课件：缺血-再灌注人卫7版--病理生理.ppt

第十章 缺血-再灌注损伤,Ischemia-reperfusion injury, ,概念,损伤或恢复,再灌注,缺血,损伤,概念,有些情况下，缺血后再灌注反而使原 缺血器官的功能代谢障碍和结构损伤加重，这种缺血后恢复血流使组织损伤进一步加重，甚至发生不可逆性损伤的现象, 称为缺血-再灌注损伤 (ischemia-reperfusion injury)。,认识最早、研究最多的是心脏。,第一节 原因及条件,一. 原因 1.组织器官缺血后恢复血液供应； 2.一些新的医疗技术应用： 动脉搭桥、溶栓疗法等； 3.体外循环下心脏手术; 4.心、脑复苏及其他,归纳 1、严重病理过程（综合征） （1）缺血性疾病：心绞痛、脑梗等 （2）休克、ARDS、挤压综合征等 2、新医疗技术的应用,二. 影响因素,1.缺血时间 过短或过长均不易发生 2.侧枝循环 易形成者，不易发生 3.需氧程度 需氧程度高的组织器官易发生 4.再灌注条件 低压、低温（25）、低pH、 低钠、低钙液灌注损伤， 反之亦然,第二节 发生机制,自由基的作用 钙超载 白细胞作用,一.自由基的作用,(一)自由基的概念、分类 指在外层轨道上有单个不配对电子的原子、原子团和分子的总称。,活性氧,Cl + Cl Cl2 CH3 + Cl CH3CL,Cl + CH4 CH3 + HCl CH3 + Cl2 CH3Cl + Cl,Cleavage of weak covalent bond Heterolitic Homolytic Capture of election,R:X, R + X, R+ + X,R:X,R X,R :X,O2,+ e O2,FR 3步链式反应 Evocation Proliferation Termination,（1） OFR产生,(二)自由基（OFR）的代谢,（1）OFR产生,(二)自由基（OFR）的代谢,OH 是最活跃最强力的氧自由基,O2-其他活性氧或氧自由基产生的基础,Fe2+ Cu2+，O2-与H2O2反应 OH，Fenton反应,(二)自由基（OFR）的代谢,（1）OFR产生,（2）OFR清除,超氧化物歧化酶 (SOD) 谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX) 过氧化氢酶 (CAT)、铜蓝蛋白等,酶性抗氧化剂:,维生素E、维生素A(细胞脂质内) 维生素C、GSH、NADPH（细胞内外液中）,非酶性抗氧化剂:,(二)自由基（OFR）的代谢,病理情况下，由于活性氧产生过多和（或）抗氧化酶活性下降，活性氧在体内增多，引起细胞氧化损伤的病理过程，称氧化应激,1、黄嘌呤氧化酶(XO)形成增多 ATPADPAMP 腺嘌呤核苷 黄嘌呤脱氢酶(XD) 次黄嘌呤核苷 黄嘌呤氧化酶（XO） 次黄嘌呤 黄嘌呤+ O2- + H2O2 ,缺 血 期,O2,再 灌 注 期,O2,XO,尿酸+ O2- + H2O2,.,.,Ca2+依赖性蛋白水解酶,OH,（三）氧自由基生成增多的机制,（三）氧自由基生成增多的机制,2、中性粒细胞聚集及激活（呼吸爆发),MPO: Myeloperoxidase 髓过氧化物酶,呼吸 爆发,OCl+ H2O21O2+Cl+H2O,杀灭病原微生物,多核白细胞 单核吞噬细胞 淋巴细胞,2、中性粒细胞聚集及激活（呼吸爆发) 膜磷脂分解 LTB4 缺血组织 氧自由基 趋化物质聚集、激活 激活补体系统 C3a 中性粒细胞 再灌注 血氧（细胞内氧） 氧自由基 （ O2 、 H2O2、OH、1O2 ）,NADPH氧化酶,（三）氧自由基生成增多的机制,呼吸爆发,3、线粒体功能受损,（三）氧自由基生成增多的机制,缺血缺氧 ATP 线粒体Ca2+ 细胞色素氧化 酶系统功能 再灌注细胞内氧 线粒体Ca2+（锰）SOD 清除O2-,经单电子还原 生成的OFR,4、儿茶酚胺增加和氧化 应激 CA 氧自由基 肾上腺素 香草扁桃酸 肾上腺 素红,（三）氧自由基生成增多的机制,(四) 自由基引起再灌注损伤机制,1.膜脂质过氧化增强,1) 破坏膜的正常结构：,膜磷脂多聚 脂性自由基 膜成分之间 不饱和脂肪酸 丙二醛 交联、聚合 不饱和脂肪酸/蛋白质比例失调 膜液态性、流动性，通透性 细胞内钙,OFR,泵活性（Ca2+泵、Na+泵） 钠/钙交换蛋白、信号转导 等障碍,+,(四) 自由基的损伤作用,1.膜脂质过氧化增强,1) 破坏膜的正常结构：,2) 间接抑制膜蛋白功能：,细胞膜磷脂 磷脂酶C、D（+） AA（花生四烯酸） 环（加） 脂（加） 氧化酶 氧化酶 PGS、TXA2 OFR LTB4等,OFR Ca2+,(四) 自由基的损伤作用,1.膜脂质过氧化增强,线粒体膜脂质过氧化所致,3) 促进自由基及其它生物活性物质生成：,4) ATP生成：,蛋白质断裂,蛋白质-蛋白质交联,-S-S-,CH3-S-,O,二硫交联,脂质-蛋白质交联,氨基酸 氧化,2.蛋白质功能抑制,(四)自由基的损伤作用,2. 蛋白质功能抑制 酶的巯基氧化二硫键或aa残基被氧化蛋 白质（酶）交联、聚合,1）膜离子通道蛋白受抑 跨膜离子梯度异常,2）肌细胞：肌纤维蛋白巯基氧化 对Ca2+ 反应性，肌浆网Ca2+转运蛋白损伤,(四)自由基的损伤作用,3. 核酸及染色体破坏 OFR（80为OH） 核酸碱基羟化 DNA交联、断裂，染色体畸变或细胞死亡,小结：OFR的损伤作用,二. 钙 超 载,概 念 是指各种原因引起的细胞内Ca2+异常增多，并引 起细胞结构损伤和功能代谢障碍的现象，称为钙超 载。严重时可导致细胞死亡。 细胞内Ca2+常与细胞受损程度呈正相关,（一）钙超载的发生机制,1、Na+/Ca2+交换异常 1） 细胞内高Na+的直接激活 缺血Na-K泵胞内Na再灌注时，Na+-Ca2+反向交换 2） 细胞内高H+的间接激活 缺血缺氧细胞内再灌注时，+-a+交 换细胞内a+Na+-Ca2+交换胞外Ca2+大量内流钙超负荷,（一）钙超载的发生机制,1、 Na+/Ca2+交换异常 3）蛋白激酶C（PKC）活化的间接激活 缺血-再灌注时1肾上腺素受体PLC信号通路磷脂酰肌醇分解IP3肌浆网释放钙 DG H+-Na+交换Na+-Ca2+,PKC,再灌注肾上腺素受体钙通道开放钙内流,2、生物膜损伤（细胞膜、细胞器膜） 1）细胞膜损伤,（一）钙超载的发生机制,缺血损伤细胞膜,再灌注 损伤时,OFR细胞膜脂质过氧化,细胞内钙激活磷脂酶 膜磷脂降解,细胞膜通 透性增高 大量钙 内流,（一）钙超载的发生机制,自由基膜磷脂分解肌浆网膜损伤钙泵 自由基线粒体膜损伤ATP,2、生物膜损伤 2）肌浆网及线粒体膜损伤,胞内钙,(二) 钙超载引起再灌注损伤的机制,2、线粒体功能障碍 钙超载线粒体大量摄取Ca2+形成磷酸钙沉积线粒体钙化ATP钙超载,1、促进氧自由基生成,恶性循环(vicious cycle),(二) 钙超载引起再灌注损伤的机制,4、激活其他酶 如蛋白酶、核酶等,3、破坏细胞（器）膜：Ga2+激活磷脂酶，膜磷 脂降解,其他：肌原纤维过度收缩、再灌注性 心律失常,三.白细胞作用,白细胞激活介导的微血管损伤 在缺血-再灌注损伤的发病中 起 重要作用,1、黏附分子生成增多 粘附分子中性粒细胞与受损内皮细胞间黏 附、聚集，进一步激活中性粒细胞 TNF、PAF、 LTB4、IL-1等 促使细胞表面黏附分子暴露，中 性粒细胞穿过血管壁趋化游走，浸润加重。,（一）再灌注时白细胞增多机制,2、趋化因子生成增多 （1）细胞膜磷脂降解趋化因子 （LTB4、PAF等） （2）激活的中性粒细胞IL-1等 炎性介质 （趋化作用）,（一）再灌注时白细胞增多机制,白细胞 聚集激活,白细胞聚集、激活,内皮释放粘附分子 (细胞间黏附分子等),白细胞释放趋化介质 (LTB4、IL-1等）,白细胞,血管内皮细胞,1.微血管损伤(无复流现象，no-reflow phenomenon),微血管通透性自由基、白细胞粘附，间质水肿，细胞损伤,血液流变学改变白细胞粘附聚集，阻塞微血管，是主因,微血管口径的改变内皮细胞肿胀 缩血管物质 扩血管物质,（二）白细胞介导再灌注损伤机制,2、细胞损伤 激活的中性粒细胞和血管内皮细胞 FR、蛋白酶、细胞因子等,（二）白细胞介导再灌注损伤机制,第三节 机体的功能、代谢变化,心 脏 脑 其 它,(一) 心功能变化 1、心肌舒缩功能 心肌顿抑：缺血心肌在恢复血液灌注后一段时间内出现可逆性收缩功能降低的现象。此时心肌并未发生坏死。,直 接 影 响 预 后,主要与FR爆发性生成和Ca2+超载有关,一. 心脏变化,一. 心脏变化,(一) 心功能变化 2、再灌注性心律失常 以室性心律失常（尤其是室性心动过速和室颤）最常见,机制：心肌电生理改变,另与缺血时间、缺血心肌数量、程度、再灌注 血流速度、电解质紊乱等有关,(二) 心肌能量代谢变化 ATP、CP ADP、AMP等 (三) 心肌超微结构变化 细胞膜破坏、线粒体肿胀、嵴断裂、 溶解、空泡形成等,二. 脑的变化,（一）代谢变化 1、缺血 ATP、CP、葡萄糖、糖原等 乳酸 2、缺血再灌注 cAMP 磷脂酶（+）膜磷脂降解 游离脂肪酸 过氧化脂质 （二）组织学变化 最明显的变化是脑水肿、脑细胞坏死,OFR,三.其它器官的变化,肺的变化： 各种病理改变 肠的变化： 粘膜损伤 肾的变化： 肾功能受损 肝的变化： 肝功能严重受损 广泛缺血 - 再灌注损伤可 多器官功能障碍,第四节 防治病生基础,减轻缺血性损伤，控制再灌注条件 改善缺血组织的代谢 清除自由基 低分子清除剂及酶性清除剂 减轻钙负荷 钙拮抗剂、 Na+/H+交换及Na+/Ca2+交换抑制剂 其他 内、外源性细胞保护剂、预适应,后面内容直接删除就行 资料可以编辑修改使用 资料可以编辑修改使用 资料仅供参考，实际情况实际分析,主要经营：课件设计，文档制作，网络软件设计、图文设计制作、发布广告等 秉着以优质的服