缺血性脑卒中的个体化抗血小板治疗樊东升课件

1,缺血性脑卒中的个体化抗血小板治疗,北京大学第三医院 樊东升,2,血小板聚集 形成血栓,血小板的粘附和激活,血流中的正常血小板,血小板粘附于损伤 的内皮表面并被激活,血小板,内皮细胞 内皮下腔,血小板粘附到内 皮下腔,血小板血栓,3,抗血小板治疗,静息状态的血小板,被激活的血小板,4,病 例,5,6,影像学检查,MRI平扫T1WI及T2WI图像未见明显异常信号改变，Flair序列亦未见明显异常，在DWI序列上于右侧颞叶区可见片状高信号，边缘模糊，ADC图呈低信号改变。,DWI,ADC,T1WI,T2WI,Flair 序列,MRA,7,MRA可见右侧大脑中动脉近端闭塞。灌注成像显示为右侧颞叶（右侧大 脑中动脉供血区）低灌注。,影像学检查,8,讨论1,患者从发病至诊断评估完成已5 h，该患者应首先 采取何种治疗？,静脉溶栓治疗 动脉溶栓治疗 不溶栓，口服阿司匹林,9,不适于溶栓，口服阿司匹林,不符合溶栓适应证且无禁忌证 的缺血性脑卒中患者应在发病 后尽早给予口服阿司匹林150- 300mg/d（IA）,中华神经科杂志.2010;43(2):1-8,中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010,10,尽早使用 获益更多,Lancet,1997,349:1641-1649.,脑梗死首次发生后3小时内使用阿司匹林获益最多,36%,15%,12%,13%,h,事件减少率,中国413家医院、21106例患者参加，发病后48小时内开始服用阿司匹林（160mg/d），并维持至少4周,11,2项大型研究证实了阿司匹林 在脑卒中急性期的基石地位,Lancet. 1997;349;1569-81 Lancet. 1997;349:1641-49,12,IST与CAST研究奠定了阿司匹林 在脑卒中急性期的地位,Lancet. 1997;349;1569-81 Lancet. 1997;349:1641-49,CAST研究：阿司匹林降低卒中急性期死亡率14%,IST研究：阿司匹林降低卒中早期复发率、死亡/非致死性卒中发生率,13,阿司匹林得到了指南的一致推荐 唯一适用于脑卒中急性期的抗血小板药物,14,阿司匹林在急性期安全性如何？,讨论2,安全,不安全,15,随机发生出血性卒中事件（%）,Stroke.2000;31;1240-1249,IST-CAST荟萃分析,每1000人年的差别是21,2P=0.07,阿司匹林组发生出血性卒中事件与安慰剂组无差异,脑卒中急性期阿司匹林安全性堪比安慰剂,16,讨论3,可否选用其他抗血小板药物用于急性期治疗？如氯吡格雷、西洛他唑等,能,不能,17,氯吡格雷与阿司匹林联合的前景,立即使用，在出现在TIA缺血性脑卒中发作后 复发（和？出血）危险最高 大动脉 动脉粥样硬化血栓栓塞 复发危险最高 负荷剂量 接维持剂量 短期内使用（？36个月）,Hankey and Eikelboom, Adding aspirin to clopidogrel after TIA and ischemic stroke: benefits do not match risks. Neurology 2005; 64: 1117-1121.,18,其他抗血小板药物 无大规模临床研究、无指南推荐,尚未评价氯吡格雷、双嘧达莫治疗急性期缺血性卒中的作用,2007AHS/ASA美国成人缺血性卒中早期治疗指南,中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010,目前尚无评价其他抗血小板药物的大样本RCT研究,Stroke.2007;38;1655-1711,中华神经科杂志.2010;43(2):1-8,19,讨论4,经治疗2周后，患者左侧肢体肌力4级，NIHSS评分4分，规律服用降压药物后血压控制在140-150/75-90 mmHg之间，空腹血糖波动在5.0-5.8mmol/L之间，餐后血糖波动在7.0-7.6 mmol/L，出院时应予哪些治疗？,20,1. Adult Treatment Panel II. Circulation 1994; 89:133363. 2. Kannel WB. J Cardiovasc Risk 1994; 1: 3339. 3. Wilterdink JI, Easton JD. Arch Neurol1992; 49: 85763. 4. Criqui MH et al. N Engl J Med 1992; 326: 3816.,* 猝死定义为被证实在 1小时内死亡，并且原因是冠心病 (CHD) 只包括致命性心肌梗死和其他冠心病死亡；不包括非致命性心肌梗死,比普通人群增加的风险 (%),心肌梗死,卒中,心肌梗死,卒中,外周动脉疾病,57倍 1 (包括死亡),34倍 2 (包括TIA),23倍 2 (包括心绞痛和猝死*),9倍 3,4倍 4 (仅仅包括致命性心肌梗死和其他冠心病死亡),23倍 3 (包括TIA),再发动脉粥样血栓形成性事件的 风险比普通人群增高,21,急性期治疗,急性期后二级预防 体系的建立与启动,卒中后危险因素防控,教育,行为干预,降糖,降脂,降压,抗栓,再发动脉粥样血栓形成性事件的 风险比普通人群增高,22,1. 颈动脉血 运重建,2. 危险 因素控制,3. 抗血小板 治疗,23,抗栓治疗,2008AHA/ASA缺血性脑卒中/TIA二级预防指南推荐,对于非心源性栓塞性缺血性脑卒中/TIA发作的患者，应用抗血小板制剂优于抗凝制剂，可以降低卒中复发以及其他心血管事件的危险（IA）,Stroke.2008;39;1647-1652,24,讨论5,该患者应选用哪种抗血小板药物作为出院治疗药物？,阿司匹林,阿司匹林+双嘧达莫,氯吡格雷,25,ATC 2009荟萃分析 阿司匹林明显减少缺血性脑卒中再发,Lancet 2009; 373: 184960,2009年5月30日，Lancet上发表了ATC2009荟萃分析： 共入选16个二级预防试验，17000例高危患者。共统计43000人年数、3306个严重的血管事件,缺血性脑卒中,男性,女性,总计,0.73（0.50-1.06）,0.91（0.52-1.57）,0.78（0.61-0.99）,0.50 0.75 1.0 1.25 1.5,95,123,45,53,140,176,P = 0.04,事件（发生率/年） 阿司匹林组 安慰剂组,每年事件发生比率 阿司匹林： 安慰剂,阿司匹林组更佳 阿司匹林组更差,26,氯吡格雷优于阿司匹林的长期益处,*ITT analysis,CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348: 13291339,Months of follow-up,8.7%* Overall RRR,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,ASA,p = 0.043, n = 19,185,CAPRIE,累积事件发生率 心肌梗塞、卒中及血管性死亡,氯吡格雷,累积事件发生率（）,27,氯吡格雷较阿司匹林多预防26%缺血事件,25,阿司匹林1,2 氯吡格雷1,2,26%,0,5,10,15,20,24,19,每年进一步增加预防事件（MI，缺血性卒中或血管死亡）数达26%,事件率/1,000患者/年,1CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996;348:1329-1339. 2Antiplatelet Trialists Collaboration. BMJ 1994; 308:81-106.,CAPRIE,28,CAPRIE研究卒中亚组： 氯吡格雷疗效并不优于阿司匹林,*nysr为危险患者年,Lancet 1996; 348: 132939.,29,阿司匹林+双嘧达莫略优于阿司匹林,25,20,15,10,5,0,0,1,2,3,4,5,阿司匹林,阿司匹林+双嘧达莫,累积发生的事件率（%）,ESPRIT研究主要终点事件,随访时间（年）,HR 0.80 95%CL 0.66-0.98,共入选阿司匹林+双嘧达莫组1363人，阿司匹林组1376人，阿司匹林30-325mg/d，双嘧达莫200mg bid，入选人群近6个月发生过TIA或疑似动脉源性的小的卒中事件。主要终点是包括所有血管源性死亡，非致死性脑卒中，非致死性心肌梗死，或第一次发生的主要的出血并发症,Lancet.2006;367:1-9,阿司匹林+双嘧达莫,30,国内外指南一致推荐阿司匹林 用于缺血性卒中二级预防,单独应用阿司匹林（50-325mg/d），联合应用阿司匹林与缓释双嘧达莫以及单独应用氯吡格雷都是可以接受的初始治疗方案）（IA）,Stroke.2008;39:1647-1652, 中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作 二级预防指南2010, ASA/AHA2008,抗血小板药物治疗应以单药为主，氯吡格雷、阿司匹林（50-325mg/d），都可以作为首选用药（I级推荐，A级证据）,中华神经科杂志.2010;43:1-7.,31,Safety,32,波立维所有事件 阿司匹林所有事件,皮 疹 腹泻 消化不良/恶心/呕吐 颅内出血 胃肠道出血 肝功能异常,发生率（病人百分数） 氯吡格雷75mg（n=9599）或阿司匹林325mg/天(n=9586),0,5,10,15,20,氯吡格雷和阿司匹林的总体安全性相似,CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996;348:1329-1339.,CAPRIE,波立维在皮疹和腹泻的发生率略高于阿司匹林。 出血并发症发生率(如严重出血需住院的)在阿司匹林组更高 对阿司匹林过敏、有出血和消化性溃疡的病人已被CAPRIE研究排除，因此波立维的安全性在这些患者可能更突出。,33,氯吡格雷较阿司匹林减少出血的危险,由于胃肠道出血而需住院治疗的事件:氯吡格雷组 有71例 (0.74%) 而阿司匹林组 有104 例(1.08%) 阿司匹林组胃肠道出血更多见 (p0.002) 阿司匹林组致命或非致命性颅内出血和出血性死亡有增加倾向: 37例相对于 51例 (0.39% 相对于0.53%),CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996;348:1329-1339. Prescribing information for clopidogrel bisulfate tablets, US Food and Drug Administration, Nov 1997.,34,35,服用阿司匹林的费用最低,每年的费用（美元）,阿司匹林,阿司匹林-双嘧达莫缓释片,氯吡格雷,Clin Ther.2000;22(3):362-70,36,应选用哪种药物？,最佳选择,37,讨论6,该患者可选用抗凝药物代替抗血小板药物治疗吗？,能,不能,38,非心源性脑卒中患者使用华法林较阿司匹林主要终点无差异，却显著增加出血风险,随访2年的事件发生率(%),华法林组（n=1103）,阿司匹林组（n=1103）,N Engl J Med,.2001;345:1444-1451,本研究是一项多中心，双盲，随机研究，共入选2206例非心源性缺血性脑卒中患者，随机分为华法林组 vs阿司匹林组325 mg/d。主要终点事件为脑卒中再发或死亡。,P=0.25,P0.001,WARSS研究,39,多项指南联合推荐：非心源性脑卒中 患者应长期服用抗血小板药物,对于非心源性缺血性脑卒中和TIA患者，不推荐首选口服抗凝药物预防脑卒中和TIA复发（IA）,对于非心源性栓子性卒中或短暂性脑缺血发作患者的长期卒中预防，建议给予抗血小板药物（1A级）,对于非心源性栓塞性缺血性脑卒中/TIA发作的患者，应用抗血小板制剂优于抗凝制剂，可以降低卒中复发以及其他心血管事件的危险（IA）,2008AHA/ASA,中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2010,ACCP8,Chest.2008;133;630-669,Stroke.2008;39:1647-1652,中华神经科杂志.2010;43:1-7.,40,抗血小板分层预防管理与SOP,中危组：其他缺血性卒中,阿司匹林75-150mg/d或氯吡格雷75mg/d或阿司匹林和双密哒莫的复合制剂25/200 mg bid,缺血性卒中患者危险分层,高危组：缺血性卒中,伴有 1.动脉粥样硬化性动脉狭窄 2.有重要危险因素（糖尿病、冠心病、代谢综合症、持续吸烟）,极高危：脑动脉支架或其他成形术；动脉-动脉栓塞事件,氯吡格雷75mg/d,阿司匹林75-150mg/d +氯吡格雷75mg/d,非心源性缺血性卒中,伴有房颤的缺血性卒中,服用华法林,调整剂量（目标INR是2.5，INR范围2.0-3.0）,不能服用华法林,阿司匹林75-325mg/d,41,停用阿司匹林缺血性脑卒中风险增加2.4倍,本研究是一项病例对照研究，共纳入309例既往缺血性脑卒中/TIA患者，对照组为校正年龄、性别以及抗血小板治疗的既往6个月无缺血性脑卒中/TIA病史的病例。随访4周，观察停止抗血小板药物治疗（90%为阿司匹林）发生脑卒中风险的情况。,Arch Neurol.2005;62:1217-1220,主要研究结果,42,氯吡格雷要服用多长时间？,试验结