次之 完全休眠菌-（D菌）结核菌处于静止和休眠状 态，不繁殖，不致病。当机体免疫功能降低时，可成 为复发的主要原因 抗结核药物的分类抗结核药物的分类 一级：一级：INH,RFPINH,RFP：效力最大，毒性最小效力最大，毒性最小 二级：二级：SM,PAS,EMB,PZASM,PAS,EMB,PZA： 效力较大，毒性较太效力较大，毒性较太 三级：三级：KM,CS(KM,CS(环丝氨酸）环丝氨酸）TBTB 1 1 ( (氨硫尿）氨硫尿） 效力最少，毒性最大效力最少，毒性最大 抗结结核药药物作用情况 作用 预预防耐药药 早期杀杀菌 灭灭菌作用 高 IHN IHN RFP RFP PZA EMB EMB INH SM RFP PZA SM SM TB1 PZA TB1 低 TB1 EMB 曾正国等主编，现代实用结核病学，2003，10，P252. 抗结核的主要药物：抗结核的主要药物： H H 、 R R 、 Z Z 杀菌作用：杀菌作用：H H、R R、最强，最强，S S其次其次, , Z Z较弱较弱 灭菌作用：灭菌作用：R R、Z Z最强，最强，H H稍弱，稍弱，S S、 E E最差最差 防止耐药：防止耐药：H H、R R最好，最好，E E、S S其次其次， Z Z、TBTB 1 1 最差最差 抗结核的常用药物 WHO和国际防痨联合会（IUAT）推荐6 种 INH、RFP、PZA、SM、EB、TB1 为主要抗结核葯 我国推荐7种 INH、SM、RFP、PZA 、 PAS、EB、TB1 抗结核抗结核短程化疗短程化疗（SCC）的 取决因素取决因素 19721972年东非年东非/BMRC/BMRC，采用采用6SHR6SHR痰阴转率痰阴转率97%97%，2 2年复发年复发2%2% 一是对正在繁殖中代谢旺盛菌群有一是对正在繁殖中代谢旺盛菌群有 强大杀菌作用强大杀菌作用- -防止耐药防止耐药 一是对低代谢半休眠菌有灭菌一是对低代谢半休眠菌有灭菌作用- 防止复发 SCC的优点 1.痰菌阴转速度快，症状改善消失快 2.满疗程治疗失败少，痰菌阴转率高 3.远期复发率低，且细菌学复发者多数仍为 对主要药物敏感 4.总用药量少，药物副反应小 5.患儿乐于接受，顺应性高 6.排菌期缩短，周围人群受感染危险减少 7.总用药次数少，减轻医疗服务负担 8.短疗方案包括杀灭四种A、B、C、D菌 群的药物 SCC的标准方案 含H、R、Z 6个月SCC为国际公认标准方案 2HRZ/4HR 此方案是合理的、标准的、核心的、 基础的化疗方案 卫生部审定推荐的9种标准短疗方案 （成人） （1）新发初治涂阳方案 2HRZE（S）/4HR 2HRZE（S）/4H3R3 2H3R3Z3E3（S3）/4H3R3 （2）新发初治涂阴方案 2HRZ/4HR 2HRZ/4H3R3 2H3R3Z3/4H3R3 （3）复治涂阳方案 2HRZES/6HRE 2HRZES/6H3R3E3 2H3R3Z3E3S3/6H3R3E3 小儿各型肺结核（SCC）治疗方案 结核类型 短程化疗方案 原发综合症、浸润性肺结核 69HR 支气管淋巴结结核合并支气管结核 3HRZ/36HR 浸润性肺结核有空洞和支气管播散 粟粒性肺结核和干酪性肺炎 2SHRZ/1HRZ/6HR/3H （视病情是否使用3H ） 摘自：中华儿科杂志，2006，44（4）：249-251. 各型结核治疗SCC方案 类类型 方案 潜伏结结核感染 9H；6H3HR4R2HZ 肺结结核 （原发发、继发继发 ） 69HR 严严重2SHR/4HR；3HRZ/3HR 结脑结脑 、腹腔结结核 、骨结结核、粟粒结结 核 3SHRZ/3HRZ/36HR 曾正国等，现代实用结核病学，2003，10月，P415. 小儿小儿SCCSCC方案方案 新华医院儿科新华医院儿科 潜伏结核感染潜伏结核感染 2HR/4H2HR/4H或或6H6H 肺结核、胸内淋巴结核肺结核、胸内淋巴结核 标准标准 2HRZ/4HR2HRZ/4HR；改良改良3HR/6H3HR/6H或或9HR 9HR 结核性脑膜炎，粟粒结核结核性脑膜炎，粟粒结核 2HRZS2HRZS（E E）/10HR/10HR；或或 2HRZS2HRZS（E E）/4HR/6H/4HR/6H 3 3R R3 3 天津儿童医院天津儿童医院 原发肺结核、淋巴结核、结核性胸膜炎、腹原发肺结核、淋巴结核、结核性胸膜炎、腹 腔结核腔结核 通用方案通用方案 2HRZS2HRZS（E E）/4HR/4HR 或用或用9HRE2S9HRE2S；或用或用6HRE2ZS6HRE2ZS 中国实用儿科杂志，2003，18（7）：389-391. 北京儿童医院北京儿童医院 结核感染：结核感染：6H6H或或9H9H或或2RE2RE或或4R4R。 肺结核（原发、继发）：肺结核（原发、继发）：9HR9HR严重时严重时2S2S或或3Z3Z 即即2SHR/4HR,2SHR/4HR,或或3HRZ/3HR3HRZ/3HR。 肺外结核肺外结核HRSZHRSZ（S S用用2 2月、月、Z Z用用3-63-6月、月、R R用用6-9 6-9 月、月、H H用用9-129-12月）即月）即3SHRZ/3HRZ/3-6HR3SHRZ/3HRZ/3-6HR。若若 疑耐疑耐H H时加用时加用E3-6E3-6月。月。 小儿结核病选药应注意事项 多为新近感染，以血行播散为多，选用易透过 脑膜的药物，如H、R、Z 急性血行播散结核