遗传性代谢病--肝豆状核变性ppt课件.ppt

病例一,少年男性，隐袭起病 既往：否认肝炎病史和关节疼痛史，父母非近亲，否认家族成员类似病史。 临床表现：行走困难、学习成绩下降一年，言语不利、右手抖动半年。,病例特点,查体：轻度构音障碍，计算力差100-7仅能算对3步，双眼侧视有不持续水平眼震，双角膜KF环阳性，四肢肌力级，肌张力高，右肢著，四肢腱反射基本对称，病理征未引出，偶有双手不自主细小震颤，步基稍宽，双上肢协调动作少，指鼻、跟膝胫准稳，Romberg征睁闭眼稳，感觉对称。肝脾未及肿大。,辅助检查,血清铜氧化酶吸光度cup 10u/L 腹部B超：肝回声粗糙，脾大肋缘下1.5cm 智商86分，记忆商95分 血生化：ALP329U/L BUN8.3mmol/L UA84umol/L 诱发电位：BAEP右侧脑干上段传导障碍；VEP潜伏期延长；SEP双顶异常。EEG：广泛轻度异常 24小时尿铜、锌含量， 血铜锌未回报,CT及MRI,头CT：双基底节对称低密度 头MRI：双尾状核、豆状核对称不规则稍长T1长T2信号，桥脑片状略长T2信号，中脑、桥脑萎缩。,定位诊断,锥体外系：依据行走困难、肢体抖动、言语不利，查体构音障碍、肌张力障碍。考虑纹状体受累；患者步基宽，眼震，考虑小脑或与之的联系纤维受累。 大脑皮层：智能障碍、计算力差，可能额、颞叶皮层受累。 角膜：K-F环阳性。 脑干：诱发电位提示脑干上段传导障碍，头MRI提示中脑萎缩，桥脑长T2信号。,定性诊断,定性诊断：Wilson病,临床特点 少年隐袭起病 临床表现：以锥体外系为主的神经症状、肝损害和精神症状 角膜K-F环阳性 血清铜代谢异常：血清铜氧化酶吸光度降低 头CT：双基底节对称低密度 头MRI：双尾状核、豆状核对称不规则稍长T1长T2信号，桥脑片状略长T2信号，中脑、桥脑萎缩。,姓名 汪* 性别 女性 年龄 17岁 职业 学生 入院日期 2008-7-8 9:29,病例二,体检发现肝功能异常7年，脚肿1月，加重伴纳差2周,主诉,现病史,患者7年前小学体检时发现肝功能异常，主诉转氨酶大概在200u/l左右，当时无不适主诉，服用降酶药物，包括中西药治疗半年左右，但具体药物家属及患者无法提供，复查肝功能无明显好转，遂转而就诊于杭州市六人民医院，自诉行肝穿检查提示肝豆状核变性，具体报告单未见，出院后间断服用青霉胺治疗2年左右，期间未定期复查各项指标。目前已经停用青霉胺治疗。,患者1月前无明显诱因下出现脚肿，以晚上明显，偶有抽搐，同时伴有脚酸，乏力，当时无发热，患者因要坚持中考，一直未就诊，半月前自觉脚肿加重，同时伴有明显纳差，尿黄，无恶心呕吐，偶有腹胀，无发热，无尿频尿急尿痛，无腹痛腹泻。,就诊于当地医院查肝功能提示ALT/AST:73/151U/L，TB/DB:46.4/20.2mol/L，A/G:31.7/38.7G/L。血常规提示WBC:5.0109/L，HB:112g/L，plt：141109/L。尿常规提示尿蛋白+，乙肝表明抗原阴性。诊断考虑为“慢性肾炎“予以口服肾炎舒，强肾片治疗,但患者自觉无明显好转，脚肿明显加剧，复查2008.7.5.肝功能提示ALT/AST:68/113U/L，TB/DB:43.9/21.4mol/L，A/G:26.7/41.3G/L，尿常规提示尿蛋白+，为求进一步诊治，遂来我院就诊，门诊拟“肝豆状核变性“收治入院。,既往史、个人史、婚育史、家族史无殊,专科检查,神志清，慢性肝病面容，皮肤巩膜无明显黄染，左颈部可及条索状淋巴结肿大，质软，无触痛。两肺听诊呼吸音清，两下肺呼吸音消失，未闻及干湿罗音。律齐，未闻及病理性杂音。腹软，略膨隆，无压痛无反跳痛，肝肋下未及，脾肋下3cm，无触痛，移动性浊音可疑阳性，双下肢明显水肿。神经系统检查阴性。,角膜1,患者角膜,正常人角膜,摄影 高海女 协助 黄尔炯,角膜2,患者角膜,正常人角膜,摄影 高海女 协助 黄尔炯,辅助检查,24小时尿铜,检验项目,参考值,结果,单位,3293.6,0-60,肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration HLD),肝豆状核变性,（hepatolenticular degeneration HLD），又称Wilson病(WD),是常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病，也是少数几种治疗效果较好的神经遗传病之一。,发展史,1912年由Wilson首先详细描述 1921年Hall通过家系调查提出为AR 1948年Cuming提出本病与铜代谢有关 1956年Walshe首次应用青霉胺治疗 1985年WD基因被定位于13号染色体长臂（13q） 1991年进一步定位于13q14.3 1993年底，美国及加拿大三个研究小组同时克隆到WD基因,生理：铜，微量元素，每天从饮食摄入铜约5mg，仅2mg左右由肠道吸收入血。 在血液中铜与白蛋白疏松地结合并运送至肝脏。在肝脏内大部分铜转与2球蛋白结合成具有氧化酶活性的牢固的铜兰蛋白后再释入血液中，部分铜通过胆汁经胆管排泄至肠道由粪便排出。再有微量铜从尿及汗液中排出体外。 正常人血清铜中，约95%为铜兰蛋白，只有5%左右与白蛋白疏松地结合，在人体各脏器中也多以铜兰蛋白形式存在而发挥其正常生理功能。,四.WD病人的铜代谢,病理生理： 肝脏-铜兰蛋白合成的减少及通过胆汁排铜的障碍导致WD患者的铜代谢呈正平衡状态。 由于铜兰蛋白的合成减少，与白蛋白疏松结合的铜显著增加，铜易于弥散到组织，主要沉积于中枢神经系统、肝脏、肾脏、角膜等处(基底神经节内含铜量为正常量的10倍，肝脏、肾脏、胰脏等器官含铜量为正常量的710倍)。引起各脏器形态结构破坏与功能改变。 与此同时，肝细胞溶酶体无力将铜分泌入胆汁，而从肾小球滤过大量排出。由每日低于80g的排泄量增加到3001200g。 体内过量的铜可以对多种酶产生抑制作用，另外，铜离子能产生大量的自由基直接损害细胞膜、细胞内的蛋白及核酸等物质，导致组织器官的功能异常。,发病机制,HLD,血游离Cu,Cu各组织沉积 脑、肝、眼、肾等,毒性作用：破坏线粒体,溶酶体,过氧化物小体,细胞损伤,角膜K-F环,精神神经系统症状,损害近端肾小管,肝功能异常、肝硬化,临床表现,5-40岁多发，男性多于女性 起病缓慢隐袭，少数急性发病 10岁以下起病多以肝损害为首发症状，10岁以上以神经系统损害为多 少数病人以精神症状、肾损害、急性溶血性贫血、骨关节畸形等为首发症状,神经系统症状和体征,（1）锥体外系症状和体征：多于730岁出现，最早4岁，最迟65 岁。 震颤 ：通常见于成年期起病的患者 姿势性震颤 、意向性震颤、静止性震颤 肌张力障碍：肌张力增高 舞蹈运动：舞蹈样动作或舞蹈手足徐动，通常伴有肌张力减低。可伴有头、颈、脸的舞蹈样不自主运动 步行障碍和运动障碍：,神经系统症状和体征,（2）锥体束损害：HLD可广泛侵及大脑皮质各部、小脑、脑干等，可出现深反射亢进，病理征阳性。 （3）癫痫：少见，2.6-6.5%。 （4）精神症状：焦虑、抑郁或精神分裂症样症状。可有不同程度的痴呆。 （5）自主神经系统症状：皮肤改变，体位性低血压，血管运动障碍，大、小便障碍。,肝脏损害的临床表现,肝症状也是HLD的主要的基本临床表现，5岁以前一般不出现症状，称无症状期。 暴发性肝炎： 多见于青少年发病的HLD 肝性脑病 急性肝炎 慢性活动性肝炎 肝硬变,其他系统损害的临床表现,泌尿系统：早期出现血尿，晚期肾功能衰竭。 心血管系统：心律失常、心肌病、心源性猝死 造血系统：溶血性贫血多见，血小板减少。 内分泌系统：女性闭经，男性性功能减退。 K-F环与眼症状：约97K-F环阳性，、还有白内障、晶体浑浊等。,Kayser-Fleischer ring in newly diagnosed patient with Wilsons disease,Goldman: Cecil Medicine, 23rd ed. Copyright 2007 Saunders, An Imprint of Elsevier,临床分型,无症状型：可出现铜代谢异常，K-F环阳性。 脑型：锥体外系症状和精神症状为首发或较突出的症状。 内脏型：肝型和肾型。以肝损害或肾损害为首发症状而无典型的神经症状。 骨肌型：以佝偻病样骨骼改变和肌病样表现为主。 混合型：脑肝型、脑肾型,HLD的早期诊断,凡青少年出现的各种不自主运动，特别是震颤，应首先考虑HLD。 凡少年儿童出现的肝损害，均需排除HLD。 临床表现、角膜K-F环，铜生化检查是必不可少的诊断依据，头颅CT、MRI检查也有助于HLD的诊断，近年开展了基因诊断。,鉴别诊断,脑型WD： 帕金森病 小舞蹈病 手足徐动症、扭转痉挛 肝型WD： 门脉性肝硬变 慢性活动性肝炎 骨-肌型WD ：风湿性关节炎 佝偻病,辅助检查,1实验室指标：可有血清铜氧化酶吸光度下降，血清铜蓝蛋白、血清铜含量显著降低，尿铜升高。 2电生理：心电图，脑电图，脑诱发电位均可有不同程度的异常，但没有特异性。 3腹部B超：可发现肝脾肿大、肝硬化等肝部病变表现。,辅助检查,4影像学：头颅CT可有皮层及皮层下萎缩，基底节低密度灶，头颅MRI可见基底节及丘脑，小脑齿状核等部位呈现T1低信号，T2亦为低信号的特异改变。 5裂隙灯检查：K-F环为宽约1.3mm左右，绿褐色或喑棕色。,诊断标准,肝豆状核变性诊断标准： 1家族遗传史：父母是近亲婚配、同胞有HLD患者或死于原因不明的肝病者。 2缓慢进行性震颤、肌僵直、构语障碍等锥体外系症状、体征或/及肝症状。 3肉眼或裂隙灯证实有K-F环。 4血清铜蓝蛋白1.6mol/24h。 6肝铜250g/g(干重)。 判断：凡完全具备上述13项或2及4项者，可确诊为临床显性型。仅具有上述35项或34项者属无症状型HLD。仅有1、2项或1、3项者，应怀疑HLD。,治疗,1.低铜高蛋白饮食。 应避免食用含铜高的食物禁用铜制食具。若饮用水含铜高，则尽量使用去离子水或蒸馏水。,建议食用,慎用,禁止摄取,1. 坚果类 2. 豆类 3. 各种贝类，甲壳动物4. 肥肉，动物内脏，鸭血，鸡血 5. 软体动物类 6. 咖啡，可可，巧克力 7. 菌类,牛肉、鸡蛋、菠菜、香菜、芥菜、葱、茄子、蜂蜜、芋头等,精白面、萝卜、藕、芹菜、小白菜、瘦猪肉、瘦鸡鸭肉（去皮去油）、马铃薯等。牛奶（排毒）,1，青霉胺结合血浆和组织中的铜，并促进铜从尿液排出。成人需要 1 g/D（分两次），小于10岁的儿童通常需要500mg/D。建议服用青霉胺的同时应用维生素B6（25mg/D），因为青霉胺有抗维生素B6的作用。青霉胺的副作用很常见（20%）：皮疹、血小板减少、肾病综合症和急性关节炎。青霉胺最严重的副作用是神经症状的恶化或新症状的出现。估计50%会有这种情况。尽管症状的恶化经常很短暂，但可能很严重。恶化常发生在前几周，如果出现应减量或停药。 2，Triethylamine tetramine (trientine) 盐酸三乙撑四胺疗效与青霉胺相似，已广泛用于欧洲，可能是不能耐受青霉胺患者的首选治疗。,3，锌剂 近年来用锌剂治疗WD已逐渐受到重视。口服锌剂能促进肠粘膜细胞内金属巯蛋白(MT)的合成。这种蛋白对铜的亲和力大于锌。当其被锌诱导生成后，不仅可阻止外源铜的吸收，而且能与从组织进入肠粘膜的内源铜结合，然后随肠粘膜脱落排出体外，起到排铜作用。锌能够竞争性地抑制铜在肠道的吸收，使粪铜排出增加。同时MT又是一种羟自由基清除剂。,3.对症治疗 肌强直: 可服用抗胆碱能药物如安坦