抗癫痫药和抗惊厥药课件1

抗癫痫药和抗惊厥药,2019/3/24,癫痫（epilepsy）: 大脑神经元异常放电，向周围扩散，所引起短 暂中枢神经系统功能失常, 慢性脑部疾病。 癫痫属神经科常见疾病，发病率较高。 临床表现：突发、短暂、反复发作；运动、感 觉、意识、行为和自主神经等不同程度的障碍。,2019/3/24,病理基础： 大脑皮质病灶神经元的异常放电。脑部存在病 灶，异常高频放电，病灶所处部位，放电侵犯区域 大小，决定临床发作类型及症状轻重。 分类： 原发性：（病因未明） 继发性：脑瘤、脑寄生虫、脑血管畸形、 脑外伤所致。,2019/3/24,正常脑细胞,异常高频放电,病灶,药物作用,抑制放电,稳定膜、抑制放电扩散（主要的）,2019/3/24,1局限性发作,仅限于一侧大脑的某一部分。 单纯局限性发作： 又称局灶性癫痫。多无意识障碍。 运动症状，如口角、眼睑、手指和足趾等局部 重复动作； 特殊感觉症状，如麻木感、针刺感和幻觉等； 自主神经症状，上腹不适、排便感，呕吐； 精神症状，遗忘、情感异常。,2019/3/24, 复合局限性发作 又称精神运动性发作，伴有意识障碍，即对 环境接触不良，对别人言语无反应，做出无意识 动作和搓手、抚面等，事后不能回忆。 局限性发作继发为全面性强直阵挛性发作， 又称为先兆。,2019/3/24,2全身性发作,两侧大脑半球自开始同时受累，意识障碍。 失神性发作: 以意识障碍为主。 典型发作（小发作）： 意识丧失，突然发生和突然停止，一次发作持续530s，清醒后对发作无记忆。 非典型发作： 意识障碍的发生和休止比典型者缓慢；肌张力改变则较明显。,2019/3/24, 强直阵挛性发作 (大发作) 意识丧失和全身强直性, 最后阵挛性抽搐. 开始到恢复510min。 癫痫持续状态：一次发作持续30min以上或 连续多次发作，发作间期意识或神经功能未恢复 至通常水平。 肌阵挛性发作： 突然、短暂、快速的肌肉收缩，可能遍及全 身，也可能限于面部、躯干或者肢体。,2019/3/24,The EEG in seizure of Epilepsy,2019/3/24,抗癫痫药（antiepileptic drugs） 发展较慢，自1912年发现苯巴比妥后，直到 1938年才发现苯妥英。两种传统药物一直应用至 今。1964年发现了丙戊酸钠。近20余年，又合成 了很多新的药物，仍停留在对症治疗水平。,第一节 抗癫痫药,抗癫痫药物的分类 :按药物作用方式分,（1）作用于神经细胞膜，干扰Na+、Ca2+的 内流，降低神经细胞膜的通透性。,（2）增强GABA介导的抑制性突触的传递功 能，提高突触前或突触后抑制。,2019/3/24,苯妥英钠(phenytoin sodium) 大仑丁(dilantin)*,体内过程 1、起效慢, po约12h 达峰浓, 514d达稳态。 2、个体差异大，吸收慢不规则，不同制剂生物利用度 显著不同。肝药酶诱导剂。 3、60%70%经肝药酶代谢为无活性衍生物 10g/ml ,零级动力学消除，t1/2约2060h。 10g/ml,一级动力学消除,t1/2约20h 个体间差异较大，血药浓度监测，合理用药,2019/3/24,作用机制 1、膜稳定作用,稳定膜电位，降低兴奋性（如神经元、心肌细胞）。阻止病灶放电向正常组织扩散,抑制突触传递的强直后增强。 突触传递的强直后增强（post tetanic potentiation, PTP）。PTP是指反复高频电刺激突触前神经纤维后，引起的突触传递易化，使突触后纤维反应增强的现象。PTP在癫痫病灶异常放电的扩散过程中也起易化作用。 2、高浓度增强中枢GABA功能（抑制GABA再摄取，诱导GABA受体增生）使Cl-内流，出现超极化，抑制高频放电。,2019/3/24,作用机制 膜稳定作用机制概括如下： 与失活态的Na+通道结合，抑制Na+内流，阻止癫痫病灶异 常放电的扩散，对病灶异常高频放电无抑制作用。 抑制 L-、N-型Ca2+通道，抑制Ca2+内流。 大剂量，抑制K+内流，延长动作电位时程和不应期。 对钙调素激酶系统的影响 抑制钙调素激酶活性，影响突触传递；抑制突触前膜磷酸化，减少Ca2+依赖的兴奋性递质的释放；抑制突触后膜磷酸化，减弱突触后膜去极化。,2019/3/24,临床应用：,1、癫痫强直阵挛性发作(大发作)首选药，对复杂部分性发作 和单纯部分性发作有一定疗效，对失神发作（小发作）无效 （兴奋小脑，可诱发）。 2、治疗外周神经痛：三叉神经、坐骨神经、舌咽神经痛（机 理：膜稳定作用） 3、抗心律失常 室性，特别是强心苷中毒（首选）,2019/3/24,不良反应 1.局部刺激 碱性较强，对胃肠道有刺激性，宜饭 后服，静脉注射易引起静脉炎。 2.长期用药可致牙龈增生，为胶原代谢改变，引起 结缔组织增生的结果。 注意口腔卫生，经常按摩牙龈，可防止或减 轻。一般停药36个月后可恢复。,不良反应,3.神经系统反应 ： 20g/ml 眼球震颤 30g/ml小脑前庭系统功能障碍(共济失调) 40g/ml 可引起精神改变。 50g/ml 时以上出现 严重昏睡 以至昏迷,2019/3/24,不良反应 4. 造血系统反应: 用药后13周 巨幼细胞性贫血： 抑制二氢叶酸还原酶，影响叶酸代谢。 （补充甲酰四氢叶酸） 5、低钙血症、软骨病和佝偻病 加速VD的代谢,不良反应,6、过敏反应：皮疹亦较常见。 粒细胞缺乏、血小板减少、再生障碍性贫血。 应定期作血常规和肝功能检查。 7、致畸反应：妊娠早期用药偶致畸胎，出现“胎儿 妥因综合征”。 8、其他 偶见男性乳房增大、女性多毛等。 静脉注射过快时，可致心律失常、心脏抑制和血 压下降，宜在心电图监护下进行。,2019/3/24,药物相互作用 1、苯妥英钠为肝药酶诱导剂，能加速多种 药物代谢而降低药效。 2、卡马西平能降低苯妥英钠的血浓度，苯 妥英钠也能降低卡马西平的血浓度。,2019/3/24,卡马西平 （carbamazepine） 酰胺咪嗪、得理多*,1. 对癫痫大发作和单纯部分性发作首选药之一； 对复杂部分性发作也有一定疗效。 机制： 主要抑制神经细胞膜对Na+的通透性； 使谷氨酸释放减少。 2. 外周神经痛 如三叉神经痛和舌咽神经痛，其疗效 优于苯妥英钠。 3. 对防治躁狂抑郁有一定疗效。 4. 尿崩症,2019/3/24,不良反应,1、用药早期可出现多种不良反应 如头昏、眩晕、恶心、呕吐和共济失调等，亦 可有皮疹和心血管反应。但一般并不严重，不须中 断治疗，一周左右逐渐消退。 2、少见而严重:包括骨髓抑制（再生障碍性贫血、 粒细胞、血小板减少）。,苯巴比妥 （鲁米那） 抗癫痫作用。电生理研究表明，苯巴比妥既 能抑制病灶异常高频放电，又能提高病灶周围正 常组织的兴奋阈值，限制病灶放电扩散。近年来 发现该药可增强脑内GABA的功能。,用于癫痫大发作及癫痫持续状态，也可以用于局限性和精神运动性发作。因中枢抑制作用明显，一般不作首选。,2019/3/24,乙琥胺 ehosuximide*,1、仅对失神发作有效, 为首选药。 2、选择性阻滞丘脑神经元T型Ca2+通道有关。 3、常见副作用为嗜睡、眩晕、呃逆、食欲不振和 恶心呕吐等。 偶见嗜酸性白细胞减少和粒细胞缺乏症。,2019/3/24,丙戊酸钠（敌百痉）sodiumvalproate,1、失神性发作疗效最好, 不作首选，是 大发作合并小发作时的首选药物。 2、机制：抑制电压敏感性Na+通道； 抑制GABA转氨酶活性(代谢），增强谷氨酸脱羧 酶活性（合成），脑内GABA含量增高。 3、不良反应轻微而短暂, 治疗早期多见恶心、呕吐、嗜睡、 震颤和脱发等。 严重毒性为肝脏损害，肝脏毒性，一般不做首选。用药期 间定期检查肝功能。,2019/3/24,苯二氮卓类,地西泮: 癫痫持续状态首选药。 硝西泮: 失神性发作(小发作）。 氯硝西泮（clobazam，氯巴占） 抗癫痫谱较广，可用于对其他抗癫痫药无效的各 种癫痫发作，尤其对失神性发作和肌阵挛性发作疗效 突出。,2019/3/24,拉莫三嗪 lamotrigine （利 必 通） 阻断Na+通道，并减少谷氨酸的释放。 癫痫单纯部分性、复杂部分性及失神性发作。,托吡酯 topiramate（妥泰）,1、抑制钠通道，提高GABA激活GABAA受体的频 率，从而加强GABA诱导氯离子内流的能力，表 明托吡酯可增强抑制性神经递质作用。 2、用于伴有和不伴有继发性全身发作的部分癫 痫发作的辅助治疗。,2019/3/24,抗痫灵 antiepilepsirin 1、机制可能与升高脑内5-HT含量有关，可促进 5-HT合成和释放。 2、广谱抗癫痫药，对各型癫痫均有不同程度的 疗效，主要对强直阵挛性发作效果好。发挥作用 时不产生精神抑制。,左乙拉西坦（开浦兰）,抑制海马癫痫样放电， 对正常神经元兴奋性无影响。,2019/3/24,抗癫痫药物应用的一般原则 一、正确选药 正确选药来源于正确诊断。 临床类型（症状特点、脑电图） 大发作： 苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥等 癫痫持续状态： 地西泮首选（iv） 精神运动性发作： 卡马西平、苯妥英钠等 小发作： 乙琥胺（首选）、丙戊酸钠、硝西泮等,2019/3/24,苯妥英钠,苯巴比妥,乙琥胺,地西泮,卡马西平,丙戊酸钠,机制,应用,特点,膜稳定作用,抑制扩散,大发作、部分性发作、精神 运动性发作；小发作无效,阻断丘脑神经元 T-Ca2+通道,小发作；对其他癫痫无效,增强GABA； 阻断Ca2+摄取,抑制放电及扩散,肝药酶诱导剂,肝药酶诱导剂,肝药酶诱导剂,大发作、持续性发作、精神 运动性发作。,增强GABA； 提高K+电导,癫痫持续状态,增强GABA,抑制Na+ 、 L-Ca2+,肝损,广谱（精神运动性发作）； 三叉神经痛,广谱,阻滞Na+通道,抗躁狂,2019/3/24,二、长期、规律用药 抗癫痫病药物治疗，目前仍是一种对症治疗， 用药时可控制症状，停药后症状复发，甚至恶化， 导致癫痫持续状态。一般说，大发作减药过程至少 需要1年，失神性发作6个月，有少数病人需终身用 药，要长期规律服药，以保证有效药物浓度。,2019/3/24,三、剂量个体化 抗癫痫药物的有效剂量个体差异很大，一般先由 小量开始，逐渐加量，直至完全控制发作而无毒性反 应为止。在急诊情况下，开始可用负荷量。由于许多 抗癫痫药需要连用数日才能达稳态血浓，故增量不宜 太急。根据血药浓度和临床指征每隔1周调整一次剂 量。,四、关于停药换药,癫痫治疗过程中，不宜随便更换药物，如因药 物毒副作用更换时，应采取逐渐过渡的方法，先在 原药基础上加用新药，而后逐渐减少原药至完全停 用，以免出现癫痫持续状态。,五、关于毒副作用,大多数抗癫痫药物在长期应用中，可致粒 细胞减少，注意定期查血象，有少数患者可出 现过敏反应，肝、肾损伤等，在治疗过程中， 要认真观察，及时处理。,2019/3/24,第二节 抗惊厥药 惊厥：是各种原因引起的中枢过度兴奋的一种症 状，表现全身骨骼肌不自主的强烈收缩 小儿高热、破伤风、癫痫大发作、癫痫持续 状态、子痫和中枢兴奋药中毒等 常用药物：巴比妥类、水合氯醛、地西泮 （iv）,2019/3/24,硫酸镁（magnesium sulfate）,特点：给药途径不同，作用性质、用途不同。 镁离子(Mg2+): 细胞内重要的阳离子, 是磷酸盐转移酶和需要 ATP参加的酶的辅基或激活剂。 体内的镁约50%以难溶形式存在于骨中, 5%以 Mg2+存在于细胞外液中。,2019/3/24,作用机制,Mg2+与Ca2+性质相似，可特异性地竞争Ca2+结合部 位，抑制ACh释放，降低ACh致运动终板去极化作用和 降低骨骼肌的兴奋性, 从而阻断神经肌肉接头的传递 过程。,【药理作用】 硫酸镁可因给药途径不同而产生完全不同的药理作用。 1、口服