论文资料-新知识拓展.doc

蒁袅羁蒁薄螈芀蒀蚆羃膆葿螈螆肂葿蒈羂羈肅薀螄袄膄蚃羀膂膃莂螃肈膂薅羈肄膂蚇袁羀膁蝿蚄艿膀葿衿膅腿薁蚂肁膈蚃袇羇芇莃蚀袃芆蒅袆芁芆蚈虿膇芅螀羄肃芄蒀螇罿芃薂羂袅节蚄螅膄莁莄羁肀莀蒆螃羆莀蕿罿袂荿螁螂芀莈蒁蚅膆莇薃袀肂莆蚅蚃羈莅莅袈袄蒅蒇蚁膃蒄蕿袇聿蒃蚂虿羅蒂蒁袅羁蒁薄螈芀蒀蚆羃膆葿螈螆肂葿蒈羂羈肅薀螄袄膄蚃羀膂膃莂螃肈膂薅羈肄膂蚇袁羀膁蝿蚄艿膀葿衿膅腿薁蚂肁膈蚃袇羇芇莃蚀袃芆蒅袆芁芆蚈虿膇芅螀羄肃芄蒀螇罿芃薂羂袅节蚄螅膄莁莄羁肀莀蒆螃羆莀蕿罿袂荿螁螂芀莈蒁蚅膆莇薃袀肂莆蚅蚃羈莅莅袈袄蒅蒇蚁膃蒄蕿袇聿蒃蚂虿羅蒂蒁袅羁蒁薄螈芀蒀蚆羃膆葿螈螆肂葿蒈羂羈肅薀螄袄膄蚃羀膂膃莂螃肈膂薅羈肄膂蚇袁羀膁蝿蚄艿膀葿衿膅腿薁蚂肁膈蚃袇羇芇莃蚀袃芆蒅袆芁芆蚈虿膇芅螀羄肃芄蒀螇罿芃薂羂袅节蚄螅膄莁莄羁肀莀蒆螃羆莀蕿罿袂荿螁螂芀莈蒁蚅膆莇薃袀肂莆蚅蚃羈莅莅袈袄蒅蒇蚁膃蒄蕿袇聿蒃蚂虿羅蒂蒁袅羁蒁薄螈芀蒀蚆羃膆葿螈螆肂葿蒈羂羈肅薀螄袄膄蚃羀膂膃莂螃肈膂薅羈肄膂蚇袁羀膁蝿蚄艿膀葿衿膅腿薁蚂肁膈蚃袇羇芇莃蚀袃芆蒅袆芁芆蚈虿膇芅螀羄肃芄蒀螇罿芃薂羂袅节蚄螅膄莁莄羁肀莀蒆螃羆莀蕿罿袂荿螁螂芀莈蒁蚅膆莇薃袀肂莆蚅蚃羈莅莅袈袄 新知识拓展：糖原合成酶激酶-及其抑制剂研究进展糖原合成酶激酶-3B(GSK-313)是一种多功能的丝氨酸苏氨酸激酶，存在于所有的真核细胞中，最早于世纪70年代寒被发现和鉴定，起初人们认为其功能只是磷酸化肝糖原合成酶以调控该酶催化糖酵解的活性，但现在的研究表明，GSK-313参与胰岛素、Wntg一连环蛋白、Hedgehog以及Notch等信号传导通路，在调控细胞的分化、代谢、烫亡以及基医表达等方面都起着蘸要作用。越来越多的证据表鳞，这些信号传导途径的失调与2型糖尿病、阿尔茨海默病、癌症等疾病密切相关，而GSK-3 13作为信号传导途径的主要调控酶，已经成为受到广泛关注的药物靶点。糖原合成酶激酶-小分子抑制剂GSK3 B小分子抑制剂可分为ATP竞争性和非ATP竞争性两大类，其中属前一类的化合物目前已经发现有PauIIon、靛玉红、马来酰胺、嘧啶、吡嚎等，国内已有较多文献对其进行了综述，而后一类化合物目前发现的较少。但由于GSK-313在wht信号通路中起重要作用，目前普遍认为，其被长期抑制可能致癌；同时由于GSK-313与其他丝氨酸苏氨酸激酶(如PKA等)在致氨基酸残基磷酸化的活性部位，即与氨基酸残基和ATP结合的区域具有一定的保守性，那些与ATP竞争活性位点的抑制剂也可能会对其他激酶有一定的抑制活性。所以，人们在开发GSK-313抑制剂作为治疗糖尿病和AD的药物时，则希望其具有选择性而不影响wnt信号通路及其他丝氨酸苏氨酸激酶，以减少可能的副作用。大多数GSK-313的底物具有需要预磷酸化的特点，预磷酸化的丝氨酸苏氨酸可与GSK-313上Ar6、Argl80和Lrs205三个带正电的氨基酸组成的口袋结构相结合，如在胰岛素通路中的底物Gs和AD病理变化中的tau蛋白；而在Wnt通路中，GSK-313将B一连环蛋白磷酸化时，则是由Axin蛋白与另一个Axin蛋白结合位点相结合，与预磷酸化结合位点无关。所以，那些结合于该预磷酸化结合位点的非ATP竞争性GSK-313抑制剂作为治疗2型糖尿病及AD的药物因不影响Wnt通路，可能具有较少的副作用。近年来，非ATP竞争性GSK-313抑制剂的研究与开发备受关注。展望除了2型糖尿病、AD和癌症以外，GSK-3B还与其缝神经系统疾病(如帕金森病嘴】、亨惩顿病汹1等)、精神类疾病(如抑郁症、躁狂症等1)以及心脏糙大等细胞分裂紊乱疾病汹3相关，但与癌症发生发展的关系尚不明确。所以，相关生物学研究还将探稿更多GSK-3p参与的信号传导通路、GSK-3f3调控的酶以及GSK-3B棚关的生物学功能。照然目前发现的绝大多数GSK-313抑制荆均为ATP竞争性的，但因非ATP竞争性GSK-313抑制剂更具优势，其研究与开发也在积极进行之中。笔者所在课题组目前通过小分子化会物痒与GSK-3貉对接的方法找型一类非ATP竞争性GSK-33小分子抑制剂，并正在对其迸牙衍生化及结构改造研究。相信今后隧着药物化学工作者们研究的深入，会有更多的GSK-3p小分子牵制剂进入临床试验。22】King T D，Bijur G N，Jope R SCaspase-3 activationinduced by inhibition of mitochondrial complex I is facillratedby glycogen synthase kinase-313 and attenuated bylithiumJBrain Res，200l，919(1)：106-114【233 Carmichael J，Sugars KL，Bao Y P，et a。GSK-3IB inhibitomprevent cellular polyglutamine toxicity caused by theHuntingtons disease mutationJJ Biol Chern，2002，277(37)：337910379s。24Serrettl A，Benedetti F，Mandelli L，et aAssociationbetween GSK-3-50TC polymorphism and personalityand psychotic symptoms in mood disordersJ】PsychiatryRes，2008，158(2)：132140二、尿酮体的检查及其意义1 酮体包括乙酰乙酸、丙酮和B-羟丁酸，后者虽然不属于酮类，但经常与前两者同时出现因此也称为酮体。酮体是脂肪酸分解代谢过程中的产物，正常人血中浓度较低，约2O40mgL，其相对组成为：乙酰乙酸约占2O，丙酮约占2，B-羟丁酸约占78。尿中酮体量(以丙酮计)约为50mg24小时。2 正常情况下，由肝脏产生的酮体，经血液运送至其他组织被氧化成二氧化碳和水，并产生能量。当糖类代谢发生障碍时，其提供的生理需要能量不足，脂肪的分解代谢加速，不能充分分解氧化，亦产生大量的中间产物酮体，过多的酮体从尿中排出，称酮尿。糖尿病酸中毒早期尿中的酮体主要是B-羟丁酸，症状缓解后尿中乙酰乙酸含量开始增高。3 目前临床检验用尿8A或10A、11A试带的酮体模块中含有亚硝基铁氰化纳及碱性缓冲物，尿液中的酮体与其反应后颜色变化从浅黄色到紫色。该法对乙酰乙酸的敏感性较好(敏感度为80mgL)，对丙酮的敏感性较差(敏感度为1000mgL)，与羟丁酸几乎不发生反应。所以患者早期尿酮体阴性率比较高。4 为了提高尿液酮体检验的阳性率，首先对于直接检验为阴性的标本必须将尿液进行处理，然后再检验，即检验B-羟丁酸(将尿液中的 羟丁酸氧化成乙酰乙酸，再使之分解成丙酮)。特别对于怀疑糖尿病或糖尿病酸中毒的病人，一定要慎重，根据病人症状采取分项检查的方法。丙酮和乙酰乙酸都有挥发性，且乙酰乙酸容易分解成丙酮，因此检查时要尽量用新鲜尿(至少在排尿后两小时内)以提高检出率。5 正常人尿液用上述方法检验均为阴性。尿酮体阳性见于重症糖尿病、饥饿、高脂饮食、呕吐、腹泻、脱水、妊娠中毒血症、甲状腺中毒症、消化吸收障碍等。参考文献1李 真临床常见革兰阴性菌产超广谱p-内酰胺酶的耐药性分析及意义。国抗生素杂志，2002，27(3)：1702宗志勇新抗铜绿假单胞菌药的研究开发进展国外医药(抗生素分册)。2002，23(1)：173谷氨酰胺(Glutamine，Gin)是体液中最丰富的氨基酸之一，占总游离氨基酸的61 ，人体内的GlIl主要储存于脑、骨骼肌和血液中，在骨骼肌和能合成并储存Gin的器官中的浓度是血液中可循环浓度的3O倍。虽然Gin在体内组织中的含量很大，但其缺乏会引发很多疾病，补充Gin对机体各机能有广泛而重要的作用。现在普遍认为Gin是一种“条件性必需氨基酸”。所以，Gin不仅是一种重要的生化试剂，也是一种极有发展前景的新药【1】。1 Gin的结构及其代谢Gin的分子结构显示其含有一个Ot一氨基和一个酰胺基，是L一谷氨酸的y一羧基酰胺化物，在机体中能有选择地“释放”或“吸收”氮源，被认为是氮源的运载工具。通过组织问氮源的转运，Gin在生命活动中起着重要的作用。它在细胞的氮代谢中作为构成蛋白质的氨基酸参与蛋白质的合成，又可作为氮源参与核酸和糖蛋白等合成。其在肾脏是肾小管泌氨作用的主要氮源，在肝脏是糖异生和尿素合成的原料，在神经组织又是神经递质的前体物质，在血液中有暂时解除氨毒的作用【2】 。11 Gin的氧化功能 研究表明， 大约有23GlIl的碳被氧化为C0 ，约占肠道所产C02总量的40。其次，Gin代谢中转氨基作用占先导。同样有实验证明，肠粘膜主要的能量来源不是葡萄糖而是Gln。12 Gin转化为其它的氨基酸肠道中GlIl代谢的一个重要途径就是合成瓜氨酸，瓜氨酸可进一步合成为精氨酸。肠道中的瓜氨酸具有重要的生理作用。肠道中Gin代谢的另一个重要途径就是合成鸟氨酸，鸟氨酸可经过一系列的酶促反应生成对肠道十分重要的一种生物活性物质 多胺。13 Gin转化为尿素 研究发现。断奶后的仔猪可利用氨、Gin和精氨酸产生尿素。最近的研究表明。肠道除了对氨基酸进行代谢，将氨通过门脉循环送至肝脏合成尿素之外，还可自身合成尿素。1 Van Der Hulst R，Van Kreel B，Meyenfeldt M，et a1Gluta一mine and the preservation of gut integrityLancet,1993，341，13632 Rennie MJGlutamine metabolism and transport in skeletal muscle GIn and thei linical releVanceJ Nutr，1996，126，142 芀节蒆羈艿莅蚂袄芈薇蒅袀芇芇螀螆芆荿薃肅芆蒁蝿羁芅薄薁袇莄芃螇螃羀莆薀虿罿蒈螅肇罿芈薈羃羈莀袃衿羇蒂蚆螅羆薄葿肄羅芄蚅羀羄莆蒇袆肃葿蚃螂肃膈蒆蚈肂莁蚁肇肁蒃薄羃肀薅蝿衿聿芅薂螅肈莇螈蚁膈蒀薀罿膇腿螆袅膆节蕿螁膅蒄螄螇膄薆蚇肆膃芆蒀羂膂莈蚅袈膂蒀蒈螄芁膀蚄蚀芀节蒆羈艿莅蚂袄芈薇蒅袀芇芇螀螆芆荿薃肅芆蒁蝿羁芅薄薁袇莄芃螇螃羀莆薀虿罿蒈螅肇罿芈薈羃羈莀袃衿羇蒂蚆螅羆薄葿肄羅芄蚅羀羄莆蒇袆肃葿蚃螂肃膈蒆蚈肂莁蚁肇肁蒃薄羃肀薅蝿衿聿芅薂螅肈莇螈蚁膈蒀薀罿膇腿螆袅膆节蕿螁膅蒄螄螇膄薆蚇肆膃芆蒀羂膂莈蚅袈膂蒀蒈螄芁膀蚄蚀芀节蒆羈艿莅蚂袄芈薇蒅袀芇