课件：阴性乳腺癌新辅助治疗.ppt

三阴性乳腺癌新辅助化疗如何积极追求pCR,广西医科大学附属肿瘤医院 广西壮族自治区肿瘤医院,乳腺外科 乳腺中心,刘剑仑,乳腺癌分子亚型,PNAS 2001 ; 98 (19)1086910874,Luminal A Luminal B Luminal C,Normal breast like ERBB2+ Basal-like,ER+,ER-,定义,三阴性乳腺癌（TNBC）：ER-、PR-（IHC1%）及HER2-+ （IHC）或基因无扩增（Fish）的乳腺癌亚型。,TNBC,占所有乳腺癌的1017%。 侵润性癌中10%24%为三阴性乳腺癌。 肿瘤分级高 组织病理学中最常见的是侵润性导管癌 罕见的病理组织学类型往往是三阴性乳腺癌：髓样癌、化生癌、囊腺癌。,TNBC相关因素,多发生于绝经前年轻女性，尤以西班牙和非洲裔美国妇女高发。 母乳喂养越多，包括时间越长，次数越多，TNBC风险越低。 钼靶发现率低 与乳腺密度相关 多在初诊时能够触及包块 常在筛查间隔期被诊断出,Carey LA, JAMA 2006; 295:2492. Morris GJ,Cancer 2007; 110:876. Millikan RCBreast Cancer Res Treat 2008; 109:123.,三阴性乳腺癌Basal型乳腺癌,TNBC与基底细胞样乳腺癌（BLBC）不是等同概念，有70-80%左右的交叉。 大部分BLBC也是TNBC，80%的TNBC是BLBC。 TNBC，部分为Normal like。 Basal型乳腺癌，部分表达ER。,TNBC与BRCA1,20%的TNBC存在BRCA突变，特别是BRCA1。 70%的BRCA相关的乳腺癌基因表达谱类似于BLBC，免疫组化染色与TNBC一致。 临床上，BRCA1相关乳腺癌与BLBC和TNBC有以下共同点： 病理分化程度低。 临床进展快。 对DNA修复损伤剂敏感性增加。,早期复发率高 + 内脏转移率高,TNBC的预后,TNBC与非TNBC临床特征与预后差异,Dent R, et al. Clin Cancer Res, 2007,13:4429-4434,TNBCsurvival,CANCER, 2007,109(1):25-32.,TNBC治疗现状,蒽环类,紫杉类,氟尿嘧啶,铂类,三阴性乳腺癌的矛盾：化疗敏感但复发后侵袭性更强且总生存率更差 无法进行靶向治疗（内分泌治疗或者曲妥珠单抗） 缺乏针对性的治疗指南 针对这一人群的前瞻性临床试验数据有限 TNBC常伴BRCA1突变，导致DNA链间交联的药物如烷化剂、丝裂毒素C和铂类可能对TNBC作用更明显。,三阴性乳腺癌无特异性化疗方案,新辅助化疗的目的,缩小肿瘤，降低分期，为手术创造条件（争取更多的保乳机会）。 消灭微小转移灶，防止耐药细胞的产生，降低肿瘤细胞的活力，减少远处播散的机会。 判断肿瘤对化疗方案的敏感性，为后续治疗（继续或更改化疗方案、手术时机与方式）提供依据。 通过提高pCR而改善乳腺癌患者远期生存。,新辅助化疗能否改变预后？,Rastogi P, et al. J Clin Oncol 2008;26:77885,NSABP B-18,生存 (%),100,非 pCR pCR,598 86,266 14,分组,n,死亡,HR,0,2,80,60,40,20,0,4,6,8,10,12,14,16,手术后时间（年）,0.32,p,0.0001,新辅助治疗后获pCR预示良好预后,CTNeoBC荟萃分析： pCR与EFS/OS,Cortazar P, et al. 2012 SABCS Abstract S1-11.,pCR=ypT0/is ypN0,专家共识,新辅助化疗可以提高切除率和增加保乳机会，对于可手术乳腺癌患者新辅助化疗和术后辅助化疗生存期相似。 新辅助化疗达到病理完全缓解（pCR）患者的生存期则明显提高。 pCR的定义是手术切除标本中原发灶和腋下淋巴结（ALN）均无浸润性癌残留。,临床研究显示，TNBC对新辅助化疗敏感性高。 TNBC的病理完全缓解率（pCR）明显高于非TNBC，TNBC pCR 17%-40%。 TNBC 3年的复发及死亡率较高，如果达到pCR，生存获益与非TNBC相同（P=0.24），但如果未获pCR，TNBC的总生存期低于非TNBC（P0.0001）。,Liedtke C, et al. J Clin Oncol.2008;26(8):1275-1281,各乳腺癌亚型的pCR,von Minckwitz G, et al. Presented at 2011 SABCS.,Gepar Trio研究,无变化,CR/PR,R,R,NX,TAC6,TAC6,TAC8,常规组,疗效指导组,N=2072 空心针活检 cT2-4a-d cN0-3 大小2cm,除外低危患者（T2+ER/PR阳性+cN0+G1/2+35岁）,超声检查,von Minckwitz G, et al. Presented at 2011 SABCS.,GeparTrio：近期疗效 (pCR=ypT0 ypN0),有效者延长化疗周期、无效者调整化疗方案均不能提高pCR率,常规治疗组（TAC6 ）与疗效指导组 （TAC8/TAC-NX）的DFS和OS,根据疗效调整治疗策略可提供更多生存获益,缓解患者的DFS（TAC6 vs. TAC8）,有效者延长治疗周期改善DFS,无缓解患者的DFS（TAC6 vs. TAC-NX）,无效患者更换NX方案改善DFS,DFS：Luminal A,根据pCR分层,根据治疗方案分层,DFS：Luminal B（HER2+）,根据pCR分层,根据治疗方案分层,DFS：Luminal B（HER2-）,根据pCR分层,根据治疗方案分层,DFS：HER2+,根据pCR分层,根据治疗方案分层,DFS：TNBC,根据pCR分层,根据治疗方案分层,DFS与肿瘤类型的相关性,GeparTrio：研究结论,与常规化疗相比，疗效指导的（长时间或序贯）新辅助化疗，改善患者的生存（DFS、OS）。 疗效指导方案改善Luminal型乳腺癌生存。 Luminal型乳腺癌pCR率低，患者预后不依赖于pCR。 HER2+或TNBC不能从疗效指导治疗中获益。 pCR在这些亚组患者中具有高度预后价值。 未获pCR者意味着无法获得长期治疗效果。 对这些亚组寻求提高pCR的方案和药物。,三阴性乳腺癌pCR与RD的总体生存,Pal, et al. Breast Cancer Res Treat, 2011,125:627,Liedtke C, et al. J Clin Oncol 2008;26: 1275-81,TNBC新辅助化疗疗效与生存,绝大多数经新辅化疗后未达到pCR,如何提高乳腺癌新辅助化疗的pCR？,如何选择和优化新辅助化疗？ 哪些药物更有效？ 哪些方案更有效？ 哪种化疗形式更有效？,新辅助化疗的目标 是寻找能够提高pCR的化疗方案,新辅助化疗方案选择,NCCN、St. Gallen专家共识推荐： 新辅助化疗首选含蒽环和紫杉的化疗方案，紫杉类与蒽环类可以联合使用也可以序贯使用（TAC、AC-T、FEC-T），无标准的优势性方案，可参考辅助化疗方案。,新辅助化疗,中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2011版）,宜选择含蒽环类和紫杉类的联合化疗： 以蒽环类为主的化疗方案：如CAF、FAC、AC、CEF和FEC方案（A：多柔比星，或用同等剂量的吡柔比星）。,蒽环类为基础的新辅助化疗,M.D. Andweson癌症中心,Liedtke C, et al. J Clin Oncol 2008;26: 1275-81,NATT：研究设计,主要终点：pCR 定义为乳腺癌与腋窝无浸润性肿瘤 次要终点：DFS/EFS/OS、保乳手术率、临床缓解率、安全性与毒性、pCR的预测因素,Chen XS, et al. 2012 ESMO Abstact 320PD.,NATT：病理学缓解情况 (1),缓解率 (%),NATT：病理学缓解情况 (2),NATT：DFS,Chen XS, et al. 2012 ESMO Abstact 320PD.,NATT：OS,Chen XS, et al. 2012 ESMO Abstact 320PD.,NATT：结论,在三阴性与HER2阳性乳腺癌患者中，TAC与TC新辅助化疗的pCR无显著性差异 TC基础上增加蒽环类显著改善预后（EFS&DFS） 在本研究的新辅助治疗药物中，应当考虑蒽环类为重要且有效的药物,Chen XS, et al. 2012 ESMO Abstact 320PD.,接受含紫杉醇及蒽环类的新辅助化疗后，病理完全缓解率： basal-like乳腺癌：45% (95% CI, 24-68) HER-2过表达型乳腺癌：45% (95% CI, 23-68) Luminal型乳腺癌：6 (95% CI, 1-21) normal-like型乳腺癌：无一获得病理完全缓解 (95% CI, 0-31),蒽环及紫杉类,TNBC对铂类敏感机制： BRCA1突变：DNA损伤修复功能缺陷 P53家族成员p73基因激活：DNA不稳定,铂类,J Clin Invest 2007;117(5):1370; Br J Cancer 2003;88(8):1285,铂类为基础的新辅助化疗,94例乳腺癌接受顺铂、表阿霉素、5-氟尿嘧啶,Sirohi,et al. Ann Oncol 2008;19: 1847,60例II、III期乳腺癌 4周期多西紫杉醇和卡铂新辅助化疗 14例pCR病例中10例TNBC，相比HR+/HER2型 （P=0.0847）或HER2+型（P=0.0635）， TNBC具有更高的pCR率。,紫杉+铂类,Chang et al. 2008 ASCO abstr 604.,铂类方案对TNBC的疗效,抗代谢类药物：卡培他滨,Xeloda 剂量：2000 mg/m2/d Xeloda 疗程：4-6 新辅助方案：ETX，TX,META分析支持新辅助化疗使用希罗达,Ro J, et al. Eur J Cancer Suppls 2010;8:72 (Abst 48),多变量汇集分析,von Minckwitz et al. ASCO 2010 (Abst 501),8项德国新辅助化疗研究 5项 Gepardo 研究 : GeparDo; GeparDuo; GeparTrio (x2); GeparQuattro 3项 AGO 研究: AGO 1; TECHNO; Prepare,XEC对照FEC：French 随机对照的II期试验,FEC (421d cycles) F: 500 mg/m2 d1 E: 100 mg/m2 d1 C: 500 mg/m2 d1,R A N D OMI S A T I ON,Berton-Rigaud et al 2008,n=180,主要终点指标：pCR(等效),XEC vs. FEC疗效更佳,Berton-Rigaud et al 2008,58%,12%,20%,54%,5%,13%,Clinical RR,Clinical CR,pCR,XEC4 (n=94),FEC4 (n=88),Patients (%),主要研究终点：pCR率 次要研究终点：腋窝淋巴结阴性率，保乳手术率,ABCSG-24 III期、随机、对照试验新辅助治疗,N=512 分层因素： 月经状态 激素受体状态 组织学分级 HER2受体状态 研究点,6TE,手术,HER2 (-),HER2 (+),HER2 (+),HER2 (-),曲妥珠单抗,安慰剂,6TEX,N=89,随机化,随机化,活检,Steger GG, et al. ASCO 2010 Abst 530.,TE = 表阿霉素 75mg/m2+多西他赛 75mg/m2 ，静脉滴注，每 3 周循环 TEX = TE+ 卡培他滨 1,000mg/m2 口服，每天两次，连续使用 14 天，每 3 周循环,患者 (%),TE TEX pCR,16.0,24.3,p=0.02,TEX方案可显著提高pCR率,Steger GG, et al. ASCO 2010 Abst 530.,经逻辑回归模型分析,导管癌、HR阴性或分化等级G3的肿瘤更易达到pCR,三阴性患者可更多的从TEX方案中获益,TNBC患者接受EDC方案获益更多（16.3%）,TNBC患者均可得到更多的pCR获益,Steger GG, et al. ESMO 2010 Abst 216PD.,肿瘤中的很多肿瘤细胞并不处于增殖期，而处于静止期（G0期）。这些细胞对大剂量化疗不敏感，故仅提高化疗剂量强度并不能完全杀死这些细胞。在常规化疗的间歇期，这些细胞重新回到细胞循环周期中，因此只能通过反复化疗和缩短化疗间歇时间来杀死这些细胞。,Norton-Simon剂量密集学说,与“正常”给药间隔相比， 剂量密集化疗能杀死更多的肿瘤细胞,1.Larry Norton. A Gompertzian Model of Human Breast Cancer Growth. Cancer Research48,7067-71,Dec.15,1988.,剂量密集方案显著提高pCR,T1-3N0-1M0 N=258,Randomization,P, q3w4,P, qw12,FAC, q3w4,Local therapy,J Clin Oncol 2005; 23:5983-5992,JAMA 2006; 295:1658,剂量密集方案改善ER-患者预后（C9741）,Randomization,q2w4,q3w4,Concurrent A60C600P175,Sequential A60P175C600,Concurrent A60C600P175,Sequential A60P175C600,NEJM 2008; 358:1663,剂量密集方案可降低40%复发风险,密集与标准化疗方案在乳腺癌新辅助化疗 对比研究Meta分析,17个随机对照试验 乳腺癌新辅助化疗中密集治疗更易达到pCR，提高DFS。 BCS密集治疗与