通过体外溶出度曲线判断药品质量的方法学探讨

摘 要 随着近几年经济的快速发展 ， 我国已然赶超日本跃居世界第二大经济体 ，在 此同时，与经济发展相适应的便是我国药品质量的大幅度提升 ,但依然落后于国 际标准。 为了进一步提升药品质量， 2012 年 ,药品质量一致性评价工程在我国拉开了序幕 。该 “ 仿制药一致性评价 ” 方法将借鉴日本 1998 年成功进行 的 “药品品质再 评价工程 ”， 其评价仿制药药品质量的主要手段是通过比较多个溶出介质中仿制 药与参照药品的溶出曲线。 评价仿制药质量通常所采取的方法是通过生物等效试验进行 ， 但由于我国特 殊的市场环境及现状 ， 这一评价方法将会耗费大 量的时间 、 人力 、 物力 ，财力以 及社会资源，是我国民众、企业和政府都难以承受的，在执行上难度较大。 因而 ， 采用溶出度曲线比较来评价药品质量的一致性 ， 可以相对有效地避免 上述问题 。 但任何事情都有其两方面 ， 以溶出度曲线为尺度来评价药品质量的一 致性也像是一面双刃剑 ， 在以上优势的同时 ， 相应的也会带来一系列问题 ， 如体 外溶出度结果是否能准确反映体内行为或对于某些药物甚至会发生误判。 本文根据几个实例 ， 探讨了几个在溶出曲线的比较中可能遇到的困难 ， 尽管 无法覆盖实际过程中遇到所有问题将 ， 但以此为鉴 ， 有效地解决这些困难 ， 提 高 我国药品质量，使企业生产出价廉质优的放心药，是所有人的心愿。 关键词： 体外溶出度试验；生物等效；药品质量一致性评价 of s“be or,录 摘 要 . i 第一章背景 . 1 国药品行业现状 . 1 究的意义 . 2 第二章 基本概念介绍 . 4 制药 . 4 物等效实验 . 5 外溶出度试验 . 6 本 “药品品质再评价 ”工程 . 8 国药品一致性评价工作方案 . 10 品一致性评价的可行性和必要性 . 10 品一致性评价的工作流程 . 11 价方法 . 12 第三章 药品研发中溶出度方法的开发 . 14 学药物的生物学分类 . 14 释产品溶出度方法的开发 . 15 释产品的溶出度开发 . 20 析 . 23 第四章 溶出曲线比较的实际应用 . 25 药物 A 的药物溶出度曲线比较及分析为例 . 25 物 A 介绍 . 25 种已在美国上市的药品溶出曲线比较 . 26 析 . 29 药物 B 的药物溶出度曲线比较及分析为例 . 29 物 B 介绍 . 29 出曲线比较 . 30 析 . 40 药物 C 的药物溶出度曲线比较及分析为例 . 40 物 C 介绍 . 41 出曲线比较 . 41 析 . 49 个缓释片剂的溶出线比较与分析 . 50 品 D 介绍 . 50 出曲线比较 . 51 析 . 56 第五章结论 . 58 第六章讨论 . 59 参考文献 . 60 致谢 . 61 1 第一章 背景 医药行业多年来在我国国民经济中占有举足轻重的地位，被誉为众多战略新兴产业的培育摇篮。改革开放以来，随着人民生活水平的提高，逐渐要求更加全面的 医疗保健服务，使得我国医药行业成为公众和政府瞩目的焦点。特别是十一五期间， 医药行业保持了良好的发展态势，取得了十分显著的成绩：产业的整体规模保持高速增长，医药企业的综合实力明显增强，药品生产的国际化水平进一步提高。正是在国家对医疗保障和医药创新的不断投入与支持下，我 国医药行业得以长期保持稳 定、持续、高速的发展。 就药品消费情况而言，受人口数量增长、人口老龄化加快、医保体系逐步健全等因素的影响，我国药品消费逐年递增，增速之快在全球位居前列并逐渐趋近于美 国，预测表明， 2020 年以前我国将有可能超越美国成为全球最大药品消费市场。受 益于政府政策和消费市场的双重驱动，中国医药市场蕴含着巨大的发展潜力。 我国医药行业和药品消费市场的发展促进了仿制药的研发与制造，而2 仿制药对维护公众健康发挥了重要作用，但是随着医疗卫生改革工作日益深入的开展和公众对医药产品质量要求的不断增 高，我国仿制药中存在的一系列潜在问题不断暴露出 3 来，例如有些仿制药的质量和被仿制药之间存在较大差距，致使临床疗效在一定程度上受到影响；以及近年来在我国制药行业中部分仿制药品频频发生的质量问题，不禁引发业内人士深思：我国的制药行业究竟该采取何种有效手段才能进一步确保并提升药品质量。此外，由于进口药品质优良，我国每年所进口的药品数量有所增加，众所周知，尽管进口药在品质方面优于同种国产药，但是价格却高出国产药十几倍，甚至几十倍，公众在选择时不惜高价也宁可选择品质优良的进口药，如此一来国内企业面临的竞争压力变得日趋严重。在这种情况下，国内药企只能通过价格 战来占领市场，一味地压缩各类成本，更无力在技术上开展对药品质量提升的研究， 最终导致药品质量下降，造成国产药品劣于进口药这一现状。 如上节所述，虽然我国现阶段药品质量与之前相比有了极大的提升，但依然存在许多问题有待解决，因此，进一步全面提高药品质量，走出低价竞争的恶性循环 成为我国医药行业迫在眉睫的任务。 为了尽快解决问题、完成任务，国务院特在国家药品安全十二五规划中明确提出： “要提高仿制药质量，全面提高仿制药质量水平 ”，同时药监局在仿制药质 量一致性评价工作方案中明确了具体的工作方法，以期借鉴日本药品品质再评价工程成功实施的案例，用经济的低成本手段促使我国药品质量向国际水平看齐。我国药品一致性评价的方法与日本大致相同，都是对比药品在不同溶出介质中的溶 出曲线是否与原研药一致来作为判断药品的质量的手段。 药物溶出度实验自上世纪 70 年代以来逐渐被国内外所重视 ， 并确立了其重要地 位。通过近几十年的不断发展，已经开发出转篮法，桨法，往复筒法，流池法，桨碟法，转筒法，往复架法和小杯法等数种实验装置，其在药品质量控制中有着广泛 使用：如在研发过程中用溶出度 实验预测体内与原研药的生物等效，在放大、转移、 变更中用于比较产品的一致性，在生产过程中用于产品的放行，在随后的过程中用于监测产品的稳定性，可以说溶出度实验4 贯穿于药品的整个生命周期。鉴于具有广 阔的应用范围，溶出度检测装置在我国各大研发、生产单位及检测机构已普遍使用。 5 溶出度检测仪器的普遍存在使得通过比较溶出曲线确定药品质量具有极大的可实施性，并具有成本低，时间短，可靠性高等特点，这些特点对于我国药品生产企业多，药品文号多，质量参差不齐，监管难度大这一复杂现状来说，可以用最小的 代价，得到最大的成果，具有十分现 实的意义。 虽然如上所述，溶出度检测作为质量控制手段的优点十分明显，但如果作为证明体内生物等效，却是有一定局限性。口服固体制剂的体内生物等效性实验是证明仿制药与原研药治疗等效的直接证据，是各国仿制药的申报资料中必不可少的支撑数据。其中只有少数具有高溶解度、高渗透性的药物，可以用体外溶出度取代生物 等效性试验。这也说明了溶出度曲线相同并不能完全代表体内的生物等效。 本文通过对美国 发布的 溶出度方法开发 的部分进行研究，并对实际药品开发中出现的问题进行分析，提 出使用药物溶出度曲线判断药品质量时可能存在的缺陷，并结合日本 “药品品质再评价 ”工程的实施细 节，探讨有效地避免发生错误判断的方法。 6 第二章 基本概念介绍 化学制药产业可分为原研药和仿制药两种，前者规模庞大，年销售额可达几十亿至几百亿美元，但其研发成本及其高昂，具有投资大、风险大、难度大和周期长 的特点，根据经验和统计数据表明，经过筛选的 5000 种可能成药的新的先导化合物 开始，最终只有一种能通过批准并推向市场，其过程往往耗资数十亿美元，耗时十年左右时间，远非一般制药企业力所能及，因此，仿 制药的研发成为中小企业的首 选。 仿制药是指与原创药在活性成分、剂型、剂量、给药途径、质量、安全性和效 力 、 以及适应症完全相同的一种仿制品 。 因此与被仿制药具有相同的 、治疗作用，成 为价廉物美替代药品。 美国仿制药的快速发展得益于 案的实施， 案 又叫做药品价格竞争与专利期补偿法 ，由美国国会议 员 和 1984 年联合提出，其对美国乃至世界制药产业产生了深远的影响。 在法案实施之前，仿制药与原研药的审批程序之间并没 有明显的区别，也需要 通过临床试验来证明药品的安全性和有效性，而这一过程是药品研发中花费最多的 一部分。由于仿制药必须以同样昂贵的临床成本和非专利保护的药品市场竞争，使得制药厂商积极性不高。无仿制药竞争，原研药的价格则居高不下，医疗费用成为 政府和民众的巨大负担 。 美国 案的目的是通过加快仿制药上市来鼓 励药品的价格竞争。它极大的简化了仿制药的审批程序，减免了仿制药的临床前动物试验以及临床试验环节。取而代之的是与原创药体内生物利用度的比较，即证明 生物等效性间接证明其相同的安全性与疗效，由 此产生了简化的仿制药上市程序 除申报与原创药同样的化学生产控制资料外，固体口服制剂的仿制药上 市申请还需有生物等效7 性研究资料，证明其体内表现等同。这样极大地节省了仿制 药的研发成本并缩短了仿制药的研发和审批时间。 8 同时，该法案允许原研药厂延长药品的专利保护期，以弥补药品研发过程中花费的时间，保护其产品专利不受侵犯，以使仿制药厂商和原研药厂商获得各自的利益和市场的平衡，提高了研发的积极性，有效地平衡了原研药厂家和仿制药厂家及 公众三者之间的利益。 目前 ， 全球发达国家以及包括中国在内的发展中国家的仿制药 上市申报和审批， 都遵循与美国类似的原则和标准。 综上所述 ， 鼓励仿制药的目的是使仿制药企能够使用极少于原研药的研发成本， 达到在较短时间内研发生产出与原研药具有相同质量和治疗效果的仿制品。患者用药可以在原研药与仿制药之间选择替换，而不会产生安全性和有效性影响。而证明 仿制药与原创药之间的生物等效，经常也不是一件很容易的事，也需花费几十万到 几百万美金不等。因此，生物等效性成为仿制药研发成本的重中之重。 当两个含有相同活性成分的药物在药学上相等或具有药学可替换性并且在服用相同剂量后的生物利 用度不超出可接受的预定限度时，可以证明两者生物等效。所设定的限度是为了确保其在体内行为是类似的，如在有效期内的安全性和有效性。在生物等效试验中，血药浓度和时间关系的曲线通常用来评估药物的吸收速度和程 度。 对生物利用度和生物等效的研究是在仿制药审评过程中需要的重要的依据。生物利用度研究致力于药物在体内从制剂中释放后，并转运到作用部位的过程，通过检测体循环中药物或其代谢物的浓度与时间的关系，可以获得其主要药代动力学参数。生物等效实验的研究，是通过比较受试制剂和参照药品在体内的吸收曲线，若 两者要达到一致 ， 受试制剂 中的活性成分必须与参照药品在体内有相同的吸收速度。 目前推荐的生物等效性研究方法 包 括体内和体外的方法，包括 ： （ 1）人体药代 动力学研究方法、 (2)体外溶出度实验方法、 (3)动物药代动力学研9 究方法、 (4)测定人 体排泄尿液方法 、 （ 5）药效动力学研究方法 、 （ 6）临床比较试验方法。其中各种方 法的可靠程度从上到下递减，应用最普遍的是第一种药代动力学和第二位的体外溶 10 出度实验方法。 在实际应用中，药代动力学研究方法是口服固体制剂生物等效性实验的首选方 案。具体方法为测量服药后不同时间点的生物样本中药物或其代谢物的浓度，获得 浓度和时间的关系曲线，从而反映出药物的活性成分在体内从制剂中释放，并被吸 收进入体循环的动态过程。 在我国进行生物等效试验 ， 一般情况下需要选取 18年龄为 18的男性 健康受试者进行药代动力学研究。通过合理的实验设计取得的原始数据通过计算得 出受试制剂与参照药品的药代动力学参 数 （如曲线下面积 、 达峰浓度 、 达峰时间等 ） ， 通过统计学比较以上参数，判断受试制剂是否与参照药品生物等效，其标准是当前 者的曲线下面积和达峰浓度 90%的置信区间落在参照制剂的 80%间时 ， 可认 为两者生物等效 。影响生物利用度和生物等效性的因素很多，如受试者本身和食物 影响，但最可控的却是药品制剂本身，如药物的物理化学特性、制剂配方用料和生 产工艺的变异都会影响对药品体内生物利用度。 我国本土制药企业起步较晚，早期的生物等效性要求也与国外发达国家相比有 一定差距，再加上实验操作不严格甚至作弊等原因， 使市场上相当大的一部份产品号称同质同量却生物不等效。表现在临床上，就是同种药品与原创药的体内行为 差异， 不具有相互替代性，给医师和患者带来了极大的问题。这是此次仿制药一致 性评价的主要目标。但是，由于生物等效性实验成本高，时间长 ，要求所有口服固体制剂都重新进行生物等效性实验不具经济可行性。决策者和业界把仿制药一致性 评价的目光转向了方法学之二的体外溶出度实验上。 仿制药申报即使省去了临床试验，但每次生物等效性试验依然会耗费数十万到数百万美元不等。为了进一步降低研发成本，仿制药的研发往往会在进行生物等效性试验之前进行无数次的体外溶出度实验来预测体内生11 物等效性的结果，以此来提 高生物等效实验的成功率。 大多数口服制剂在给药后必须经过吸收才能进入体循环，经过不断地吸收药物 12 在体内达到一定浓度后才能起到治疗作用，而 口服固体制剂中的活性成分必须要经过溶解才能被吸收，这一溶解的过程在生物药剂学中称作溶出，溶出度是指溶出的速度和程度。为了在体外模拟这一溶解过程，将药物从固体制剂在规定的溶出介质和装置下溶解，并检测其每个时间点的溶出度，我们称之为体外溶出度实验。体外 溶出度实验的结果与所使用的方法有直接关系 ，例如溶出介质的 ， 添加表面活 性剂的种类，用量和装置的运行速度等等。 前面提到过，药物在溶解后才能被吸收进入体循环。而在口服固体制剂中，药物在溶解前必须要经过崩解，如片剂在体内先崩解成细小的颗粒，颗粒再经过崩解变味微小 的粉末，随后才能被溶解，因此当药品的崩解缓慢，导致药物无法从制剂中释放出来或释放缓慢，则会造成药物在体内的血药浓度发生改变。而对于缓释控释药品，其设计理念是应在体内缓慢释放，若其制剂在体内释放的速度过快，则会导致血药浓度过高，而出现不良反应甚至毒性，同时药效维持的时间也会缩短，达不到应有的治疗效果。因此，使用体外溶出度实验的方法，虽然不能完全模拟体内 行为，但可以在某种程度上避免上述情况的发生。 通常情况下，在制剂过程中活性成分的粒径，晶形和制剂中使用的辅料是控制药物释放的主要因素，溶出度实验处上述作用外，还 可针对这几种因素的不同，考 察其在制剂中的影响，如晶形的改变，粒径的范围和辅料的种类及用量。 而在药物制剂的稳定性考察过程中，溶出度实验还可用于发现药物制剂在储存 过程中可能会发生的溶出度变化。 由此而见，体外溶出度试验主要有两个作用：一是作为药品质量控制手段，二是在一定程度上预测体内生物表现。药物溶出度的不同可以严重影响药物的生物利用度，因此溶出度试验一直被各国药典列为质量控制的重要内容，作为评价口服固 体制剂的质量及考察剂型、工艺、辅料的合理性的一个客观指标。 13 根据目的不同，美国 溶出度试验分为如下三 类： 点：一般用于固体制剂的合格放行指标 点 (3出曲线：一般用于制剂上市后各种重大变更前后的 14 比较 点溶出曲线：一般用于比较两配方的一致性， 预测生物等效性试验成功率 日本 1998 年的 “药品品质再评价 ”工程就是采用类似于美国 药品品质再评价 ”工程 上世纪八十年代日本医药行业与我国现状极为相似，日本厚生省药品管理部门 为解决这一状况，在 1998 年展开了 “药品品质再评价 ”工程，目的是令患者在服用不 同厂家仿制药 时，治疗效果与原研药相同。 “药品品质再评价 ”采用对体外溶出度进行深入的研究用以替代体内生物利用度研究，从而提高仿制药的门槛，迫使仿制药厂家对产品质量进行提升。为此日本药审部门成立了专家组，确定了具体的实施方案和待评价的药品目录，并将每一个品 种的溶出度检测要求与结果汇编成册，收载在药品品质情报集中。在情报集 中对活性成分 、 剂型 、 规格 、 参照药品和溶出度实验参数及四条不同 质中的溶 出曲线及质量标准进行了规定。其中参照药品的公布，是为了防止在再评价过程中 发生各个厂家使用不同的药品作为参照药品，从而导致 标准的混乱。 溶出实验参数包括了，实验装置、转速、介质、表面活性剂用量，目的是模拟人体胃肠道的环境。由于人体的胃肠道差异较大，因此选取更加严格的溶出条件，才能区分出其中的不同。如果设定得宽松，虽能得到与原研药相同的溶出曲线，却无法对两者进行有效地区分。而溶出条件设定的过于严格，将会导致由于环境或操作中细微的差别使溶出曲线的变化过大，失去了其可比较性，从而导致这部分工作失去了其应有的意义，因此，在研究过程中合理的平衡个中要素成为关键。日本药监部门在意识到上述体外溶出的重要性后，将其用于药品品质再评价过程，极大 的 提高了其国内仿制药质量。 15 由于人体内各个部位的 不同，分别使用 水以模拟体内的情况。 16 日本在进行药品品质再评价过程中，采取了使用四种基本溶出介质涵盖消化道内的体 液的方法，分别是： (1) 液 (2) 酸盐缓冲液 (3) 酸盐缓冲液 (4) 水 原研药品生产厂家根据设定的溶出参数对自身产品进行检测，得上述四条不同 介质中的溶出曲线，定为 “标准溶出度实验条件 ”，并与专家组进行意见 沟通后在， 由专家组在网站上予以公布。仿制厂家则根据 “标准溶出度实验条件 ”检测其产品在以上四种溶出介质中的溶出曲线，报送专家组。专家组对仿制药厂家的结果进行分 析研究后，将其中一个介质确定为 “基本溶出介质 ”。 原研药生产厂家再根据专家组确定的 “基本溶出介质 ”对三批样品进行检测，并 将溶出曲线处于中间的批号定为 “标准批号 ”，再在其他三个溶出介质中，测定 “标准 批号 ”的溶出曲线并报送至专家组 。 随后专家组将 “基本溶出介质 ”拟定为 “标准介质 ”， 同时公布 “标准介质 ”中的 “标准溶出曲线 ”。 同时将原研药厂家生产的 “标准批号 ”的 样品提供给仿制厂家，要求其在一定期限内完成对产品的改进，使其产品在不同介 质的溶出曲线与公布的一致。 药品品质再评价工程的成功，极大地提高了日本的药品质量，使广大民众受益。 此巨大的工程，牵涉面之广，耗时之久是难以想象的。因此采用体外溶出度实验成 10 品一致性评价的可行性和必要性 目前我国已上市的药品有 种，而相应的药品批准文号 个之多。其 中绝大多数为仿制药。客观上讲，我国仿制药水平良莠不齐、与被仿原创药的不一致性，有其存在的历史根源。改革开放后制药业也同其他行业得到了快速发展，化学药品也基本上是仿制国外已上市药品 ，即仿制药。当时对仿制药的生产和管理认 知还相当粗浅，对其上市审评的经验更是不足。1996 年前仿制药品的审批权在省级 卫生部，固体口服制剂并不要求做生物等效性试验，相对容易，因此同一品种就同 时批准和很多家上市 。 2002 年由地方标准升级为国家标准后 ， 也仅仅是仿标准，没 有认识到药剂学和体内生物反应的相关性。尽管 2007 年 订了药品注册管 理办法 ，要求提供生物等效性证据，所批准仿制药水准有所提高 ， 但由于生物等 效性试验是基于任何已批药品为参照，而没有指定特定参照药，因而使某些品种虽然也进行了生物等 效性试验，但存在乙仿甲，丙仿乙，如此类推越仿越差的现象。此外，即使仿标准，其管理和控制上也存在其他问题，致使药品含量不均匀，杂质失控，稳定性无保证等严重质量问题。因而使我国市场上口服固体制剂的疗效差异 极大，使医生师和患者失去了信心。 为了进一步落实十二五规划中提高仿制药质量的任务，并充分考虑我国医 药工业发展现状及公众用药需求， 药品一致性评价已经给出了详尽计划表。如何评价仿制药一致性的方法学问题，便是政府、业界和有关人士们关注的焦点。 药品质量一致性评价的主要目的是评价物质基础和临床疗效的一致 。物质基础的一致是指制剂产品是否符合既定的质量标准，临床疗效的一致是指制剂产品在体内是否能达到预期的治疗作用。但由于一致性评价的对象为已上市药品，此类药品数量巨大，若使用上述方法进行评价，所消耗的人力物力财力及时间极其巨大，是 社会各界都难以承受的。例如我国化学药品批准文号 个，其中绝大多数为仿 制药，若全部选择生物等效实验来评估此巨大的工程，牵涉面之广，耗时之久是难以想象的。因此采用体外溶出度实验成 10 其质量，则需要耗资数百亿人民币，需要受试者数百万人次，同时需要增加大量的临床机构及其从属人员和检测设备等等，如 11 为优先考虑的评价方法，与此同时对于某些体内外相关性较差的药物 ，无法用体外 溶出度实验进行评价 ， 允许企业根据自身情况进行临床研究以证明其体内生物等效。 如此，既可以避免上述困难，也可将体外试验用于今后的监管，确保产品质量长期 的一致性。 品一致性评价的工作流程 根据计划，仿制药一致性评价将按照如下步骤进行： (1) 确定拟评价品种 首先，将待评价药品按轻重缓急和难异程度分批分期，药品一致性评价专项办 公室确定每年需要进行评价的品种和负责对各品进行评价方法研究工作的药品 检验机构。 (2) 确定参照药品及相关检测分析方法 专项办公室组织药品检验机构及参 照药品生产企业，根据相关要求，拟定各品 种质量一致性评价方法和标准，然后按照相关药品生产企业的意见对其进行完 善，药品检验机构再对参照药品进行质量复核。最后国家局对各品种参照药品 及评价方法和标准进行审核，符合要求的予以公布。 (3) 药品生产企业开展质量一致性评价研究 相关药企按照国家局公布的评价方法和标准，以参照药品为对照药品，对自身 产品进行一致性评估。完成后将相关研究资料及样品提交到所在省局。 (4) 仿制药质量一致性评价资料的受理和现场检查 省局收到药企的研究资料后进行现场检查，并抽取连续生产 的 3 批样品，送至 药检机构进行复核，药检机构将复核结果报相关省局，由省局将研究资料及检 验报告提交专项办公室。 (5) 审查仿制药质量一致性评价资料 12 专项办公室收到一致性评价研究资料后，组织专家委员会对资料进行审查。符 合要求的，报国家局批准，并由国家局对外公布相关信息。不符合要求的，通 13 知药品生产企业。 药企也可根据需要，自行开展对尚未部署品种进行研究工作，在完成评价方法 和标准的起草后，报专项办公室。由专项办公室组织药检所及专家对药品评价 方法和标准进行复核确认后，对外公布，启动相关品种的一致性评价 。 价方法 对于口服固体制剂，主要借鉴日本采取的方法，即将受试制剂与参照药品在多种不溶出同介质中的溶出曲线进行比较，以此评价两者是否一致。由于注射剂不存在药物吸收的问题，因此主要关注安全性指标。对于其他进行，将结合剂型特点， 设定合理的评价方法和标准。 14 15 第三章 药品研发中溶出度方法的开发 美国 据生物学（ 类系统是根据药物的（水）溶解性和渗透性， 将药物划分成以下四类： 第一类药物：高溶解性 高渗透性 第二类药物：低溶解性 高渗透性 第三类 药物：高溶解性 低渗透性 第四类药物：低溶解性 低渗透性 高溶解性药物是指最高剂量规格的制剂能在 250更少体积的水溶液中溶解的药物。 高渗透性药物是指绝对生物利用度超过 85%的药物。当根据质量平衡测定方法 或者与静脉对照剂量相比，药物的人体吸收程度为 85%或更高时，被认为具有高渗 透性。 对于生物学分类为一类的药物，由于其高溶解度和高渗透性，药品在服用后迅速溶解并被吸收，因此被普遍认为在体内不受溶解速率和吸收速率影响，因此该类 药物极易通过生物等效性试验，制剂过程难度较低。 二类药物，由于其低溶解度和高渗透性，血药浓度受制于制剂在体内的释放溶解，被普遍认为该类药物在体内不受吸收速率的影响，溶出速度是影响生物等效的关键。因此，用此类药物的溶出度曲线，预测体内效果，有一定的相关性。而制剂 过程中难点在于如何提高该药物的溶出速度。 三类药物，由于其高溶解度和低渗透性，被普遍认为该类药物在体内的吸收不 受溶出速度的影响 ， 即制剂在体内迅速溶解 ， 但胃肠道对其药物的吸收16 速度缓慢，其 血药浓度不受制于溶出速率。因此，该类药物使用溶出度曲线来预测体内效果成功 率不高。制剂过程中的难点在于辅料的选择，以 提高药物的体内吸收速率。 17 四类药物，由于其低溶解度和低渗透性的特点，一般不建议用于固体口服制剂。 但市场上也有固体口服制剂为生物学四类的，此类药物的特点是在体内变异较大， 生物等效性试验中需要更多的受试者，以提供具有统计意义的数据。 在美国 布的质量源于设计理念应用于 报：以一个缓控释制 剂产品为例中，研究人员首先对一个缓释产品进行了 12 例健康受试者中比较原型 制剂和参照药品的随机、单剂量、双向交叉的生物等效研究，通过其特征，将原型 制剂用于开发预测性溶出方法 。 研究人员针对原型制剂和参照药，进行了溶出度曲线研究，开发一个预测性的 溶出方法，系统性地评估溶出介质 出介质包括水、 酸溶18 液、 酸缓冲液和 酸缓冲液 ） 、 转 速 （ 25 转和 50 转 ） ， 或每分钟沉浮 数 （ 5 和 10） ， 19 以及溶出介质体积（分别用 900500 酸缓冲液）的影响。由于可使用标准的 冲液进行预测性方法开发，其中考虑到溶出介质的离子强度但未作评估。 经过多次溶出度试验后发现 器 3（往复圆筒法） 5酸盐缓冲液或 器 3（往复圆筒法） 10 将原型制剂 药代动力学曲线去卷积 ， 得到体内药物释放分数 。 采用美国药 典仪器 3 在 5 10件下获得体外药物释放分数 ， 将体内药物释放分数对 体外药物释放分数作图。 在 5件下测定的溶出度能预测原型制剂 体内性能。体外药物释放 分数总是低于体内药物释放分数，这表明溶 出 度条件过度识别。决定系数（ 为 也表明对相互关系的预测能力差。 20 在 10件下，体内和体外药物释放分数之间合理的良好相互关系，为 基于原型制剂 败的生物等效性研究结果，开发了预测性的溶出度试验方 法 ， 即采用美国药典仪器 3 在 10件下 、 250 酸盐缓冲液中 ， 并建 立了体内体外相互关系。 再对配方进行了进一步修改，开发了两个新的原型制剂， 使 用具有预测性的美国药典仪器 3 的溶出度试验方法 ， 生成了原型制剂 体 外药物释放曲线 21 使用所建立的体内体外相互关系（ y=原型制剂 药物释放数据进行卷积，以预测平均血药浓度 进行下一项生物等效 性研究之前，为了评估药代动力学参数的变异性，进行了虚拟的试验模拟。对于虚拟的试验模拟，对以前固定的模型参数预先定义每个参数的分布。在每个模拟中， 从预先定义的分布中生成一个随机数，用作模型参数。因此，在一个虚拟的人群中， 对 体内性能进行了评估。原型制剂平均血药浓度 平均血药浓度的 90%置信区间 。 这些虚拟的模拟试验为原型制剂 照药 品极有可能具有等效性提供 了把握。 22 将原型制剂 照药品进行比较，进行了另一项初步生物等效 性研究。这项研究是一项对 12 名健康受试者进行的随机、单剂量、三交叉研究。 原型制剂 值不符合生物等效性限 度 （ ， 而原型制 剂 所有比值均可接受。 利用在这两项生物等效性研究中所获得的这三种原型制剂 药 代动力学数据以及使用预测性溶出度试验方法所获得的体外药物释放23 数据，建立了 最终的体内体外相互关系。 20 在另一个美国 布的质量源于设计理念应用于 报：以一个速释制剂产品为例中，针对一个生物学分类为二类的药物，研究人员先用多个原型 制剂在 荐的溶出度方法中进行试验（在加入了 2%十二烷基硫酸钠的 使用美国药典中桨法 75 转 ） ，结果显示溶出曲线均与原研药相似，无 法有效地区别出处方的优劣，给处方筛选带来了困难。 因此 ， 研究人员根据速释制剂的特点 ， 选取了 为基本介质 ，再通过 对比药物在加入不同量的表面活性剂介质中的溶解度和在生物相关介质中的溶解 度， 最终决定在溶出介质中加入 1%十二烷基硫酸钠。 通常情况下，生物学分类为二类药物粒径会影响到体内的吸收，因此，根据这 一特点，研究人员分别选取了 20 微米， 30 微米和 45 微米三个不同粒径的原料药用相同