米索前列醇在妇产科的应用.doc

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Copyright 2008. Access at .药代动力学米索前列醇的给药途径包括口服、阴道、舌下、口腔或直肠。药代动力学研究(图2 表明口服给药与阴道给药相比，阴道给药表现出较慢的吸收速度、较低的血浆浓度及较慢的清除速率，与缓释剂相似。该药阴道给药有较大的药物总体暴露量（曲线下面积AUC），对宫颈和子宫有较大的影响。但是不同妇女阴道上皮对收米索前列醇的吸收存在较大差异。而且干的米索前列醇与经水、盐水或醋酸湿润后的米索前列醇经阴道给药在临床上没有显著差异。图 2 米索前列醇酸的平均时间血浆浓度(arrow bars = 1 SD). 转载自Tang OS 等的米索前列醇经不同路径给药的药代动力学, Hum Reprod. 2002;17:332336. Copyright (more .) 经直肠给药与经阴道给药类似，但AUC较低，有较显著的最大峰浓度。舌下给药与经阴道给药AUC相似，但吸收速度较快，峰浓度高于经阴道给药与口服给药（Figure 2）。这也意味着较高的胃肠道副反应发生率。尽管如此，舌下给药也会引起与经阴道给药等同速率的子宫收缩，并且吸收差异较小。经口腔给药相对于舌下给药表现为较低的AUC，较低的峰浓度及较少的副反应。经口腔给药与经阴道给药有相似的吸收模式，但是总体血清水平较低。但是经口腔给药与经阴道给药对子宫张力与活动性有相似的作用。经口腔给药也被认为药物暴露量和峰水平最稳定。止痛剂NSAIDs的使用不会影响米索前列醇的作用。尚未发现米索前列醇与现已知的药物有相互作用。致畸性米索前列醇被认为是一种致畸原。母亲在怀孕早期暴露于该药会导致胎儿颅骨缺损、膀胱外翻、关节弯曲、颅神经麻痹、面部畸形、肢端横向肢体缺陷、莫比乌斯序列征(第和对颅神经麻痹)等先天畸形。认为这些相互关联的先天畸形是由米索前列醇引起子宫收缩继发血管畸形造成的的。对人口登记的研究发现这些异常的发生率并不高，特别是考虑到有些人群的病人暴露于米索前列醇是非常常见的。产前暴露于米索前列醇而发生先天畸形的绝对危险性据估计大约是1%。药代动力学研究显示米索前列醇可经乳汁分泌，药物浓度高低起伏很大。母体摄入后5小时就降到检测线以下。但是仍然要告诫母乳喂养的女性服用米索前列醇可能导致婴儿腹泻。药物流产2000年FDA批准使用600mg的米非司酮（一种孕激素拮抗剂）口服制剂，48小时后口服400g米索前列醇，应用于孕期不超过49天的药流。然而有利证据表明孕期不超过63天者使用米非司酮200mg口服，回家后24-36小时含服800 g或6-48小时阴道使用800 g米索前列醇这一方案仍然有效。4-14天后对该女性进行临床评估，纪录流产是否完全。这些方案的成功率为95%- 98%，失败是由于持续妊娠，大约占1%。在美国，大多数女性通过超声检查判断怀孕时间及确认流产完全。准备药流者必须能够严格遵守治疗方案，同时有电话及到达医疗机构的交通设施，以防紧急事件发生。鉴于妊娠时间不超过49-63天，多胎妊娠不是药流的禁忌症，取决于使用何种方案。米非司酮用于药流的禁忌症包括：出血性疾病、同时使用抗凝疗法、遗传性卟啉病、慢性肾功能衰竭、同时长疗程全身性使用皮质类固醇激素、确诊或可疑异位或葡萄胎、对米非司酮或米索前列醇或其他前列腺素过敏、必要时不愿进行真空吸引术者。带有宫内节育器的女性在治疗前必须先将其移除。有严重系统性疾病（例如严重的心、肾、肝疾病，严重贫血）的女性，应该先对个人进行评估，决定采取何种方法最为安全。特别是Rh阴性妇女在使用米非司酮的当天需输注Rh免疫球蛋白。药流必定会有大量出血及孕囊排出时的通性痉挛。其他由米索前列醇导致的短暂副反应包括恶心、呕吐、腹泻、发热及寒战。随访中持续妊娠者考虑到先天畸形的可能性，最常采用子宫吸刮术。持续死胎宜用期待疗法、反复使用同一剂量米索前列醇或子宫吸刮术。据调查米非司酮并发症发生率为2.2/1000。并发大出血需要刮宫和/或输血及感染发生率最高。据估计使用米索前列醇流产的女性死亡率为1/100000，最常见死因是致命的脓毒症。在没有米非司酮的区域，可用氨甲蝶呤和米索前列醇或单用米索前列醇完成药流。人流手术前宫颈成熟妊娠早期3个月人流手术在妊娠早期3个月是一种很常见而安全的方式，重大并发症发生率不到1%。妊娠早期手术重大并发症的危险因子，比如宫颈撕裂、子宫穿孔与手术者的经验有关，病人年龄小于18岁、孕龄的增加也会增加危险性。研究显示使用昆布促进宫颈成熟可以降低宫颈撕裂的危险性及减轻子宫穿孔。虽然米索前列醇这种药理启动因子可能具有相同潜在作用，但至今并无已出版的研究能充分评估这些作用。如果是熟练的手术者，妊娠早期发生这些并发症的危险性很低。尽管如此，the Society of Family Planning推荐手术者能对孕前3个月后期（12-14周）者、青少年等可能宫颈扩张困难者评估宫颈成熟度，无论是患者因素抑或是术者不够熟练。米索前列醇已被证明为妊娠早期施行人流手术前使用的促宫颈成熟剂。研究表明最适剂量为400 g，考虑到平衡药物作用与副反应。有统计数据评估口服、阴道、舌下途径给药。有效方案：米索前列醇3-4小时经阴道给药400g，8-12小时口服400g或吸刮术前2-4小时舌下给药。与口服给药相比阴道给药作用相当或更好，而且相关副反应较少。舌下途径给药在作用方面优于口服，相当或优于经阴道给药，但是相关副反应多于口服或经阴道给药。虽然尚未对孕前3个月的手术流产进行研究，但是经口腔给药已被广泛使用。含服米索前列醇既保证了药物有效性，也减少了阴道给药的副反应，同时容易为病人和医护人员所接受。这些方案，与安慰剂相比，显著增加了宫颈的基础扩张度，有利于进一步机械扩张。一些研究报道了因此缩短了手术时间，减少了预计失血量。这些数据具有统计学意义，但无明显临床意义。目前，米索前列醇在减轻术中疼痛方面与安慰剂相比并无有力证据。有很重要一点需引起注意，使用米索前列醇后若该女性仍无法按计划进行人流手术，她有排出孕囊的危险。因此，在给予米索前列醇之前，所有女性都必须签人流手术的知情同意书，并由经过适当培训的工作人员充分筛查。妊娠中期3个月妊娠中期进行人流手术（扩宫与清宫，D&E）前宫颈准备的完善对预防强力扩张宫颈引起的并发症及其重要。 手术者有传统使用的昆布等渗透扩张器，在手术前经过几个小时甚至几天缓慢扩张宫颈。虽然研究数量比妊娠早期的更少，但是米索前列醇已经被评价为妊娠中期可替代或辅助昆布。研究方案用于中期妊娠D&E的差异很大，包括米索前列醇400 g、3-4小时经阴道给药，米索前列醇600 g、至少90分钟含服，米索前列醇600 g、2-4小时含服，米索前列醇800 g，至少20分钟含服，但必须在术前90分钟以上。作为昆布替代品，米索前列醇并不能达到相同程度的扩张宫颈效果，常常需要额外的机械扩张。虽然对多数病人来说这种额外的机械扩张容易达到，但是妊娠小于16周及多胎妊娠者，使用米索前列醇代替昆布时难以或不恰当扩张宫颈的发生率较高。目前尚无用于妊娠中期理想剂量方案。从安全角度考虑，一份综述表明，6000多例妊娠12周-16周人流手术前90分钟经阴道或含服400 g米索前列醇， 子宫穿孔率为0.45/1000，与历史报道使用昆布者有可比性。然而并无报道宫颈撕裂。The Society of Family Planning不推荐使用米索前列醇代替昆布，除非是有经验的医生对中期妊娠早期（16周前）宫颈或子宫损伤危险性低的女性。米索前列醇作为昆布的辅助用药已经过随机化评估，对照组为妊娠13 20 6/7周的125名女性，术前至少90分钟使用米索前列醇400 g。米索前列醇只提高了妊娠19周以上妇女的术前宫颈扩张度。但是如果移除昆布后仍需机械扩张者，米索前列醇很大的提高了妊娠16周以上妇女机械扩张的主观舒适度。由此可见，the Society of Family Planning不推荐在妊娠16周前将米索前列醇作为昆布的常规辅助用药，但是也许可以作为妊娠16周以上者的常规辅助用药。总的来说，米索前列醇可以用于剖宫产前及妊娠前6个月子宫破裂鲜有发生者人流术前促进宫颈成熟。其他手术操作前促进宫颈成熟有学者已对非怀孕妇女在进行宫腔镜、子宫内膜活检术、放置宫内节育器等其他妇科操作前促进宫颈成熟进行了研究。正如人流手术前促宫颈成熟，应用米索前列醇旨在预防使用宫腔镜机械扩张的并发症，如宫颈撕裂、子宫穿孔及假性通道形成。一囊括10项研究的荟萃分析得出结论米索前列醇可以产生更好的术前扩张效果，减少了额外扩张的需要，降低了绝经前妇女宫颈撕裂的发生率。进行宫腔镜手术的未经产妇是最大的得益者。但是术前给予米索前列醇的女性短暂阴道出血、痛性痉挛、术前发热的发生率较高。宫腔镜术前促宫颈成熟的最佳剂量方案目前还不明确。对绝经前妇女的研究发现术前至少9-12小时经阴道给予200、 400 或1000 g或者口服400g米索前列醇，其效果优于安慰剂。绝大多数研究则关注未经产妇。很少有比较不同用药途径、剂量、宫腔镜术前时间间隔的临床试验。有一个研究对宫腔镜术前10-12小时口服与经阴道给予400 g米索前列醇进行了比较，发现要求宫颈成熟进行手术时经阴道给药者宫颈基础扩张较好。术前较短时间4-6小时阴道给予米索前列醇无明显效果。因此达到适当宫颈成熟所需时间怀孕与非怀孕女性之间存在差异。使用GnRHa的未绝经期或绝经后妇女，不同数据存在矛盾，多数研究并无显示使用米索前列醇的好处。米索前列醇作用于宫颈可能需要内源性雌激素。是否加强剂量方案对绝经后妇女宫颈有作用还不清楚。基于单个小样本研究，米索前列醇有利于非经产妇宫内节育器的置入。一瑞典临床研究随机选取了80个女性，在置入Nova-T IUD前1小时给予米索前列醇400 g舌下加双氯芬酸100 mg或只给予双氯芬酸100 mg。虽然两组宫颈基础扩张相似，但是术者评估使用米索前列醇者74%容易置入，而对照组为55%（P = .04）。然而两组大多数置入IUD并不麻烦。IUD置入过程中的疼痛指数或总体副反应方面两组不存在显著差异。流产的医学处理米索前列醇可用于医学处理早期妊娠失败，包括假妊娠、死胎、小于12周的不全流产。禁忌症有盆腔感染或脓毒症、血流动力学不稳定或休克、对米索前列醇过敏、已知的出血性疾病、同时使用抗凝治疗、确诊或可疑以为或葡萄胎。如果患者有宫内节育器，在治疗前必须移除。与药流相似，产道会产生痛性痉挛和出血，及发生恶心、呕吐、腹泻、发热及寒战等副反应。尽管如此，研究显示在这个适应症上，大多数女性能够接受米索前列醇。对早期妊娠失败，最常用的方案是米索前列醇一次经阴道给予800 g。只要有至少7-14天允许时间完全排出，成功率大约为85%，首次失败可考虑给予第二次剂量。超声检查是确认流产完全的典型手段。只要孕囊消失，女性无症状，子宫内膜条状厚度无需干预即可。与人流手术相比，在感染和出血方面没有显著差异。对于不全流产，有效地米索前列醇方案包括单次口服剂量600g，单次阴道给药剂量800g，或单次舌下给药剂量400g。研究表明使用这些方案的成功率为66%-100%。妊娠中期3个月引产米索前列醇是针对妊娠中期3个月死胎或终止妊娠者引产的有效药物。最佳剂量、方案、给药途径还未确定。已有几个随机对照临床试验用于检查不同剂量与方案。这些随机临床试验为经阴道给药，剂量为200 g-800 g，给药间隔为3-12小时。这些研究中没有明确证据证明某一剂量或方案优于其他。Dickinson and Evans进行的一项重要研究旨在回答剂量优化这一问题，他们分别经阴道每6小时给予米索前列醇200 、400 或先给予600 负荷量后每6小时给予200 。400 g 与600/200 g两组的中位分娩时间优于200 g组。但600/200 g方案相对于其他两个剂量方案产生了副反应更多。在一些研究中已被观察到的副反应有包括母体发热，寒战，恶心、呕吐、腹泻。腹痛等胃肠道症状。因此使用最低剂量米索前列醇达到最好效果，从而减少副反应是非常有意义的。虽然中期妊娠使胎儿死亡或妊娠终止的最佳剂量还没确定，较为合理的方法是经阴道给药起始量为400 g，每6小时或48小时重复给药。没有证据显示增加200 mg米非司酮至诱导方案中能减少终止妊娠分娩所需时间间隔。曾行剖宫产疤痕子宫者中期妊娠米索前列醇引产，虽然妊娠后期3个月将其列为禁忌症，但是妊娠中期是能安全进行。此类病人没有引产的绝对禁忌症。很多对中期妊娠引产的研究，因为担心子宫破裂，将剖宫产后疤痕子宫的病人排除在外。然而，重要的是很多随机性研究的确包括了有剖宫产史者。这对这些病人并无不利影响。进一步说，很多回顾性研究特别指出米索前列醇用于有剖宫产史者中期妊娠引产的安全性。有关这一主题的一个最大的回顾性调查，188个有剖宫产史的孕17-24周妇女进行人工引产。米索前列醇的剂量为首次口服400 g加阴道给药 400 g，后每6小时后经阴道给予400 g，做多给予5次。主要不良后果包括需输血的出血、流产后感染、胎盘残留、子宫破裂。没有证据表明剖宫产史会影响这些并发症的发生率。另一个对80个孕13-26周的由于不同原因有一个及以上剖宫产疤痕的妇女予终止妊娠的研究也得出相似结果。每6-24小时经舌下或阴道，孕20周以内者给予400g，20周以上者给予200g米索前列醇。平均引产至流产的时间间隔为16.4小时，有无剖宫产疤痕并无统计学差异。并无因为疤痕裂开而引起的的子宫破裂发生。也没有数据表明在不全流产、是学、脓毒症方面有显著差异。宫颈成熟与单活胎引产与安慰剂相比，米索前列醇在引产前与缩宫素促进宫颈成熟。当促宫颈成熟时，虽然没有更多证明用阴道给药的方案，米索前列醇可口服、舌下或阴道给药。常用剂量为25 g，每4小时经阴道给药，最大剂量为150g。如果宫缩超过4分钟一次则停止给药。电子胎心率监护用于评估用药前20分钟和每次用药后持续4小时胎儿状况。研究显示米索前列醇能有效用于单活胎引产。The Cochrane Pregnancy and Childbirth Group发布了妊娠后3个月单活胎引产促宫颈成熟的研究，米索前列醇经阴道给药与安慰剂、缩宫素、前列腺素E2 的比较。主要结果为24小时内经阴道分娩，与胎心率相关的子宫过度刺激、剖宫产率、严重母儿有害事件危险。包括经阴道24小时内分娩，发现经阴道使用米索前列醇比前列腺素E2、缩宫素更有效。然而在阴道使用米索前列醇的女性中胎心率相关的子宫激惹较使用缩宫素或前列腺素E2者常见。剖宫产率的数据也与降低分娩进展失败转剖宫产和米索前列醇组因胎儿窘迫增加的剖宫产相矛盾。使用米索前列醇与使用缩宫素、前列腺素E2 在严重的新生儿或母体死亡率方面没有明显差异；但是多数研究对这一评估并不充分。最佳剂量的米索前列醇可以达到有效地引产效果而不引起子宫过度刺激，并导致胎心率改变时很多研究的主题。随着宫颈成熟而不引起高发子宫过度刺激的有效剂量是每4-6小时给予25 g。产后出血米索前列醇已被用于子宫收缩药继发的产后出血的防治。很多随机性、对照临床试验及大样本、前瞻性、观察性研究对米索前列醇作为防治产后出血的药物进行了检验。由于传统注射宫缩剂（如缩宫素和/或甲基麦角胺）在管理第三产程时容易获得，没有充分数据支持使用米索前列醇是产后出血的首要预防措施。在治疗产后出血的对照良好的随机性试验中，也未发现米索前列醇优于缩宫素和/或甲基麦角胺。但是当其他制剂不能获得时或无效时，米索前列醇仍是治疗产后出血的一个很重要的选择。一个描述性研究显示，当病人对缩宫素及麦角胺无反应时，经直肠给予1000 g米索前列醇可以在3分钟内控制产后出血。但是还需要进一步随机性设计研究。结论米索前列醇可应用于很多妇产科实践。在FDA支持下，只要是有可靠的医学证据，用于未经批准的适应症也是允许的。尽管很多适应症已经得到了很多高质量的证据的支持。研究者与生产者们必须进一步致力于细化米索前列醇在很多领域的适应症。米索前列醇低成本，易使用，对促进全世界妇女健康有很大潜力。主要观点米索前列醇是一种前列腺素E1类似物，可软化并扩张宫颈，收缩子宫。给药途径包括口服、经阴道、直肠、口腔和舌下。循证医学方案：米非司酮200mg加米索前列醇800 g经口腔或阴道给药药流有效率达95%-98%。米索前列醇是孕早期3个月人流手术前有效的促宫颈成熟剂。特别推荐孕12-14周者、青少年、由于病人因素或术者经验不足预计宫颈扩张困难者使用。米索前列醇用于替代昆布在中期妊娠扩宫与清宫前促宫颈成熟仅限于孕16周前。米索前列醇是绝经前妇女宫腔镜检查前有效地宫颈成熟剂。未经产妇行宫腔镜手术检查者是最大的受益者。在宫腔镜前常规使用米索前列醇是否有利还不清楚。米索前列醇用于绝经后妇女妇科操作前促宫颈成熟未发现有效果。米索前列醇是血流动力学稳定、无感染征象妇女早期妊娠失败和不全流产处理的的一个选择。米索前列醇米索前列醇被证明是中期妊娠3个月终止妊娠或死胎的诱导剂。一