产9000万支头孢呋辛钠生产工艺设计-职业学院生物制药毕业论.doc

江苏工程职业技术学院毕业设计 年产9000万头孢呋辛钠生产工艺设计毕 业 设 计设计题目：年产9000万支头孢呋辛钠生产工艺设计专 业：生物制药技术班 级：13制药一学 号：13104023姓 名：张婉指导老师：郭立强起讫日期2016年3月1日2016年5月13日 摘 要本设计主要了解头孢呋辛钠的生产车间工艺设计，在生产中，以7-氨基头孢烷酸为原料，经过(Z)-2-呋喃基-2-甲氧亚胺乙酸对甲苯磺酸酐酰化反应、甲醇-水溶液中用NaOH水解三氯乙酰异氰酸酯氨甲酰化反应生成头孢呋辛后、后与异辛酸钠成盐转化制得头孢呋辛钠。本设计为年产9000万支头孢呋辛钠的生产工艺，主要内容包括头孢呋辛钠的理化性质、生产原理与工艺路线、生产工艺及主要工艺参数和相关设备型号。关键词：年产9000万支，7-ACA，头孢呋辛钠，生产工艺 I 目 录摘 要I1.产品概述11.1头孢呋辛钠的剂型介绍11.1.1 片剂头孢呋辛酯片11.1.2 粉针剂头孢呋辛钠11.2发展趋势22.头孢呋辛钠生产工艺32.1生产工艺32.1.1 3-去氨甲酰基-头孢呋辛酸的制备42.1.2 头孢呋辛酸的制备42.1.3 头孢呋辛钠的制备42.1.4 头孢呋辛钠的精制4 2.2原料.53.工艺流程简介73.1 头孢呋辛钠的生产工序73.2 工艺流程图73.3生产工序83.3.1 无菌分装83.3.2 轧盖、灯检83.3.3 包装93.4主工生产设备型号和编号93.4.1 主要生产设备型号和编号83.4.2 关键生产设备操作规程和清洁规程103.4.3 生产安全注意事项104.物料衡算与主要设备104.1 概述114.2 物料衡算的原理和基准114.3 初步物料恒算124.3.1 物料计算基准124.3.2 日制剂量为124.3.3 计算结果12结 论14致 谢15参考文献16 江苏工程职业技术学院毕业设计 年产9000万支头孢呋辛钠生产工艺设计 1 产品概述1.1头孢呋辛钠的剂型介绍头孢呋辛钠属于头孢抗生素类药物。具有毒性低、疗效高、广谱等优点，其剂型有粉针剂头孢呋辛钠和片剂头孢呋辛酯片，本设计主要讲粉针剂头孢呋辛钠。1.1.1 片剂头孢呋辛酯片：主要成份为：头孢呋辛酯分子式：C20H22N4O10S分子量：510.48性状：薄膜衣片，去掉包衣后颜色类似白色。适应症：适用于敏感细菌引起的感染的治疗，如呼吸道感染、淋病以及皮肤和软组织感染等。 规格：0.25g.药理毒理：头孢呋辛酯片是头孢呋辛的前体药，它的主要作用是用来损坏细菌的繁殖能力、阻止细菌细胞壁合成。对部分球菌，杆菌有强大的抗菌作用，对肠杆菌科的细菌也有良好作用。1.1.2 粉针剂头孢呋辛钠：英文名：Cefuroxime汉语拼音：ZhusheyongToubaofuxinna又名：西力欣、头孢呋新、头孢氨呋肟钠、舒贝波等属性：抗生素类药物 分子式：C16H16N4O8S分子量：446.37性状：白色至微黄色粉末状或结晶状粉末；有引湿性；无臭，味苦；易溶于水，略溶于甲醇，不溶于乙醇或三氯甲烷。 适应症：应用于治疗对头孢呋辛敏感的细菌引起的感染，包括呼吸道感染、耳鼻喉科感染、败血症、泌尿道感染、脑膜炎、淋病、皮肤和软组织感染、骨及关节感染。 头孢呋辛钠粉针剂规格： (1)0.5g (2)0.75g (3)1.0g (4)1.5g (5)2.0g (6)2.25g(7)2.5g (8)3.0不等。 药理作用：是一种半合成第二代头孢菌素，不仅有抑制细菌细胞壁的合成与阻止细菌的生长繁殖的功能；还用于治疗对头孢呋辛敏感的细菌所致的感染，比如皮肤及软组织感染、呼吸道感染、泌尿道感染、骨及关节感染等，还可以用于手术时抑制敏感致病菌的生长，来减少术中及术后引起的感染。1.2发展趋势头孢呋辛钠在市场上的发展情况，在2010年那会销量只有4万多，因为效果好被大众所熟知，所以慢慢的2011年6万、2012年6.2万一直到2015年已经达到12万多的销量了。具体情况见图1-1。图1-1发展趋势图2.头孢呋辛钠生产工艺2.1原料介绍2.1.1丙酮图1-1为丙酮：图1-1 丙酮 合成方法：生产方法有异丙醇法、异丙苯法、发酵法、乙炔水合法和丙烯直接氧化法五种方法别称：二甲基酮、二甲基甲酮，二甲酮，醋酮、木酮理化性质：无色液体，沸点56.53，熔点-94.9，有毒，有辛辣气味，易燃2.1.2 活性炭图1-2为颗粒状活性炭：图1-2 颗粒状活性炭化学概念：活性炭又称活性炭黑。是黑色粉末状或块状、颗粒状、蜂窝状的没有固定形状的碳，也有整齐的晶体碳成分：80%到90%左右都是由碳组成，还有氢和氧以及灰分活性炭的制作：主要原料是一些富含碳的有机材料，把这些材料放在火化炉中经过高温高压热解作用下获得活性炭特点：吸附性强原理：过滤原理和吸附原理种类：木质活性炭、矿物质原料活性炭、粉状活性炭、再生活性炭等特性：吸附特性、化学特性、机械特性鉴别：准备一些水，把活性炭放入准备好的水中，看活性炭周围是否有气泡产生，如果有气泡产生，就证明这个活性炭质量好，吸附能力好；把准备好的活性炭放在手中掂量，分量越轻的活性炭说明它的吸附能力好，反之，准备好的活性炭放在手中掂量分量重则说明活性炭吸附能力不好；准备一些黑墨水，把买好的活性炭放在墨水中，如果黑墨水颜色变浅说明这个活性炭的吸附能力好，反之，黑墨水颜色如果不变则说明这个活性炭吸附能力不好。2.1.3 异辛酸钠图1-3为异辛酸钠图1-3 异辛酸钠别称：2-乙基己酸钠合成方法：辛醇与固体烧碱反应获得性质与稳定性：避免与氧化物接触，按贮存要求来贮存贮存方法：在密封的贮藏期内，并放置阴凉、干燥的地方保存2.1.4 原材料简介表原材料简介见表1-1。表1-1 原料简介表名 称外观化学式分子量应用活性炭黑色粉末状或块状、颗粒状、蜂窝状食品的脱色、污水处理、香烟滤嘴、油脂的脱色等丙酮无色透明液体CH3COCH358.08有机合成原料、常见溶剂异辛酸钠白色或类白色粉末C8H15NaO2166.1933用于半合成和头孢类抗菌素、青霉素的成盐剂2.2生产工艺2.2.1 生产工艺流程图1-2头孢呋辛酸加入丙酮-水（95：5）活性炭脱色滤液加入10%异辛酸钠丙酮溶液析晶丙酮洗涤头孢呋辛钠粗品 料液除菌过滤溶解液加入丙酮-水（95：5）溶解滴加丙酮析晶 活性炭脱色，成品离心，洗涤，甩干真空干燥，过筛，包装 图1-4生产工艺流程图2.2.2 头孢呋辛钠的制备将头孢呋辛酸,丙酮-水（90：10）加入反应罐中，在温度25 条件下搅拌，待溶解后，利用活性炭脱色15分钟，并用钛棒过滤，再使用丙酮-水（90：10）洗炭渣, 合并滤洗液，将10%异辛酸钠丙酮溶液缓慢滴加到反应液中，滴加完后继续搅拌约15min, 再将其降温至5左右, 析晶，过滤，(滤饼用丙酮洗涤后)，并于40下真空干燥,，得到头孢呋辛钠。2.2.3头孢呋辛钠的精制将头孢呋辛钠粗品加入反应罐中，再加入丙酮-水（95：5），溶解后，再加入活性炭脱色，再滤除活性炭，并用丙酮-水（95：5）洗炭渣，使用0.22um的微孔滤膜过滤滤液，滴加丙酮，搅拌15分钟，将滤液在5条件下养晶1小时，析晶，离心，再使用丙酮洗涤一次，于40真空干燥，得到头孢呋辛钠。3.生产流程简介3.1 头孢呋辛钠的生产工序：头孢呋辛钠干热灭菌、西林瓶清洗及灭菌、瓶胶塞清洗及灭菌、铝盖洗涤及灭菌、罐装并加半塞、冻干、轧盖、贴签、包装等。3.2 生产流程图：头孢呋辛钠西林瓶胶塞超声波洗瓶擦洗消毒粗洗注射用水精洗精洗干热灭菌 灭菌 灭菌检查冷却*检查灌装 铝盖 冷冻干燥过筛洗涤灭菌干燥压盖封蜡灭菌检查入库装箱装盒贴签图1-5 工艺流程图 图例： C级区 B级区 * 局部A级 3.3生产工序3.3.1无菌分装：（1） 按下主电机驱动按钮，观察各运动部位转动情况是否正常，充填轮与装粉箱之间有无漏粉，并及时给予调整。（2） 调试装量，每台机器每个分装头各抽取一瓶瓶，检查装量情况合格后方可正式生产。（3）西林瓶灭菌后由烘箱出口至转盘，将污瓶破瓶捡出，用镊子扶正倒瓶。（4）西林瓶用于药粉的分装压塞，如若发现落塞用镊子补齐。 （5）装量差异检查，每隔30分钟取5瓶进行检查，装量应在合格范围。（6）在分装过程，将落塞和装量不合格品及时挑出。 (7 ) 每30分钟操作人员用75%酒精手消毒一次，保证清洁。（8） 装量的计算，标准装量。如表2-1。表2-1 标准装量品种标准装量装量差异内控标准头孢呋辛钠粉针剂标准装量0.5g7%6.5%头孢呋辛钠粉针剂标准装量0.5g5%4.5%3.3.2轧盖、灯检 （1）已灌粉盖塞的合格的中间产品随网带传出无菌间，若发现轧口松动、歪盖、破盖应立即停机调整。 （2）灯检岗位将破瓶、轧坏、异物、色点、松口、量差等不合品挑出。并每隔1小时将灯检情况记录于批生产记录中。3.3.3 包装 （1）贴签：将标签装上机，调整高度，开始贴签。 （2）装小盒（或中盒）。 （3）装大箱：将包装好的中盒放于大箱内，放入产品合格证一张。包装完毕，将包装记录附入本批批记录中。 （4）封箱：用胶带对检查合格后的产品封箱。（不得盖住打印内容） （5）打包：平行打包两条打包带，按顺序码放于托盘上，批号朝外。3.4主工生产设备型号和编号：3.4.1主要生产设备型号和编号见主要生产设备型号和编号见见表1-2表1-2主要生产设备型号和编号主要生产设备位置型号编号全自动胶塞清洗机生产洗瓶洗塞间CDDA-0822002立式超声波洗瓶机QCL8022003隧道式层流灭菌烘箱GMS-100022004螺杆分装机生产分装间KFG14022008螺杆分装机KFG250DS22009正压脉动臭氧灭菌柜生产轧盖间XBCY-X-C-200022001滚压式轧盖机KGL20022010不干胶贴标机生产包装间KK91722011不干胶贴标机KK917220233.4.2关键生产设备操作规程和清洁规程关键生产设备操作规程和清洁规程见表1-3。表1-3关键生产设备操作规程和清洁规程主要生产设备操作规程编号操作规程名称清洁规程编号清洁规程名称全自动胶塞清洗机SOP-03-209CDDA-08型全自动胶塞清洗机标准操作规程SOP-03-232CDDA-08型全自动超声波胶塞清洗机清洁标准操作规程立式超声波洗瓶机SOP-03-210QCL60立式洗瓶机标准操作规程SOP-03-235QCL60立式洗瓶机清洁标准操作规程隧道式层流灭菌烘箱SOP-03-211GMS-900隧道式层流灭菌烘箱标准操作规程SOP-03-223GMS900型隧道式灭菌干燥机清洁标准操作规程螺杆分装机SOP-03-212KFG-120型螺杆分装机标准操作规程SOP-03-235KFG西林瓶螺杆分装机清洁标准操作规程正压脉动臭氧灭菌柜SOP-03-217正压脉动臭氧灭菌箱标准操作规程SOP-03-239正压脉动臭氧灭菌箱标准清洁规程滚压式轧盖机SOP-03-214KGL滚压式西林瓶轧盖机标准操作规程SOP-03-236KGL西林瓶轧盖机清洁标准操作规程不干胶贴标机SOP-03-216KK916不干胶自动印字贴标机标准操作规程SOP-03-237不干胶印字贴标机清洁标准操作规程3.4.3 生产安全注意事项公司要有完整的安全生产管理体系，完善安全生产责任制。从员工的安全培训、安全检查管理制度、事故预防、危险物料、安全技术、事故的处理做好安全防范。在设备检修、改造的过程中，私自违章动火，或是防范措施没有落实到位，容易发生火灾。自觉遵守各项安全管理制度与操作规程作业工作车间内不能嬉笑打闹，没有紧急情况不能急速奔跑对于不熟悉的设备仪器不能随意操作，不能乱按任何阀门开关和电钮没有经过允许不能进入其他工作区域。4.物料衡算与主要设备4.1 概述主要工艺路线是以 90.8g7-ACA（7-ACA含量95%） 为原料, 先制成关键中间体 3-脱乙酰基-7-氨基-头烷酸 5( 3-deacetyl-7-amino-cephalo-sporin acid, DACA) ；然后 将 7-DACA 的 C7-位引入侧 链SMIFA 得到 3-去氨甲酰基-头孢呋辛酸( 3-decarba-moyl cefuroxime,DCCF)即7-ACA 的C7-NH2 位用活性酯法与侧链顺式 -2-2-呋喃基 -2-甲氧亚氨基 乙酸缩合后,C3位脱乙酰基成 3-去氨甲酰基-头孢呋辛酸(DCCF)（收率为81.87%，DCCF的含量为98%）；再将 3-位的羟基改造成氨甲酰氧甲基与氯磺酸异氰酸酯反应得到头孢呋辛酸（收率为84.5%，头孢呋辛酸的含量为98%）, 成盐后制得头孢呋辛钠（收率为91.1%）。以 7-氨基头孢烷酸为基准，合成总收率为 63. 0%。粉针剂制备所用冷冻干燥法且含水量为1%3%，则设含水量为2%;反应过程中物料损耗率为2%。物料的平衡计算侧重质量守恒。4.2 物料衡算的原理和基准物料衡算的理论基础选自质量守恒定理。这种定理是研究某一种体系内进出物料量以及组成的变化。再进行物料衡算之前，首先必须明确衡算的体系。对于一般的体系，都可表示为：物料的积聚率=物料进入率-物料流出率+反应生成率-反应消耗率当系统没有化学反应时：物料的积聚率=物料进入率-物料流出率在稳态下有：物料进入率=物料流出率4.3 初步物料恒算4.3.1物料计算基准 支/天4.3.2日制剂量为9000万支/300天=30万支/天选用12ml模制西林瓶，1.0g/瓶，根据文献报道可知头孢呋辛钠粉针剂含量为0.99998，为了计算方便按百分百计算。即每天需要300.kg各步消耗：擦洗消毒消耗为1%，原料的准备即喷雾干燥法制备无菌粉末，消耗为2%，分装为1%，轧盖为0.6%，目检与包装为1.25%。 4.3.3计算结果物料衡算的过程以及结果（按每天产量为基准）如下：计算基准：kg/天或者支/天在计算中可知每天需要的头孢呋辛钠为300.00kg，需要西林瓶30万个；由于每天在目检跟包装中损失率为1.25%，所以在外包以后的量需要300/(1-0.0125)=303.797kg,既需要西林瓶为30.378个。损失的量为3.797kg；在每天的轧盖的中损失的量为0.6%。所以每天在轧盖之前需要的量为303.797/(1-0.006)=305.6380kg,既需要西林瓶的个数为30.5631万个。损失的量为1.83338kg；在分装中每天损失的量前一步的1%，所以每天在分装之前的量需要305.6308/(1-0.01)=308.7179kg，既需要的西林瓶为30.87179万个。损失的量为3.08711kg；在每天的喷雾干燥中损失的量为2%。所以每天在干燥之前需要准备的头孢呋辛钠的质量为308.7179/(1-0.02)=315.0183kg，损失的量为6.3004kg；在每天的擦洗中损耗为1%。所以每天在擦洗之前需要准备的头孢呋辛钠的质量为315.0183/(1-0.010)=318.20030kg,损失的量为3.1820kg。所以每天必须准备的头孢呋辛钠的物料质量为318.2003kg。 原材料消耗一览表如表1-4所示。表1-4原材料消耗一览表原料名称 单位 规格 每天消耗量 备注头孢呋辛钠 kg 100% 300.0000 最后总消耗为10.1115西林瓶 万个 12ml 30.0000 在中间损失一部分胶塞 万个 30.0000包装箱 个 500