巨噬细胞活化综合征课件

巨噬细胞活化综合征 (macrophage activation syndrome, MAS),中山大学附属第三医院 黄建林,临床资料,患者，女，28岁，因“发热、身目黄染2月余”入院2010年8月20日。入院前2月余出现发热，服用“头孢克洛、阿莫西林/克拉维酸、扑热息痛”后出现胸背部、面部及四肢皮疹，10天后出现身目黄染并进行性加重。曾就诊澳大利亚当地医院，1月内血红蛋白、血小板进行性下降，血红蛋白35g/L、血小板30109/L，肝功异常进行性加重，总胆红素8001000umol/L（以直接胆红素为主）、白蛋白20g/L，出凝血时间延长，INR5，“胆酶分离”现象。,临床资料,骨髓中可见嗜血巨噬细胞；肝穿刺活检示单纯性小叶中央型胆汁淤积症，无明显肝细胞坏死；抗ANA +（1:5120）、抗SSA/Ro抗体+、抗RNP抗体+；铁蛋白71076ug/L。该院予甲强龙1g冲击3天后强的松50mg/d维持，患者发热、皮疹稍缓解，血象、肝功能无进一步恶化。,骨髓增生活跃，红系比例增高，伴病态造血，血小板偏少，可见吞噬血细胞现象。,临床资料,随后回国于我院进一步诊治。入院后相关检查排除了感染性、肿瘤性因素，血红蛋白70g/L、血小板90109/L，总胆红素600800umol/L（以直接胆红素为主），INR 1.4，抗ANA +（1：3120）、抗SSA/Ro抗体-、抗RNP抗体+，骨髓形态学可见嗜血巨噬细胞。既往史：2年前常规体检发现抗ANA +（1:1280）。,初步诊断为自身免疫性疾病引起的MAS、胆管消失综合征 既往已有非特异性自身抗体阳性，考虑MAS继发于风湿性疾病 治疗期间发生下消化道大出血二次，上消化道大出血一次，肺部真菌感染 曾给予 甲强龙 丙球 骁悉、环孢素 人工肝血浆置换术 免疫吸附治疗 间充质干细胞移植,概念,巨噬细胞活化综合征(macrophage activation syndrome, MAS)是一种凶险的急症，可以并发于多种风湿性疾病 ,尤其是全身型幼年特发性关节炎 ( systemic onset juvenile idiopathic arthritis, SOJIA)。 一个严重危及生命的风湿性疾病并发症 该病起病急、 进展快、 影响全身多个器官系统，如未及时诊断及积极治疗，往往预后较差 提高对该病的认识，重视对该病的认识非常重要。,对 MAS概念及本质的认识仍然需提高,SOJIA可以并发急性的肝功能损害、 严重的神经系统表现、 血液系统受累及易出血现象 以前认为MAS的表现是疾病本身的表现，药物引起的肝毒性，恶性组织细胞病等。未认识到MAS的本质，也没有行之有效的治疗方法，因此病死率较高。 直至 1993年，Stephan等报道了 4例患者并命名为 MAS。此后 ，MAS这个概念逐渐被风湿病学界所认识和接受 MAS的报道愈来愈多，但对 MAS概念及本质也非常局限,病名的由来,1976年 Boone在 ACR年会上首次描述了SOJIA死于肝功能衰竭 ,这是最早的儿童风湿性疾病合并 MAS的描述。 1985年 Hadchouel等首次报道了 7例SOJIA病程中出现类似 MAS的临床表现 1993年 Stephan等提出“ 巨噬细胞活化综合征 ” 的概念 ,自此 MAS的名词被广泛应用于慢性风湿性疾病所发生的噬血细胞综合征 (hemophagocytic syndrome, HPS) HPS又称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症 (hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH)。 1997年 Favara开始提出 MAS是属于继发性的 HLH。,病名的由来,HLH分为原发性和继发性 原发性 HLH是家族性的 继发性 HLH分为病毒感染相关、 肿瘤相关、 风湿病相关，风湿病相关的 HLH就是 MAS 在诊断MAS时必须除外感染性疾病、 恶性病 (如白血病、 淋巴瘤、恶性组织细胞病 ) 并发于 SOJIA的 MAS，起病常常急骤，有时毫无预兆，突然发生，迅速进展。常常并发在疾病的活动期，但也可以在疾病的静止期，个别病例甚至是作为SOJIA的首发症状 MAS除多发于 SOJIA以外，还可发生在其他风湿性疾病如系统性红斑狼疮、皮肌炎、川崎病和成人类风湿关节炎等,发病机制,确切机制并不完全清楚，由于 MAS与 HLH在临床表现上非常相似，所以目前大部分有关 MAS的发病机制的假说都源自 HLH 总得来说 T淋巴细胞和分化完好的巨噬细胞的增生和过度活化是 HLH和 MAS发病的基础 持续的过度增生可以造成细胞因子，如 TNF-、IL-1、IL- 6在短期内的瀑布样释放 上述改变导致了MAS的临床特征和实验室改变 如持续发热、 肝功能异常、全血细胞降低，肺、肾、脑等脏器损伤和凝血功能异常和骨髓的改变,临床表现,(1)发热。往往持续高热不退，不表现为 SOJIA时的弛张热,多为稽留热，持续高热常常是 MAS的首发症状。 (2)肝脾增大,淋巴结增大。增大程度各个患者不同。 (3)肝功能急剧恶化。可以表现为恶心、 呕吐， 黄疸及肝酶在短期内迅速增高，程度可达数千甚至过万个国际单位 /L,并可以出现肝脏其他代谢功能紊乱。,临床表现,(4)皮肤黏膜易出血表现 可以表现为紫癜、 黏膜出血、消化道出血，也可能出现弥漫性血管内凝血 (D I C)。 (5)中枢神经系统功能障碍 可以有嗜睡、烦躁、 定向力障碍、 头痛、 抽搐、 昏迷。 (6)偶有肾脏、 肺脏及心脏受累。 本病的临床特征类似于脓毒败血症,或原发病的复发。但疾病复发则表现为弛张热，而非稽留热。,实验室检查特征,(1)外周血细胞减低 可以是白细胞减低、 贫血、 血小板减低，一系或三系减低。 (2)血清肝酶增高 ALT、 AST、 GGT等增高，可有血胆红素增高。白蛋白减低 (3)凝血功能异常 可有 PT、 APTT延长、纤维蛋白原降低、FDP增加、D -二聚体增高,实验室检查特征,(4)血液生化的改变 甘油三酯、 LDH增高。LDH可以迅速增高而且升高的程度很高。其他肌酶可以增高； (5) ESR降低 由于血液纤维蛋白原降低所致 (6)血清铁蛋白增高 本病特点之一，增高程度往往达数千甚至上万，可以作为检查 MAS病情变化的指标。,组织病理学特征,骨髓穿刺、 淋巴结活检肝脾活检可发现分化完好的极度活跃增生的吞噬了血细胞的吞噬细胞 但并不是所有患者均可以发现，尤其在疾病早期。但如果发现吞噬细胞 ，则对诊断有非常重要的意义。,骨髓增生活跃，红系比例增高，伴病态造血，血小板偏少，可见吞噬血细胞现象。,MAS患者淋巴结活检可见充满了活化的巨噬细胞,胞浆内可见吞噬的红细胞及淋巴细胞(HE染色, 200),MAS患者淋巴结活检,可见全片充满了活化的巨噬细胞(CD68+免疫组化, 40),MAS患者骨髓穿刺可见吞噬血细胞的巨噬细胞(瑞氏染色, 1000),该病的临床表现程度变化非常大 可以非常严重，由于脑功能、 心脏功能、 呼吸功能和肾脏功能衰竭而入 ICU 也可以仅表现为持续发热，不伴有明显的器官增大，血象相对降低，轻微的凝血功能障碍,诊断标准,目前唯一针对 SOJ I A并发 MAS的诊断标准是 Ravelli初步诊断指南 包括临床指标、 实验室指标、 组织病理学指标，只适用于 SOJ I A合并 MAS Ravelli初步诊断指南有 2002和 2005年两个版本两个版本都指出骨髓细胞学检查应有噬血特征的巨噬细胞; 2005年版本的诊断指南临床指标中突出了神经系统功能障碍、 出血现象和肝脏肿大 ,实验室指标突出了血小板、 白细胞降低、 肝酶增高、 低纤维蛋白原血症。 神经系统功能障碍、 出血现象在 SOJ I A合并 MAS时虽然相对敏感性不高，但有高度的特异性。 Ravelli A. Macrophage activation syndrome. Curropin Rheumatol, 2002, 14: 5482 552. Ravelli A, Magni-Manzoni S, Pistorio A, et al . Preliminary diagnostic guidelines for macrophage activation syndrome complicating systemic juvenile idiopathic arthritis . J Pediatr, 2005, 146: 5982 604.,Ravelli针对 SOJIA制定的 MAS初步诊断指南,临床指标:中枢神经系统功能紊乱 (包括激惹、定向障碍、乏力、头痛、惊厥以及昏迷 )、出血 (包括紫癜、皮下出血和黏膜出血 )和肝脏肿大 (肋下3 cm)； 实验室指标: PLT262109/L、 AST59U /L、 WBC4109/L和纤维蛋白原 2.5 g/L; 组织学指标:骨髓细胞学检查发现具有噬血活性的巨噬细胞或组织细胞; 参考指标:临床表现包括发热持续不退、 脾脏显著肿大、 全身淋巴结肿大以及不相称的关节炎改善表现;实验室指标包括贫血、 ESR下降、 ALT和 LDH增高、 黄疸、 FDP阳性、 高甘油三酯血症、 血钠降低、 白蛋白降低以及高血清铁蛋白血症。 如果患儿具备 2项或以上实验室指标或者具备 2项或多项临床 /实验室指标即可诊断 MAS,骨穿组织学病理检查仅在可疑病例时进行。作者同时指出由于临床指标出现在 MAS晚期 ,因此对早期 MAS的诊断价值较小。,1991年国际组织细胞协会制定的HLH诊断标准，需符合以下5点： 发热； 脾脏肿大； 全血细胞减少； 高甘油三酯血症和或低纤维蛋白原血症； 组织病理学改变：脾、淋巴结、骨髓组织细胞增生并噬血细胞现象，无恶性肿瘤证据。 血清铁蛋白升高有助于早期诊断,2004年国际 HPS协会制定 HPS诊断参考标准, 发热 脾脏肿大 血细胞减少 (影响 2系或 3系以上 ) ,Hb90 g/L、 PLT 2.0 mmol/L)和低纤维蛋白原血症 (1.5 g/L) ; 骨髓、 脾脏或淋巴结有噬血现象 ,而排除肿瘤浸润; NK细胞的细胞毒活性下降或缺如; 高血清铁蛋白血症 (500g/L) ; 可溶性 CD25增高 ( I L-2R链2400 U /L)。 上述 8项指标符合 5项以上即可诊断 HPS,MAS是一种威胁生命的并发症 ,所以早期诊断及快速和有效的治疗是抢救生命的关键。 MAS并没有普遍接受的诊断标准 ,目前基本参考 Ravelli 2002年和 2005年的初步诊疗方案 2004年国际 HPS协会制定 HPS诊断参考标准,MAS诊断中应注意的方面,一、不典型病例,有些不典型病例不符合上述标准，起病时，有不少病人可以无脾大。血细胞减少，高脂血症及低纤维蛋白原血症的表现取决于内脏受累的严重程度，有些病人上述表现可能晚期才出现 所以必须强调的是并不能因为临床和实验室检查不符合HLH诊断就排除，因为这可能是疾病发展的初期，所以对可疑患儿要反复检查及时发现,二、噬血现象,HLH诊断标准中有一项是在组织中发现噬血现象 骨髓活检或穿刺检查并不一定总能发现噬血现象 在起病初噬血现象不一定出现 虽然脾及淋巴结的活检发现噬血现象的机会比骨髓活检大，但在合并DIC的患儿行脾、淋巴结的活检是十分困难的 即使没有发现噬血现象也不能完全否认HLH的诊断,三、继发于风湿类疾病的MAS,继发于风湿类疾病的MAS，其特点与其它的HLH相似，但也有自身的特点，归纳为以下四点： MAS临床表现及实验室检查轻重程度不一 风湿类疾病是一类炎症反应性疾病，贫血、白细胞升高、血小板升高、ESR及CRP的升高可反映疾病的活动性，然而这些实验室参数的降低也不容忽视，一旦出现要高度警惕MAS的发生 早期积极使用免疫抑制剂对于治疗MAS是十分重要 SOJIA合并MAS时，临床过程急骤，往往在一周之内甚至更短的时间内即出现多脏器衰竭的状态。这可能是与原发性HLH不同的另一特征,四、基于原发病的认识,对以噬血细胞综合征( hemophagocytic syndrome, HPS)起病的患儿的诊断则最具挑战性。此时,重要的病原学检查、临床免疫学及自身免疫病相关筛查尤显重要 尽管系统性红斑狼疮患者可以出现2系以上的贫血，特别是发生狼疮危象 (lupus crisis)时，可能影响合并噬血综合征的判断(事实上, SLE患儿的骨髓涂片中常可见到组织细胞吞噬血细胞的现象，不能因此即做出HPS的诊断) 以MAS首发的幼年特发性关节炎全身型(SOJIA)缺少关节症状时，原发病的诊断通常是在随访中得到证实,五、重视感染等诱发因素,尽管文献提示的风湿性疾病并发MAS的诱因不明，但此类患儿受长期免疫化疗的影响，对病原微生物的易感性普遍增加。 病毒感染是导致继发性HLH的重要因素 曾经被描述为病毒相关噬血细胞综合征(virus infection associated hemophagocytic syndrome, VAHS) 。 分析疾病状态时，无论基础疾病是什么，寻找任何病原体感染的证据对解析病因和合理治疗都是必要的。,五、重视感染等诱发因素,慢性活动性EB病毒感染(CAEBV)已被临床儿科医师所熟知。该综合征的临床并发症几乎涉及了临床各学科 而急性EB病毒感染导致的爆发性EBV + T淋巴细胞增殖异常与CAEBV一样 ,其最为严重的并发症，如严重的肝损伤、严重的噬血细胞综合征和中枢神经系统损伤都可危及生命，这些并发症的临床特征又与自身免疫病相关MAS极其相似 及时获得病毒感染的证据至关重要,六、动态分析临床和实验室结果,在参考HLH和Ravelli的诊断意见时需特别注意两点: 1. 以活动判定条件为基础，连续动态分析常规实验室资料。这样可及时发现与SOJIA 实验相关的一些特殊的背离现象，如WBC、PLT、CRP、ESR等不升反降的早期警示意义。“不高就是问题” 2.重视实验参数的敏感度和特异度。从Ravelli等有关MAS实验室指标的两级阈值中可见WBC计数敏感度差，而特异度强，而血小板计数敏感度和特异度均较高，故可用于早期判断,治疗,MAS的早期、 迅速有效治疗至关重要 ,诊断后要立即给予积极治疗： (1)糖皮质激素。治疗 MAS的首选药物 ,常常需要大剂量甲基强的松龙冲击治疗。剂量为 30 mg/ ( kgd)，一般最大剂量为 1g/d,连用 35 d。如果病情需要，可以重复应用。 (2)环孢素 A。激素耐药者要应用环孢素 A治疗 ,常用剂量为 28 mg/ ( kgd)，急性期以静脉用药为佳。一旦病情控制，即改为口服治疗。监测血药浓度。 ( 3)生物制剂。有报道应用这些药物，如etanercept 有很好的治疗作用。 ( 4)其他治疗。包括 IVIG、血浆置换及应用 VP16,MAS的治疗目前国内外比较公认的是大剂量甲泼尼龙冲击和环孢素 A。 病情危重 ,上述治疗无效时,可考虑血浆置换。此外 ,在疾病早期 ,还可使用静脉滴注丙种球蛋白辅助治疗。 VP16是 HLH的常规治疗用药 ,也有用于 MAS的报道。 最近国外有报道肿瘤坏死因子在 SOJIA合并 MAS时有所增高，提示肿瘤坏死因子拮抗剂可能有疗效；其他生物制剂 (如白介素 1、 白介素 6的拮抗剂)对治疗 MAS和难治型 SOJ I A有良好的效果 。,展望,对 MAS的认识经历了一个过程，走过了二十余年的历史 最初：对每个患者的片面的临床表现，诱发因素的单独描述 后来：认识到它是一系列相关表现的临床综合征 现在：认识到它的免疫学改变的基础是淋巴、 巨噬细胞过度活化导致的细胞因子大量释放 ,而引起的免疫病理过程 目前正在研究该病的免疫病理改变的遗传学基础 ,以期了解 MAS发生的实质,小结,MAS是风湿性疾病 ,尤其是 S OJ I A的一种严重并发症 ,在临床实践中并非少见 ,需要提高大家对其认识 ,早期发现可能的迹象 ,早期诊断。,思考题,1 .巨噬细胞活化综合征与噬血细胞综合征的关系如何 ? 2 .巨噬细胞活化综合征和噬血细胞综合征各自的诊断标准是什么 ? 3 .巨噬细胞活化综合征和噬血细胞综合征的主要区别点在哪里 ? 4 .巨噬细胞活化综合征的治疗方法和噬血细胞综合征一样吗 ?,1. 巨噬细胞活化综合征与噬血细胞综合征的关系如何 ?,噬血细胞综合征 ( hemophagocytic syndrome , HPS)又称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症 ( hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH)是一组病因及发病机制复杂、 组织病理表现噬血活性而临床表现类似的症候群。 HLH分为原发性和继发性。 原发性 HLH是家族性的; 继发性 HLH分为感染相关、 肿瘤相关、 风湿病相关。 风湿病相关或称之自身免疫相关的 HLH就是巨噬细胞活化综合征 (macrophage activation syndrome, MAS)。,1.巨噬细胞活化综合征与噬血细胞综合征的关系如何 ?,随着近年研究深入，发现 MAS和感染/肿瘤相关 HPS在发病机制和病理生理过程存在许多共性。 MAS和 HPS属于异质同象性疾病，并可以采用基本相似的治疗原则,2.巨噬细胞活化综合征和噬血细胞综合征各自的诊断标准是什么 ?,MAS目前无统一的诊断标准。幼年特发性关节炎全身型 ( S OJ I A)并发 MAS的诊断较多参照 Ravelli针对 SOJIA制定的 MAS初步诊断指南 临床指标:中枢神经系统功能紊乱 (包括激惹、定向障碍、乏力、头痛、惊厥以及昏迷 )、出血 (包括紫癜、皮下出血和黏膜出血 )和肝脏肿大 (肋下3 cm)； 实验室指标: PLT262109/L、 AST59U /L、 WBC4109/L和纤维蛋白原 2.5 g/L; 组织学指标:骨髓细胞学检查发现具有噬血活性的巨噬细胞或组织细胞; 参考指标:临床表现包括发热持续不退、 脾脏显著肿大、 全身淋巴结肿大以及不相称的关节炎改善表现;实验室指标包括贫血、 ESR下降、 ALT和 LDH增高、 黄疸、 FDP阳性、 高甘油三酯血症、 血钠降低、 白蛋白降低以及高血清铁蛋白血症。 如果患儿具备 2项或以上实验室指标或者具备 2项或多项临床 /实验室指标即可诊断 MAS,骨穿组织学病理检查仅在可疑病例时进行。作者同时指出由于临床指标出现在 MAS晚期 ,因此对早期 MAS的诊断价值较小。,Ramanan另一大样本回顾分析显示 , S OJ I A并发 MAS时 ,高血清铁蛋白 ( 1000g/L)和 LDH显著增高 ( 1000 U /L)分别占 90%和 89.7% ,因此强调血清铁蛋白和 LDH增高对MAS诊断更具敏感性。 川崎病、 S LE、 皮肌炎等其他风湿性疾病并发 MAS的诊断 ,则主要参照 HPS诊断参考标准。,2004年国际 HPS协会制定 HPS诊断参考标准, 发热 脾脏肿大 血细胞减少 (影响 2系或 3系以上 ) ,Hb90 g/L、 PLT 2.0 mmol/L)和低纤维蛋白原血症 (1.5 g/L) ; 骨髓、 脾脏或淋巴结有噬血现象 ,而排除肿瘤浸润; NK细胞的细胞毒活性下降或缺如; 高血清铁蛋白血症 (500g/L) ; 可溶性 CD25增高 ( I L-2R链2400 U /L)。 上述 8项指标符合 5项以上即可诊断 HPS,3 .巨噬细胞活化综合征和噬血细胞综合征的主要区别点在哪里 ?,同属于组织细胞疾病范畴。临床表现非常近似。但 MAS是风湿性疾病的特定并发症。绝大多数 MAS并发于 SOJIA，由于 MAS基础疾病的特殊性 ,其临床表现和实验室检查又有自身特点 MAS与 HPS的主要区别点如下: MAS可发生于任何年龄，无家族史，而原发性HPS绝大多数发病年龄小于 1岁，且有家族史 MAS一定有活动期风湿病作为基础疾病,3 .巨噬细胞活化综合征和噬血细胞综合征的主要区别点在哪里 ?,MAS临床表现轻重不等 轻者仅表现为持续发热，相对血细胞数下降，伴或不伴凝血功能障碍; 重症 MAS则病情进展更急剧，常起病突然，短期内即可发生抽搐昏迷导致患儿死亡，中枢神经功能紊乱是 MAS诊断的主要临床指标之一 MAS临床表现以肝脏肿大 (3 cm)为突出特点 HPS诊断则脾脏肿大为主要条件 MAS的出血症状，以及血小板减少、PT、KPTT延长、低纤维蛋白原血症常较 HPS更明显,3 .巨噬细胞活化综合征和噬血细胞综合征的主要区别点在哪里 ?,S OJ I A并发 MAS时血白细胞计数 (WBC)、 血小板 ( PLT)以及 ESR可处于正常范围,但相对于基础状况已明显降低 ( S OJ I A活动期常表现为 WBC、PLT和 ESR增高 ) MAS初步诊断指南中界定标准 PLT262109/L、WBC4109/L 纤维蛋白原 2.5 g/L HPS诊断标准中规定 PLT100109