阻剂的临床应用ppt课件

受体阻剂在心血管疾病中的临床应用,株洲市中医院心内科 刘小林,阻滞剂,阻滞剂的药理学 阻滞剂在高血压的应用 阻滞剂在心力衰竭的应用 阻滞剂在冠心病的应用 阻滞剂在心律失常的应用 阻滞剂在其他心血管疾病或临床状况的应用,1和2受体组织分布及其介导的生理作用,心脏和血管肾上腺素能受体分布及药理作用,1受体还介导交感神经系统儿茶酚胺的作用， 参与心力衰竭和高血压的发病过程。,心脏和血管肾上腺素能受体分布及药理作用,阻滞剂的发展,非选择性 如普萘洛尔,选择性 如比索洛尔、美托洛尔、阿替洛尔,非选择性而又具有其它作用 如卡维地洛、布新洛尔,第一代,第二代,第三代,阻滞剂分类,三种主要差异 - 心脏选择性（1） - 脂溶性 - 内在拟交感活性（ISA） 这些差异可表达为死亡率的高低 - 亲脂性 / 心脏选择性 / 无ISA,-受体阻滞剂的药理学差异,常用药物的药理学分类,受体阻滞剂的药理学特性差异,大量临床试验证明：无内在拟交感活性、高选择性的阻滞剂具有独特的治疗优势,JR Kiechel and J Meier. Clin Invest Med, Jan 1978; 1(3-4): 135-8.,-受体阻滞剂治疗高血压,高血压的形成机制,血压 = 心排血量 x 周围血管阻力,高血压 = 心排血量增加 和/或 周围血管阻力增加, 前负荷, 体液容量,肾：钠潴留,外源性钠摄入,遗传因素, 心肌收缩力 心率,血管收缩,交感神经系统,肾素- 血管紧张素- 醛固酮系统,-阻滞剂降压的最佳人群 （1 ）, 冠心病 心绞痛 ACS 心肌梗死 CAD二级预防 慢性稳定性收缩性心力衰竭 室上性和室性心律失常（快速性）,-阻滞剂降压的最佳人群 （2 ）, 高血压伴心率增快者 社会心理应激者 焦虑等精神压力增加者 围术期高血压 青少年和妊娠妇女（BP170/110 mmHg） 主动脉夹层 肥厚性心肌病 二尖瓣脱垂 高循环动力状态（甲亢、高原） 原发性震颤 偏头痛：缓解率高达60-80%,临床应用： 适应证： 阻滞剂是主动脉夹层治疗的基本用药，不仅在急性期使用，存活的患者也要长期使用（I类推荐证据水平C），确诊患者无论手术否，均需先开始阻滞剂治疗，疑似患者可阻滞剂+其它血管扩张剂。 药物选择：情况紧急可静脉给药，血压目标，SBP110-120mmHg,HR50-60次/分，达标后可改口服制剂维持. 美托洛尔5mg/3-5min iv必要时每隔5min重复1次，总量15mg，iv中严密监测血压和心率。患者若能耐受iv 15mg，则末次iv 15min后口服美托洛尔平片25-50mg q6h，直到48h。此后维持治疗100mg bid 或美托洛尔缓释片50-100mg，可加至200mg Qd。,阻滞剂在高血压的应用 -高血压急症（主动脉夹层）,受体阻滞剂最新中国专家共识,艾司洛尔负荷量0.5mg/kg iv，2-5min后迅速起效，继以0.1-0.2mg/kg /min静点维持，可逐渐增加剂量（满意为止），最大浓度10mg/ml，静点最大剂量0.3mg/kg/min 普萘洛尔首剂0.5mg iv，每 5min增加1mg，早期总量0.15mg/kg，维持量每4-6h 2-6mg/kg，随后予20-40mg口服q6h。 阿替洛尔先iv 5mg ，5min后再给5mg，iv后1-2h后口服，50-100mg/d 拉贝洛尔首剂5-20mg iv，每 10-15min iv20-40mg 直至血压和心率达标或总量150-300mg/d。也可采用0.5-2.0mg/min持续VD。维持治疗：先口服100mg，bid，2-3日后200-400mg bid。,ACS 阻滞剂可减慢心率、降压、减少心肌耗氧量。与静脉硝酸甘油合用，可有效控制血压和缺血症状。初始治疗选用短效阻滞剂，如艾司洛尔或美托洛尔iv，病情平稳后改口服。目标血压60mmHg。血液动力学不稳定者如合并有心源性休克或急性左心衰，应等SBP110mmHg后再使用阻滞剂。,阻滞剂在高血压的应用 -高血压急症（ACS）,受体阻滞剂最新中国专家共识,阻滞剂与利尿剂的联合也是在长期成功应用中得到证实的联合，并用于很多安慰剂或活性药物对照的临床试验中。现有证据显示，这些药物具有致代谢紊乱的作用，联合应用时更为明显。因此，尽管阻滞剂与利尿剂的联合仍然可以作为一种治疗的选择，但应避免用于代谢综合征和糖尿病发病的高危患者。,2007 ESH-ESC欧洲高血压指南,受体阻滞剂最新中国专家共识,在无心力衰竭、心肌梗死的高血压患者，应避免大剂量受体阻滞剂与噻嗪类利尿剂的单独联合,-受体阻滞剂,-受体阻滞剂 主要通过抑制心肌收缩力和减少肾素及其产物的分泌来降低血压，曾经一度被列为抗高血压的一线药物。现在其降压的一线地位已引起争议。 2006年6月英国临床规范研究所(NICE)和英国高血压协会（BHS）联合发表初级医疗成人高血压治疗部分更新版本，本次更新版本的重大变化是受体阻滞剂不再是一线药物。,2006年NICE高血压指南 新确诊高血压患者选择药物流程图,ASCOT-CAFE研究该试验旨在探讨不同降压药物对高血压患者外周血压以及中心大动脉压力的影响。 结果发现，与ACEI、利尿剂和CCB相比，-受体阻滞剂降低肱动脉血压的作用相似，但对中心动脉血压的降压作用显著弱于其他药物，甚至可以导致中心动脉血压和(或)脉压升高。 有研究证实，与传统测得的周围动脉压相比，中心动脉收缩压水平升高对心血管事件具有更强的预测性，是冠状动脉事件及卒中的高危因素。这可能是-受体阻滞剂不能发挥有效的靶器官保护作用的机制之一。 此外，由于-受体阻滞剂可以减慢心率从而增加每搏心输出量，还可能增加外周血管张力，因而增加脉压。而脉压增高也是高血压患者发生心血管事件的独立危险因素。,-受体阻滞剂治疗高血压,年轻的心率快、舒张压升高为主 高肾素型高血压 高血压并冠心病 高血压伴心律失常 高血压伴心力衰竭的患者 难治高血压患者联合治疗的配伍,受体阻滞剂更适用于降压人群,年轻/中年舒张期高血压患者 阻滞剂有效降压 老年单纯收缩期高血压患者 高选择性阻滞剂提高血管顺应性，预防心血管事件 伴糖尿病的代谢综合征的高血压患者 高选择性阻滞剂预防心脑血管事件，不影响代谢 高选择性阻滞剂有效减轻LVH,从循证医学证据看 阻滞剂治疗高血压的疗效,五类主要的降压药：噻嗪类利尿剂、阻滞剂、钙拮抗剂、ACEI 、ARB都适用于高血压的初始和维持治疗 对已经有代谢综合征患者或者易患糖尿病患者应避免应用阻滞剂与利尿剂联合治疗降压,最新的2007年ESC/ESH高血压诊疗指南 阻滞剂仍是一线降压药物,联合治疗方案： 阻滞剂+长效CCB，可协同降压，还可以抑制CCB引起的反射性交感神经兴奋。 阻滞剂+噻嗪类利尿剂：既往最广泛应用近年来的证据有增加新发DN的危险，故避免用于代谢综合征或易患DN的高血压患者。 阻滞剂+ACEI（ARB），高血压+CHD： 阻滞剂+利尿剂+ACEI（ARB）高血压+慢性HF： （I类推荐，证据水平A）,受体阻滞剂最新中国专家共识,建议选用对1受体选择性较高或兼有受体阻滞作用的药物如美托洛尔、比索洛尔和卡维地洛，此药物对糖、脂代谢、胰岛素敏感性、支气管和外周血管的不利影响小，可较安全地用于合并DN、COPD或外周血管病的高血压（IIa类推荐，证据水平C）。 伴有代谢综合征或易患DN的高血压，一般不推荐阻滞剂作为初始治疗药物（IIb类推荐，证据水平C）,受体阻滞剂最新中国专家共识,合并下列情况的高血压，应优先使用阻滞剂， 快速心律失常，如窦速、房颤（I类推荐，证据水平C ）， CHD如心绞痛、MI后（I类推荐，证据水平A）， 慢性HF （I类推荐，证据水平A）； 交感神经活性增高如高血压+心率增快、焦虑、围手术期高血压、高循环动力状态（甲亢） （IIa类推荐，证据水平C）；,受体阻滞剂最新中国专家共识,受体阻滞剂治疗心衰,心肌细胞功能障碍和死亡 引发心肌缺血 引发心律失常 加快心率,交感神经活化的不利影响,心肌细胞坏死/凋亡是1受体过度兴奋的结果，阻断1受体可以阻止该过程的进展。近些年，很多大规模临床试验证实，长期应用1阻滞剂不仅可改善心衰患者的临床症状和心脏功能,而且可显著降低患者的死亡率.,心衰时阻断1受体可： 减慢心率，使舒张期冠状动脉血流充盈时间延长； 降低心肌耗氧量; 抗心律失常； 使心脏1受体上调，恢复心肌对正性肌力药物的敏感性； 抑制肾素、血管紧张素系统; 阻断儿茶酚胺引起的微血管痉挛。, 受体阻滞剂治疗 慢性心力衰竭的理论基础, 受体阻滞剂治疗慢性心力衰竭的理论基础,慢性肾上腺素能系统的激活介导心肌重塑 衰竭心脏去甲肾上腺素的浓度产生心肌细胞的损伤 1 受体信号转导的致病性明显大于 2、1受体,交 感 激 活,b1 受 体,b2 受 体,a1 受 体,Metoprolol Bisoprolol,Propranolol,Cavidelor,心室重构,心肌细胞死亡 心肌纤维化 细胞凋亡 心室肥厚,受体阻滞剂的药理作用,适应证 :所有心功能、级患者病情稳定 ,40%者 ,均必须应用 受体阻滞剂 ,除非有禁忌证或不能耐受。 应在抑制剂和利尿剂的基础上加用 受体阻滞剂 ,洋地黄亦可应用。 心功能级患者 ,如病情已稳定 ,无液体潴留 ,体重恒定 ,且不需要静脉用药者 ,可考虑在严密监护下 ,由专科医师指导应用。 受体阻滞剂是一作用强大的负性肌力药 ,治疗初期对心功能有抑制作用 ,但长期治疗 ( 3个月)则一致改善心功能 ,增加。只适用于慢性心力衰竭的长期治疗 ,不能应用于急性失代偿性心力衰竭 及难治性心力衰竭需要静脉应用正性肌力药和因大量液体潴留需强力利尿者。,2007中国慢性心衰指南,虽然 受体阻滞剂能掩盖低血糖的症状 ,但有资料表明糖尿病患者获益更多 ,所以心力衰竭伴糖尿病者仍可应用。 医师应向患者交待 :症状改善常在治疗 23个月后才出现。即使症状未能改善 , 受体阻滞剂仍能减少疾病进展的危险。不良反应可在治疗早期就发生 ,但一般并不妨碍长期治疗。,2007中国慢性心衰指南,应尽早开始应用受体阻滞剂，不要等到其他疗法无效时才用，因患者可能在延迟用药期间死亡，而受体阻滞剂如能早期应用，有可能防止死亡。 一般应在利尿剂和ACEI的基础上加用受体阻滞剂 。,2007中国慢性心衰指南,需从极低剂量开始 ,如美托洛尔缓释片 12.5每天 1次 ,比索洛尔 1. 25每天 1次 ,卡维地洛 3.125每天 2次。如患者能耐受前一剂量 ,可每隔 2 4周将剂量加倍 ,如前一较低剂量出现不良反应 ,可延迟加量直至不良反应消失。 起始治疗前和治疗期间患者必须体重恒定 ,已无明显液体潴留 ,利尿剂已维持在最合适剂量。如患者有体液不足 ,易产生低血压 ;如有液体潴留 ,则有增加心力衰竭恶化的危险。,2007中国慢性心衰指南应用要点,如何确定最大剂量 :确定 受体阻滞剂治疗心力衰竭的剂量 ,并不按患者的治疗反应来定 ,应增加到事先设定的靶剂量。如患者不能耐受靶剂量 ,亦可用最大耐受量。 受体阻滞剂的个体差异很大 ,因此治疗宜个体化 ,以达到最大耐受量 ,但清醒静息心率不宜 55次 /min。 应避免突然撤药。心力衰竭有轻或中度加重 ,首先应调整利尿剂和抑制用量 。如病情恶化需静脉用药时 ,可将 受体阻滞剂暂时减量或停用 ,病情稳定后再加量或继续应用。如需静脉应用正性肌力药时 ,磷酸二酯酶抑制剂较 受体激动剂更为合适 。,2007中国慢性心衰指南应用要点,2007中国慢性心衰指南应用要点,必须监测以下情况 : 低血压 :特别是有 受体阻滞作用的制剂易于发生。一般在首剂或加量的 24 48内发生。通常重复用药后可自动消失。 液体潴留与心力衰竭 :常在起始治疗 3 5后体重增加 ,如不处理 ,1 2周后常致心力衰竭恶化 ,因此 ,应要求患者每日称体重 ,如有增加 ,应立即增加利尿剂用量 。 心动过缓和房室传导阻滞 :低剂量 受体阻滞剂不易发生这类不良反应 ,但在增量过程中 ,危险性亦逐渐增加。如心率 55次 /或出现二、三度房室传导阻滞 ,应将 受体阻滞剂减量或停用。,与ACEI合用： 患者在应用受体阻滞剂前，ACEI不需调至最大剂量，在应用低、中等剂量时即可加服； 二者的应用顺序并不重要，关键是尽早联合应用。,阻滞剂冠心病治疗中的应用,1 、 选择性1阻滞剂可以通过减慢心率、降低收缩血压、减弱心室收缩力来降低心肌耗氧量，增加冠状动脉充盈； 2 、 减少引起心律失常的自由脂肪酸； 3 、冠状动脉血流重新分配改善心内膜下供血; 4 、降低血小板聚集性； 5 、提高室颤阈值，预防冠心病或心肌梗死后出现的室性心律失常； 6 、缩小梗死面积； 7、 降低心脏破裂的危险。,主要的机制,降低心肌氧耗 心率，心肌收缩力，血压 增加冠脉血流灌注 心率，冠脉舒张充盈时间延长 增加心内膜下缺血心肌血流再分布 心外膜心内膜分流 改善心肌能量代谢 阻断1，脂肪分解 ，游离脂肪酸 减少心律失常，氧耗,降低动脉粥样斑块破裂危险 (AJC, 1990) 降低了心室破裂(AMI)可能的发生(ISIS-I) 抗心律失常作用,降低室颤发生 其它： 微血管损伤，溶酶体膜稳定 血小板聚集,阻滞剂：有效改善心肌缺血,阻滞剂冠心病治疗,稳定性心绞痛 不稳定性心绞痛，NSTEMI 急性心肌梗死 心肌梗塞后二级预防 死亡率 再梗塞,欧美及中国慢性稳定性心绞痛治疗指南中阻滞剂的地位,无论是ACC/AHA还是ESC还是中国有关慢性稳定性心绞痛的治疗指南中均建议阻滞剂作为患者常规治疗的首选药物 2002年ACC/AHA慢性稳定性心绞痛治疗指南中在阻滞剂治疗慢性稳定性心绞痛疗效方面指出各种阻滞剂均可用于治疗高血压和心绞痛。 各种阻滞剂的抗心绞痛效果似乎相同。 对于慢性劳力型心绞痛，这些药物能够降低运动中率-压乘积，延迟或避免运动中心绞痛的发作,阻滞剂与硝酸盐类联合治疗,硝酸盐类常增加交感神经张力引起反射性心动过速，而合用阻滞剂可减轻此副作用。 而阻滞剂减慢心率导致的潜在性增加左心室容积和舒张末压力的副作用可通过合用硝酸盐类抵消。因此，阻滞剂可与硝酸盐类联合治疗,ACC/AHA 2007年 慢性稳定性心绞痛治疗指南,ACC/AHA 2007年修订的2002年慢性稳定性心绞痛治疗指南中指出 所有心肌梗死、ACS、左室功能障碍伴或不伴心衰症状的患者，均应开始并持续应用阻滞剂，除非具有禁忌证(IA)。 更加确定了阻滞剂在冠心病中的治疗地位。,所有心肌梗死、ACS、左室功能障碍伴或不伴心衰症状的患者，均应开始并持续应用阻滞剂，除非具有禁忌证(IA)。,2007年中国 慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南,慢性稳定性心绞痛药物治疗的主要目的是：预防猝死，改善生存；减轻症状和缺血发作，改善生活质量。 减轻症状改善缺血的药物应与预防心肌梗死和死亡的药物联合使用，-受体阻滞剂同时兼有两方面的作用。 只要无禁忌证，-受体阻滞剂应作为稳定性心绞痛的初始治疗药物。,慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南 中华医学会心血管病分会 中华心血管病杂志编辑委员会,2007年中国,使用短效硝酸甘油缓解和预防心绞痛急性发作（B） 使用-受体阻滞剂并逐步增加至最大耐受剂量，选择的剂型及给药次数应能24小时抗心肌缺血（A） 当不能耐受-受体阻滞剂或-受体阻滞剂作为初始治疗药物效果不满意时，可使用钙拮抗剂（A）、长效硝酸酯类（C）或尼可地尔（C）作为减轻症状的治疗药物 当-受体阻滞剂作为初始治疗药物效果不满意时，联合使用长效二氢吡啶类钙拮抗剂或长效硝酸酯（B） 合并高血压的冠心病患者可应用长效钙拮抗剂作为初始治疗药物（B）,慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南 中华医学会心血管病分会 中华心血管病杂志编辑委员会,-阻滞剂的使用剂量应个体化，从较小剂量开始，逐级增加剂量，以能缓解症状、心率不低于50/min为宜 -受体阻滞剂用药后要求静息心率降至5560/min，严重心绞痛患者如无心动过缓症状，可降至50/min,慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南 中华医学会心血管病分会 中华心血管病杂志编辑委员会,冠心病治疗药物： 1/降低死亡率/发病率：阿斯匹林、ACEI、阻滞剂、他汀 2/缓解症状： 阻滞剂 / 硝酸酯 钙拮抗剂（使用阻滞剂 / 硝酸酯仍有症状的患者， 可以将钙拮抗剂作为二线或三线药物使用）,ACC/AHA/ACP慢性稳定性心绞痛2002/2004,抗心绞痛药物选择顺序： 钙拮抗剂 硝酸盐,ESC共识 阻滞剂治疗 慢性稳定缺血心脏病,有心肌梗死史 改善存活率 I A 减少再梗 I A 预防/控制缺血 I A 无心肌梗死史 改善存活率 I C 减少心梗 I B 预防/控制缺血 I A,阻滞剂在慢性稳定性心绞痛中的应用,1.适应症 所有慢性稳定性心绞痛患者均应使用阻滞剂，除非有禁忌证。 抗心绞痛和抗心肌缺血的药物治疗应考虑到能够预防心肌梗死和死亡发生。 最主要的缓解心肌缺血的药物包括阻滞剂、钙拮抗剂和硝酸酯类药物。,变异性心绞痛的发病机制主要是一支或更多的冠状动脉痉挛。 阻滞剂抑制儿茶酚胺类的舒张冠脉作用，加强受体介导的冠脉收缩。因此，阻滞剂可能恶化冠脉痉挛，不建议用于血管痉挛性心绞痛的治疗。,阻滞剂是临床上治疗慢性稳定性心绞痛的一线药物。口服的阻滞剂广泛应用于长期控制心绞痛的发作，预防性用药可减少心绞痛发作的频率和严重程度。 阻滞剂的作用缓慢，故不适合用来终止心绞痛的急性发作；在这种情况下，硝酸甘油是应用最多的药物。 阻滞剂的使用剂量应个体化，从较小剂量开始，逐渐增加剂量，以能缓解症状，一般将心率降至55-60 bpm，严重的心绞痛可降至50 bpm，只要不出现心动过缓导致的症状或心脏传导阻滞。,阻滞剂宜从小剂量开始（如1/4目标剂量），若能耐受可渐加到目标剂量： 比索洛尔10 mg 每日1次 美托洛尔平片50100 mg 每日2次 美托洛尔缓释片200 mg每日1次 阿替洛尔2550 mg每日2次。 原则上使静息心率降至理想水平（5560次/min）为宜。给药剂量应个体化，可根据症状、心率及血压随时调整。,-阻滞剂是唯一既改善症状,又能显著降低死亡率的抗心绞痛药物,A 硝酸酯类,B 钙拮抗剂,C -阻滞剂,A + B,以改善心绞痛症状为主，对远期降低死亡率尚无确切证据,A + B,C,临床常用治疗心绞痛药物,抗心肌缺血药物选择顺序 1、受体阻滞剂 2、CCB（受体阻滞剂禁忌或疗效不满意） 3、硝酸酯（受体阻滞剂禁忌或疗效不满意）,欧美稳定性心绞痛指南,1、硝酸酯类 2、阻滞剂（可能对于醣脂代谢影响、负性肌力和负性频率作用的顾虑，对于指南和阻滞剂循证证据认识不够） 3、CCB,中国应用抗心绞痛药物的现状,静息心率：5060次/分钟 心率未达标： 1、无其他不良反应继续增加阻滞剂剂量 2、患者不能耐受减少阻滞剂剂量或换用其他抗心绞痛药物 心率达标： 1、症状控制继续长期使用阻滞剂治疗 2、症状控制不满意加用其他抗心绞痛药物,阻滞剂剂量达标的标志,2007年UA/NSTEMI指南,I类: 如果有进行性胸痛，并且没有禁忌证，口服受体阻滞剂，必要时静脉注射(证据水平B)。 频发性心肌缺血并且受体阻滞剂为禁忌时，在没有严重左心室功能受损或其他禁忌时,可以开始非二氢吡啶类钙拮抗剂(如维拉帕米或地尔硫卓)治疗(证据水平B)。,UA用钙拮抗剂适应症 用-B，硝酸盐仍有心绞痛发作 合并高血压 冠状动脉痉挛 不能耐受-B时可用verapamil或diltiazem,-阻滞剂推荐用于无禁忌症的患者，通常可耐受。 大多数患者口服即可。 有效治疗的目标心率应是50-60次/分。 有严重房室传导障碍、哮喘史、急性左心衰者应避免应用-阻滞剂。 发病12小时内患者-阻滞剂应作为UA/NSTEMI一线首选药物。发病超过12小时患者应维持-阻滞剂长期治疗。 持续胸痛患者可-阻滞剂首剂静脉应用，然后口服维持。,UA/NSTEMI 诊治指南 （ESC 2007 ）,阻滞剂：欧美最新权威指南强力推荐， 冠心病长期治疗的基石,阻滞剂：欧美最新权威指南强力推荐， 冠心病长期治疗的基石,阻滞剂：欧美最新权威指南一致推荐， 冠心病长期治疗的基石,疾病 指征 类别 证据水平 AMI 一级预防 I A AMI后 一级预防 I A 心衰 一级、二级预防 I A 扩张性心肌病 一级、二级预防 I A 长QT综合征 一级预防 I B,猝死 ESC 2004 -阻滞剂专家共识,口服给药 所有没有禁忌症的病人 I A 静脉给药 缓解缺血疼痛 I B 控制高血压，窦性心动过速 I B 心源性猝死一级预防 I B 持续室性心动过速 I C 室上性心动过速 I C 限制梗死面积 IIa A 所有没有禁忌症的病人 IIb A,ESC共识 - 阻滞剂治疗AMI,CLASS I 最初24小时内接受-阻滞剂治疗且没有明显副作用的患者，应继续接受-阻滞剂治疗（A级证据） 最初24小时内未接受-阻滞剂治疗且没有禁忌证的患者，应尽早开始-阻滞剂治疗（A级证据） 最初24小时内因为有禁忌证而未接受-阻滞剂治疗的患者，应重新评价能否接受-阻滞剂治疗（C级证据）,STEMI 住院期处理：-阻滞剂治疗 （ACC/AHA Guidelines 2004）,-阻滞剂限制梗死面积、减少威胁生命的心律失常、缓解疼痛、降低死亡率（包括心脏猝死） 心肌梗死急性期中，所有无禁忌证患者都有口服-阻滞剂指征 以下患者应考虑给予-阻滞剂静脉治疗 胸痛（给予吗啡后仍未缓解） 反复发作缺血 需要控制高血压、心动过速或心律失常（持续室速或室上性心动过速）,心肌梗死急性期处理：-阻滞剂治疗 （ESC 2004 -阻滞剂专家共识）,现有证据提示： -阻滞剂降低再梗死和死亡率的效益实际上超过其危险，包括非活动期轻度哮喘、胰岛素依赖糖尿病、COPD、严重外周血管疾病、PR0.24s、重度心力衰竭的患者。 上述患者使用-阻滞剂时需加强监测，避免发生不良反应。 大多数哮喘患者能够耐受心脏选择性的-阻滞剂。,STEMI：-阻滞剂的相对禁忌证问题（ACC/AHA Guidelines 2004）,-阻滞剂的作用：减少室性心律失常、复发性缺血、再梗死，尽早应用可减少梗死范围和短期死亡率。 无禁忌证的患者应立即给予-阻滞剂口服治疗，不管是否同时接受溶栓治疗或直接PCI 治疗（A级证据） 持续胸痛患者如无禁忌症，-阻滞剂应首剂静脉应用，然后口服维持。,STEMI and NSTEMI 诊治指南 (AHA/ACC 2006),阻滞剂在冠心病的应用 -STEMI,临床应用 1适应证： . ST段抬高AMI急性期口服阻滞剂适用于无禁忌证的所有患者（I类推荐，证据水平A）。 .静脉应用阻滞剂适用于较紧急或严重的情况 如急性前壁MI伴剧烈缺血性胸痛或显著的高血压，且其他处理未能缓解的患者（I类推荐，证据水平）。 .所有的患者急性期后仍应长期口服阻 滞剂（I类推荐，证据水平A）。 .早期因禁忌未能使用者出院前应进行再评估，以便应用阻滞剂进行二级预防（I类推荐，证据水平C）。,受体阻滞剂最新中国专家共识,2应用方法 口服从小剂量开始，逐渐递增,可达到下列剂量并维持应用： 美托洛尔: 2550 mg 每日2次(平片) 50100 mg 每日 1次(缓释片) 比索洛尔: 510 mg 每日1次 阿替洛尔: 2550 mg 每日2次 普萘洛尔: 1080 mg 每日23次 静脉给药:(静脉给药后均应口服阻滞剂维持) 美托洛尔:首剂 2.5 mg缓慢静注510 min，如需要30 min后可重复1次。 艾司洛尔首剂0.25mg/kg缓慢 静注（510 min），必要时以0.0250.15 mgkg-1min-1维持； 拉贝洛尔510 mg静注（35 min），必要时以 13 mg/min维持。,受体阻滞剂最新中国专家共识,急性心梗时要争取在最短的时间内达到最大的 -受体阻断作用 冠脉闭塞6小时之内，形成50%的梗死心肌； 12小时， 75%； 18-24小时， 几乎100% 室颤等恶性心律失常的也最常发生在起病的最初数小时内,治疗AMI时 -阻滞剂使用策略,STEMI 诊治指南 ( ESC 2007 ),发病头12小时 Killip I 级 STEMI 患者，如无心动过缓和低血压，-阻滞剂应立即静脉或口服应用。 超过12小时的AMI患者应继续维持-阻滞剂治疗。,所有没有禁忌症病人，无限期使用 I A 改善存活率 I A 预防再梗死 I A 心源性猝死的一级预防 I A 预防/治疗晚期室性心律失常 IIa B,ESC指南 - 阻滞剂心梗后二级预防,AMI后即使已经使用阿司匹林、溶栓治疗或血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI），长期使用受体阻滞剂也可以降低病残率和病死率。提高存活率20%25%,接受或未接受再灌注治疗的患者 病程早期或较迟开始接受-阻滞剂治疗的患者 所有各种年龄组的患者 高危患者得益最大（死亡率降低）：左室功能异常、室性心律失常、未接受再灌注治疗的患者 已经接受冠状动脉重建治疗（介入或搭桥手术）的患者，仍然需要长期-阻滞剂治疗；因为-阻滞剂能够进一步降低死亡率。,二级预防： -阻滞剂的受益人群 （ACC/AHA 2004 STEMI Guidelines ）,STEMI 的二级预防：-阻滞剂治疗 （ACC/AHA Guidelines 2004）,CLASS I 除非有禁忌证或低危（心室功能正常或接近正常、再灌注成功、没有明显室性心律失常），所有STEMI 后的患者都应该接受-阻滞剂治疗。这种治疗是无限期的。（A级证据） 伴有中重度心力衰竭的患者，-阻滞剂治疗应采用逐步上调剂量的方案。（B级证据） CLASS IIa 无禁忌证的低危患者采用-阻滞剂治疗是合理的。（A级证据）,国内外权威指南一致推荐， 冠心病患者的目标心率控制为5560次/分,中华医学会UAP诊断和治疗建议2000 不稳定心绞痛必须使用足够剂量阻滞剂 应使用心脏选择性阻滞剂,受体阻滞剂在心律失常治疗的的地位,静脉注射受体阻滞剂,受体阻滞剂，尤其是静脉注射的受体阻滞剂在心律失常治疗中的应用与研究相对滞后，因而造成临床医生对其在心律失常治疗中的重要作用缺乏深刻的理解和认识，并使其在临床的广泛应用受到了束缚和限制,1、广泛的离子通道作用 2、中枢性抗心律失常作用 3、抗室颤、降低猝死的作用 4、特殊情况时特殊的抗心律失常作用 5 “治标又治本”的抗心律失常作用,受体阻滞剂治疗心律失常 的独特的机制,受体阻滞剂治疗心律失常的独特的机制,抗心律失常药物,1、广泛的离子通道作用,当机体受外源性或内源性儿茶酚胺刺激时，体内的儿茶酚胺浓度可增加100倍至1000倍，表现为交感兴奋、交感过度兴奋、交感风暴等不同状态。,当儿茶酚胺与心肌细胞的受体结合后，通过一系列的酶促作用，发生连锁的瀑布反应。最初是递质和受体的结合，并与心肌细胞膜上的G蛋白耦联在一起，激活了腺苷酸环化酶，使心肌细胞的ATP向cAMP的转化异常增强，cAMP的增多使蛋白激酶A的磷酸化过程增强，使与磷酸化相关的Ca2+，K+，Na+等离子通道的构型改变，离子通道的通透性改变，最终导致Ca2+和Na+向细胞内的内流增加，K+向细胞外的外流增多。,当儿茶酚胺与心肌细胞的受体结合后，通过一系列的酶促作用，发生连锁的瀑布反应。最初是递质和受体的结合，并与心肌细胞膜上的G蛋白耦联在一起，激活了腺苷酸环化酶，使心肌细胞的ATP向cAMP的转化异常增强，cAMP的增多使蛋白激酶A的磷酸化过程增强，使与磷酸化相关的Ca2+，K+，Na+等离子通道的构型改变，离子通道的通透性改变，最终导致Ca2+和Na+向细胞内的内流增加，K+向细胞外的外流增多。,受体激动后对离子通道的有害作用,受体阻滞剂对离子通道的广泛作用（以一当三）,Na+内流,K+外流,Ca+内流,类似IV类药,类似I类药,类似III类药,AR阻滞剂阻断了AR激动剂对信号转导通路及离子通道的作用,Na+内流,K+外流,Ca+内流,类似IV类药,类似I类药,类似III类药,交感神经兴奋后，这一广泛的离子通道作用可引起： 4相自动化除极速率加快，促使各种异常自律机制（包括触发活动）的形成，心室/心房肌的自律性的增强 不应期缩短、传导性改变等使折返性心律失常容易发生； 室颤阈值降低。 交感神经激活后可能引起这些广泛的离子通道的有害作用和电生理的不利影响，足以说明为什么交感神经激活、过度兴奋、交感风暴时对人体产生的极其不利的影响，甚至可直接导致恶性室性心律失常、室颤及猝死。,2、中枢性抗心律失常作用,亲脂性受体阻滞剂（如美托洛尔）能够有效地通过血脑屏障，进入中枢，并能抑制交感中枢，起到中枢性抗心律失常的药物作用。 受体阻滞剂抗室颤作用的关键因素是其中枢性抗心律失常作用，其阻断了中枢的受体，产生的中枢介导性保护作用能降低交感神经的张力，降低血浆中去甲肾上腺素的水平，增加心脏迷走神经的兴奋性。,2、中枢性抗心律失常作用,亲脂性受体阻滞剂具有中枢性抗心律失常药物作用，抗室颤作用相对强。 同时有可能引起 中枢神经系统症 状（嗜睡）,Vagus nerves,Sympathetic nerves,亲脂性受体阻滞剂,迷走神经,交感神经,心率减慢 电稳定,3、抗室颤、降低猝死的作用,受体阻滞剂能够减少心律失常的死亡率和发生率，也是唯一被证明能够降低猝死的药物，这一作用是其他药物不能替代的。 受体阻滞剂抗室颤、降低猝死的机制包括： 使室颤阈值升高60%80%； 中枢性作用：阻断交感神经，交感神经兴奋性减弱，迷走神经兴奋性增强； 降低心率、减少室颤、稳定心电活动。,而临床常见的严重器质性心血管疾病的猝死率极高。 （1）心力衰竭：按NYHA分级的II、III、IV级心功能的心衰患者体内儿茶酚胺的含量异常增高，其猝死的发生率分别为64%，59%，33%（平均52%），这种异常增高的猝死率与心衰患者高交感张力的状态直接相关。 （2）围心肌梗死期：与急性心肌梗死相关的死亡中60%发生在第一个小时，死因常常是心律失常，尤其是室颤。室颤在心肌梗死后4小时内的发生率占其总发生率的60%、12小时内为80%，是院外心脏骤停的主要原因。 显然，降低这些严重器质性心脏病患者的猝死率需要B受体阻滞剂的治疗。,4、特殊情况时受体阻滞剂特殊的抗心律失常作用,诸多因素可以影响抗心律失常药物的作用与疗效，例如心肌缺血、自主神经张力的改变、电解质紊乱等。 而循环中儿茶酚胺和自主神经张力的变化能够改变药物的电生理作用。当交感神经激活，高度兴奋、甚至交感风暴时，这些药物的作用则可能被完全或部分逆转。,在特定的情况下，如缺血 导致的静息膜电位升高，可显著影响药物与离子通道的结合及抗心律失常药物的作用,已有研究表明，低剂量的交感刺激则可完全逆转I类、III类抗心律失常药物的电生理作用，部分消弱胺碘酮延长心室复极的作用，使这些抗心律失常药物的药效明显下降，甚至变为无效。这种情况在反复电转复、反复室颤复发的病例中十分明显，在这一恶性循环过程中，稳定状态时有明显治疗室性心律失常的心律平、胺碘酮变得疗效下降，甚至无效，使室颤不断复发而不能控制，电转复可连续进行多次，甚至几十次。不少临床医师遇到这种情况时，常误认为是病人原发的心血管疾病太严重或认为发生的心律失常太顽固，使这些平素有效的药物变得无能为力，进而能影响医生对病人的进一步治疗和抢救。