缺血性脑卒中的规范化治疗 ppt课件

缺血性脑卒中的规范化治疗,郑州大学第一附属医院神经内科,许予明,中国卒中流行形式严峻,脑血管病已居中国居民死因顺位第一,寿命损失年： 2010年卒中跃居第1位,传染性疾病,非传染性疾病,意外伤害,增长趋势,下降趋势,Gonghuan Yang, et al. Lancet 2013; 381: 19872015,跟着指南走 指南指导实践,卒中治疗指南不断更新 实践与指南间存在鸿沟,2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010,2003 EUSI 欧洲卒中指南,2006 AHA/ASA 美国卒中指南,2008 ESO 欧洲卒中指南,2008 AHA/ASA 美国卒中指南,2009卒中抗血小板中国专家共识,2010中国卒中二级预防指南,2005 中国脑血管病防治指南,2010 2013 2014,2010中国卒中急性期治疗指南,2013美国卒中急性期治疗指南,2014美国卒中急性期治疗指南,new,临床实践个体化处理,结合实践解读指南,病例分析,病例分析： 9：10AM 急诊科病房,患者，男，70岁， 半小时前突发左侧肢体无力伴言语不清。 发现“心房纤颤”10余年，既往曾服用华法林，INR波动，自行停药， 10年前因“冠心病”行“冠脉支架植入术” 查体： BP 180/100mmHg, P 95次/分, R 16次/分, T 37.2 嗜睡，左侧上、下肢肌力1级 是脑卒中吗?,4,卒中？,中华神经科杂志，2010，43（2）146-152,院前脑卒中的识别,中华神经科杂志，2010，43（2）146-152,2010中国指南推荐意见,对突然出现上述症状疑似脑卒中的患者，应进行简要评估和急救处理并尽快送往就近有条件的医院(级推荐),中华神经科杂志，2010，43（2）146-152,第一步，我们该做什么？,现场处理及运送,处理气道、呼吸和循环问题,心脏观察,建立静脉通道,是否需要吸氧,评估有无低血糖,急救处理,中华神经科杂志，2010，43（2）146-152,中华神经科杂志，2010，43（2）146-152,现场处理及运送,应避免,应获取,应尽快,中华神经科杂志，2010，43（2）146-152,按上述诊断步骤对疑似脑卒中患者进行快速诊断，尽可能在到达急诊室后60min内完成脑CT等评估并做出治疗决定(级推荐),中华神经科杂志，2010，43（2）146-152,推荐意见,建立急诊“绿色通道”，科间紧密协作建立与医院功能相适应的重点病种急诊服务流程与规范。 卒中接诊流程的最佳目标是：卒中患者“绿色通道” （Door-to-needle）的服务全部时限目标，小于60分钟。 在患者到达医院急诊5分钟内见到接诊医师、在10分钟内神经内科医师到达，提供的神经系统诊疗（记录包括：发病时间、到达医院时间、基础疾病、影响因素、神经系统功能评估的结果）服务。,质量控制指标（KPI）1.卒中接诊,美国国立卫生院脑卒中量表 (NIHSS),评估病情严重程度,患者的NIHSS评分为10分,9：15AM,神经医师接诊患者后，询问病史、发病时间并进行卒中严重程度评估,每一位卒中患者在住院期间都应获得神经功能缺损NIHSS评估，至少在到院急时或入院时和出院前有二次NIHSS评估，记录内容可明示，为制定适宜的治疗分案和预测风险以及转归提供支持。,质量控制指标（KPI）2.NIHSS评分,9：20AM,神经医师接诊后紧急安排以下检查： 头颅CT检查 测血压,心电图 送检随机血糖 心肌缺血标志物、血常规、肝肾功能及凝血检查,质量控制指标（KPI）3、45分内完成检查,对每一位卒中病人要求医嘱下达后的45分钟内获得头颅CT、血常规、急诊生化、凝血功能等相关急诊检查,头颅CT 9:30AM,无出血,9：45AM,血凝：INR:1.02 ; APTT32.30S; 随机血糖：葡萄糖 9.60 mmol/L; 电解质、肝肾功/血常规：血小板未见明显异常 下一步？,17,溶栓治疗?,1.疑诊脑卒中 2.发病时间：75分钟 3.头颅CT无出血 4.NIHSS评分10分 5.未服用抗凝药物,溶栓临床应用历程,小时内给药,发病在3小时以内： 1. 1995年，NINDS(the national institute of neurological disorders and stroke)首次证明其安全性与有效性； 2. 2004年，联合NINDS、ECASS-、，NINDS以及ALTANTIS-A、B在内四项研究亚组分析再次证实效益超过风险； 3. 2012年发表的Meta分析也再次证实发病3h内静脉rt-PA明显增加生存及非残疾比例。,N Engl J Med, 1995. The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. Lancet, 2004.Association of outcome with early stroke treatment: pooled analysisi of ATLANTIS, ECASS, and NINDS rt-PA stroke trials. Lancet, 2012.Recombinant tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke: an updated systematic review and meta-analysis., 随机双盲、安慰剂对照研究，n624例 rt-PA 0.9mg/kg 静脉推注或静脉点滴给药 1/2患者治疗时间90分钟，1/2患者90-180分钟 包含所有缺血性卒中亚型，排除微小卒中 平均NIHSS评分为14分,组织型纤溶酶原激活剂对急性缺血性卒中的治疗 Tissue Plasmnogen Activator for Acute Ischamic Stroke,评价rtPA静脉溶栓疗效和安全性的经典试验NINDS,The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischaemic stroke. N Engl J Med 1995; 333: 158187.,临床缓解率=NIH评分降低4分,50 40 30,The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischaemic stroke. N Engl J Med 1995; 333: 158187.,NINDS rt-PA 研究: (3 月),轻微残疾或无残疾（%）,(Wald test), p0.01,31%,20%,26%,39%,38%,50%,32%,44%,NEJM 1995; 333:1581-1587,rtPA静脉溶栓组3个月完全或接近完全神经功能恢复者显著高于安慰剂对照组,症状性颅内出血率高于安慰剂组, 但3个月死亡率却低于安慰剂组,NEJM 1995; 333:1581-1587, rt-PA组24小时的病人缓解率达47%,3个月的NIH评分1的病人比例为31%,均高于安慰剂组 rt-PA组显著改善患者3个月的整体神经功能,包括NIHSS,BI指数,改良的Ranking 量表,Glasgow转归量表。 虽然症状性颅内出血6%,高于安慰剂组,但3个月脑梗塞的死亡率仅为17%,低于安慰剂组.,NINDS研究结果小结,NEJM 1995; 333:1581-1587,NINDS研究结论, rt-PA治疗急性缺血性卒中具有良好的早期疗效、长期疗效和安全性 研究结果促使美国FDA批准rtPA为的治疗急性缺血性卒 中的唯一溶栓药物。,NEJM 1995; 333:1581-1587,34.5小时,发病在34.5小时： 1. 2008年，ECASS为其提供了直接证据:在821例发病在34.5h患者中，rt-PA静脉溶栓增加3个月良好预后。 强调与3小时内溶栓不同的排除标准：1.NIHSS评分25分或影像学显示早期大面积脑梗死证据；2.既往卒中同时合并糖尿病。 2. 2010年溶栓汇总分析为发病后34.5h静脉rt-PA溶栓能够获益提供了进一步证据。,N Engl J Med, 2008.Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke. Lancet, 2010.Time to treatment with intravenous alteplase and outcome in stroke: an updated pooled analysis of ECASS, ALTANTIS, NINDS, and EPITHET trials.,里程碑式研究：ECASS-III, 821例卒中患者随机分为rtPA 、安慰剂组，及标准治疗组 在卒中后34.5h分别给予治疗 结果： 卒中后90天时，在接近功能完全恢复上，治疗组以34 的优势高于安慰剂组 rtPA治疗后颅内出血发生率较高，27 vs 17.6% (p=0.001)；症状性颅内出血率2.4% vs 0.2%(p=0.008) 死亡率两组都很低无显著差异(7.7% vs 8.4%（p=0.68)。 （52.4% vs 45.2%; OR: 1.34; 95% CI 1.02-1.76; p=0.04）。 卒中发作后4.5小时溶栓治疗能改善卒中结局,Hacke W, et al. NEJM, 2008; 359:1317-29.,4.56小时,发病在4.56小时： 1. ECASS-、ALANTIS-A、B亚组分析结果以失败告终； 2. 2010年的溶栓汇总分析：rt-PA静脉溶栓对于超过4.5h的患者，其危害超过获益； 3. 2012年国际卒中研究（IST-3）：最大规模的国际RCT研究，6个月无残疾存活率无差异（主要终点事件）； 6个月生存率高于对照组，但sICH显著增加（次要终点事件）；7d内病死率明显增高，但7d-6个月 病死率明显降低。,Lancet, 2004.Association of outcome with early stroke treatment: pooled analysisi of ATLANTIS, ECASS, and NINDS rt-PA stroke trials. Lancet, 2012.The benefits and harms of intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator within 6h of acute ischaemic stroke (the third international stroke trial, IST-3),2004年荟萃分析：NINDS,ECASS,ATLANTIS,中国九五攻关课题“急性缺血性脑卒中6小时内的尿激酶静脉溶栓治疗” 第1阶段开放试验初步证实国产尿激酶的安全性，确定了尿激酶使用剂量为100万150万IU。,尿激酶的应用,中华神经科杂志，2010，43（2）146-152,第2阶段为多中心随机、双盲、安慰剂对照试验，将465例发病6h内的急性缺血性脑卒中患者随机分为3组，静脉给予尿激酶（150万IU组155例，100万IU组162例）组和安慰剂组（148例）。结果显示6h内采用尿激酶溶栓相对安全、有效。 3月后无残轻残率4347，较对照组增814 症状性脑出血：4 vs 2,尿激酶的应用,中华神经科杂志，2010，43（2）146-152,年龄1880岁 发病4.5h以内(rtPA)或6h内(尿激酶) 脑功能损害的体征持续存在超过1h，且比较严重 脑CT已排除颅内出血且无早期大面积脑梗死影像学改变 （CT低密度灶小于1/3 患侧大脑半球，AHA guideline） 患者或家属签署知情同意书,静脉溶栓的适应症,中华神经科杂志，2010，43（2）146-152,既往有颅内出血，包括可疑蛛网膜下腔出血；近3个月有头颅外伤史；近3周内有胃肠或泌尿系统出血；近2周内进行过大的外科手术；近1周内有在不易压迫止血部位的动脉穿刺 近3个月内有脑梗死或心肌梗死史，但不包括陈旧小腔隙梗死而未遗留神经功能体征C严重心、肝、肾功能不全或严重糖尿病患者 体检发现有活动性出血或外伤(如骨折)的证据 已口服抗凝药INR1.7，48h内接受过肝素治疗(APTT超出正常范围) 血小板计数低于100x109L，血糖180mmHg或舒张压100mmH 妊娠 不合作,静脉溶栓的禁忌症,中华神经科杂志，2010，43（2）146-152,(1)对缺血性脑卒中发病3 h内(级推荐，A级证据)和345 h(级推荐，B级证据)的患者，应根据适应证严格筛选患者，尽快静脉给予rtPA溶栓治疗。rtPA 09 mgkg(最大剂量为90mg)静脉滴注，其中10在最初1 min内静脉其余持续滴注1 h用药期间及用药24 h内应严密监护患者(级推荐，A级证据),中华神经科杂志，2010，43（2）146-152,2010中国缺血性卒中急性期治疗指南推荐,(2)6小时内的急性缺血性脑卒中患者，如不能使用rtPA可考虑给予尿激酶，应根据适应症严格选择患者。 使用方法：尿激酶100150万IU，溶于生理盐水100200ml，持续静脉滴注30 分钟，用药期间应如前述严密监护患者 (II级推荐, B级证据)。,中华神经科杂志，2010，43（2）146-152,2010中国缺血性卒中急性期治疗指南推荐,(3)可对其他溶栓药物进行研究，不推荐在研究以外使用(级推荐，C级证据)。 (4)发病6h内由大脑中动脉闭塞导致的严重脑卒中且不适合静脉溶栓的患者，经过严格选择后可在有条件的医院进行动脉溶栓(级推荐，B级证据),中华神经科杂志，2010，43（2）146-152,2010中国缺血性卒中急性期治疗指南推荐,（5）发病24小时内由后循环动脉闭塞导致的严重卒中且不适合静脉溶栓的患者，经过严格选择后可在有条件的单位进行动脉溶栓（III级推荐，C级证据）。 （6）溶栓患者的抗血小板或特殊情况下溶栓后还需抗凝治疗者，应推迟到溶栓24 h后开始(级推荐，B级证据),中华神经科杂志，2010，43（2）146-152,2010中国缺血性卒中急性期治疗指南推荐,9：45AM,准备溶栓，患者血压160/90mmHg 溶栓前还有什么准备？ 下一步？,17,卒中后血压升高很常见 既往高血压病、颅内高压、低氧血症、疼痛或其他刺激（如尿潴留、恶心）以及卒中本身导致的应激因素 血压增高的程度与卒中的严重程度显著相关。 大部分患者血压在卒中后24小时内自发降低，对于神经症状、体征稳定而无颅内高压及其他严重并发症的患者，其24小时后血压水平基本可反映其病前血压水平。,卒中后的血压特点（1）,卒中后的血压特点（2）,理论上，控制高血压有助于减少脑梗死的出血转化，防止脑水肿形成、脑血管进一步损伤、及卒中早期复发，但可能降低缺血脑组织的灌注压，尤其大、中动脉存在严重狭窄时 流行病学研究显示，血压水平与脑卒中预后的关系呈“U”型，即血压过高和过低的卒中患者预后均较差。,卒中后的血压特点（3）,卒中后低血压很少见，原因有主动脉夹层、呕吐、腹泻、消化道出血导致大量失血等导致血容量减少，以及由于心肌缺血、梗死或心律失常导致的心输出量减少 有研究显示卒中后早期血压低于100/70mmHg的患者不良结局风险显著增加,对于未溶栓患者，血压应如何调控？,急性期血压管理： Effects of immediate blood pressure reduction on death and major disability in patients with acute ischemicstroke: the CATIS randomized clinical trial,JAMA February 5, 2014 Volume 311, Number 5,单盲，终点双盲的随机临床试验 从2009年8月至2013年5月在中国26所医院招募2038位发生急性缺血性脑卒中时48h未溶栓且收缩压升高的患者 分组方法： 实验组：在随机分配后24h内，降压目标为降低 10%-25%的收缩压，7天内降压目标为少于140/90mm Hg，并在住院期间维持这一水平）。 对照组：住院期间不经任何抗高血压治疗。 主要终点为：14天内的死亡率和重度残疾（改良Rankin量表分3）或患者在出院,JAMA February 5, 2014 Volume 311, Number 5,CITAS研究的主要及次要结果：,JAMA February 5, 2014 Volume 311, Number 5,因此，在患者发生急性缺血性脑卒中时，早期强化抗高血压治疗与未经抗高血压治疗对于患者预后并无差异，并不能减少患者在14天内或出院的死亡率和重大残疾。,JAMA February 5, 2014 Volume 311, Number 5,（1）准备溶栓者，应使收缩压180mmHg、舒张压100mmHg。 （2）缺血性卒中后24小时内血压升高的患者应谨慎处理。应先处理紧张焦虑、疼痛、恶心呕吐及颅内压增高等情况。血压持续升高，收缩压200mmHg或舒张压110mmHg，或伴有严重心功能不全、主动脉夹层、高血压脑病，可予谨慎降压治疗，并严密观察血压变化，必要时可静脉使用短效药物（如拉贝洛尔、尼卡地平等,中华神经科杂志，2010，43（2）146-152,2010中国缺血性卒中急性期治疗指南推荐,10:00AM（DTN 50分钟）,复测血压160/90mmHg，可以溶栓 2014年8月20日10:00静脉溶栓 70Kg*0.9=63mg 阿替普酶针6.3mg 静脉推注大于1分钟; 56.7mg 在1小时内输液泵泵入； 接下来，应如何监护？,质量控制指标（KPI）4、溶栓治疗,静脉溶栓的监护及处理： 尽可能将患者收入重症监护病房或卒中单元进行监护 定期进行神经功能评估，第1小时内30min 1次，以后每小时1次，直至24h； 如出现严重头痛、高血压、恶心或呕吐，应立即停用溶栓药物并行脑CT检查； 定期检测血压，最初2h内15min 1次，随后6h内30min 1次，以后每小时1次，直至24h；,中华神经科杂志，2010，43（2）146-152,2010中国缺血性卒中急性期治疗指南推荐,如收缩压180mmHg或舒张压100mmHg，应增加血压检测次数，并给予降压药物； 鼻饲管、导尿管及动脉内测压管应延迟安置； 给予抗凝药、抗血小板药物前应复查头颅CT.,中华神经科杂志，2010，43（2）146-152,2010中国缺血性卒中急性期治疗指南推荐,扩容？,对一般缺血性卒中患者，目前尚无充分RCT支持扩容升压可改善预后。Cochrane系统评价（纳入18项RCT）显示，脑卒中后期血液稀释疗法有降低肺栓塞和下肢静脉血栓形成的趋势，但对近期或远期病死率及功能结局均无显著影响。,1、对一般缺血性脑卒中，不推荐扩容（级推荐，B级证据）。 2、对于低血压或脑血流低灌注所致的急性脑梗死如分水岭梗死可考虑扩容治疗，但应注意加重脑水肿，心功能衰竭等并发症。此类患者不推荐使用扩血管治疗。（级推荐，C级证据）。,中华神经科杂志，2010，43（2）146-152,暂不扩容,2010中国缺血性卒中急性期治疗指南推荐,脑磁共振 15:00,溶栓后8小时，患者出现短暂嗜睡，精神状态稍差，NIHSS评分增加到4分，时血压160/90mmHg，急查CT未见出血，1小时后逐渐缓解,CTA,质量控制指标（KPI）5、血管评估,卒中患者入院时45%（30%65%）存在吞咽困难，有吞咽困难的卒中患者可导致吸入性肺炎。48%有吞咽困难的卒中患者产生营养不良。 所有卒中患者在给予饮食前均应评价有无吞咽困难或误吸的危险。,2010缺血性卒中诊治指南,质量控制指标（KPI）6、吞咽筛查,洼田饮水试验 检查方法： 患者端坐，喝下30毫升温开水，观察所需时间喝呛咳情况。 1级：能顺利地1次将水咽下 2级：分2次以上，能不呛咳地咽下 3级：能1次咽下，但有呛咳 4级：分2次以上咽下，但有呛咳 5级：频繁呛咳，不能全部咽下,经评估：吞咽功能为1级,2010缺血性卒中诊治指南,病因分型,溶栓治疗者，阿司匹林等抗血小板药物应在溶栓24 h后开始使用(I级推荐，B级证据)。 对心源性卒中如何处理？药物选择？,溶栓24小后如何处理？,二级预防应从急性期就开始实施!,何时及如何开展二级预防？,房颤相关缺血性卒中早期复发率高，14天内复发率约为8%， 具体启动时间需权衡获益于出血风险，无统一使用时间 该实验中在发病14天内使用低分子肝素及阿司匹林出血率低（2.7% VS 1.8%; 95%CI 0.42-5.46），较安全，作为参考时间。 出血风险较高时推迟使用,24小后如何处理？,多数伴有房颤的卒中或TIA患者，应在发病14天内启动口服抗凝药物治疗（a类，B级证据）。（新推荐） 若患者出血风险较高（如大面积脑梗死、出血性转化、未予控制的高血压、或出血倾向），可以考虑在14天之后再启动口服抗凝药物治疗（a类，B级证据）。（新推荐）,对房颤的推荐,2014美国二级预防指南,2014美国缺血性卒中/TIA二级预防指南推荐意见,1.无其他明显病因的急性缺血性卒中或TIA患者，建议在发病6个月之内对其进行为期1个月左右的心律监测，以明确是否存在房颤（a类，C级证据）。（新推荐）,2014美国缺血性卒中/TIA二级预防指南推荐意见,30天内新发现11%的阵发性房颤事件,2.伴有阵发性或永久性非瓣膜性房颤患者，维生素K拮抗剂（类，A级证据）、阿哌沙班（类，A级证据）和达比加群（类，B级证据）均可用于预防卒中复发。潜在的药物相互作用以及其他临床特征（肾功能、既往INR控制情况）选择适宜的抗凝药物。（修订的建议） 3.非瓣膜性房颤患者选用利伐沙班预防卒中复发是合理的（a类，B级证据）。（新推荐）,2014美国缺血性卒中/TIA二级预防指南推荐意见,质量控制指标（KPI）7、房颤患者抗凝治疗,关于新型抗凝剂的试验,RELY 达比加群酯VS华发林 ROCKET 利伐沙班VS华发林 ARISTOTLE 阿哌沙班VS阿司匹林 AVERROES 阿哌沙班VS华法林,Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy Study RE-LY,达比加群酯VS华法林,RE-LY: 非劣效性检验设,Open,房颤伴 1 危险因素 没有禁忌症 患者来自44国家的951 中心,华法林 调整 INR 2.0 3.0 N=6000,Dabigatran etexilate 110 mg BID N=6000,Dabigatran etexilate 150 mg BID N=6000,盲法结果判定,开放,双盲,R,中风或周围血管栓塞,0.50,0.75,1.00,1.25,1.50,Dabigatran 110 vs. 华法林,Dabigatran 150 vs. 华法林,非劣效性,p-值,0.001,0.001,优效性,p-值,0.34,0.001,Margin = 1.46,HR (95% CI),华法林更好,Dabigatran 更好,Connolly et al., NEJM, 2009,RR 0.40 (95% CI: 0.270.60) p0.001 (sup),RE-LY: 颅内出血,RR 0.31 (95% CI: 0.200.47) p0.001 (sup),Number of events,0,23 %,0,74 %,0,30 %,RRR 69%,RRR 60%,Connolly et al., NEJM, 2009,RE-LY 结 论,与传统的华法林相比，达比加群两种剂量均显示出优势 达比加群 150mg更有效而达比加群 110 mg有更好的安全性 两种有效剂量各有其优缺点，在临床上对不同特点的患者可做不同的治疗选择,Apixaban Versus Acetylsalicylic Acid to Prevent Strokes study (AVEROES),阿哌沙班VS阿司匹林,Apixaban 5 mg BID,ASA (81-324 mg/d),AF 合并 1 危险因素, 不适合服用VKA,主要终点: Stroke or Systemic Embolic Event (SEE),5,600 病人,AVERROES 设计,2.5 mg BID （在选择的病人）,R,36 个国家, 522 个中心,双盲,N Engl J Med 2011;364:806-817.,Cumulative Risk,0.0,0.01,0.03,0.05,0,3,6,9,12,18,21,ASA,Apixaban,No. at Risk,ASA,Apix,2791,2720,2541,2124,1541,626,329,2809,2761,2567,2127,1523,617,353,Months,RR= 0.46 95%CI= 0.33-0.64 p0.001,Stroke or Systemic Embolic Event,54%,Major Bleeding: 与ASA比相似,AVERROES 结论,对不适合VKA治疗,相对于 ASA， apixaban 减少卒中 50%, 并不增加大出血 与ASA相比，Apixaban 可以很好耐受，尚没有肝毒性的证据 对不适合VKA的房颤病人, apixaban 有可能降低危险,Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation （ARISTOTLE） 阿哌沙班VS华法林,Warfarin (target INR 2-3),Apixaban 5 mg oral twice daily (2.5 mg BID in selected patients),Primary outcome: stroke or systemic embolism,Hierarchical testing: non-inferiority for primary outcome, superiority for primary outcome, major bleeding, death,随机 双盲 双模拟 (n = 18,201),Inclusion risk factors Age 75 years Prior stroke, TIA or SE HF or LVEF 40% Diabetes mellitus Hypertension,Exclusion Mechanical prosthetic valve Severe renal insufficiency Need for aspirin plus thienopyridine,房颤+至少一个卒中危险因素,ARISTOTLE,ARISTOTLE,21% RRR,31% RRR,ISTH major bleeding,Stroke or systemic embolism,Median TTR 66%,Apixaban 212 patients, 1.27% per year Warfarin 265 patients, 1.60% per year HR 0.79 (95% CI, 0.660.95); P=0.011,Apixaban 327 patients, 2.13% per year Warfarin 462 patients, 3.09% per year HR 0.69 (95% CI, 0.600.80); P0.001,21% RRR,P (non-inferiority)0.001,31% RRR,Granger, Alexander, MacMurray . Wallentin .,NEJM 2011,Rivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compared With Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation Trial （ROCKET AF),利伐沙班VS华法林,利伐沙班,华法林,主要疗效终点：卒中或非中枢神经系统性的栓塞,目标INR - 2.5 (范围 2.0-3.0),20 mg o.d CrCl 30-49 ml/min：15 mg,房颤病人,随机 双盲 / 双模拟 (n 14,000),每月监测,危险因素 心衰 高血压病 年龄 75岁 糖尿病 或 既往卒中，短暂性脑缺血发作 或系统性栓塞病史,至少具有2 *项风险因素,CrCL, 肌酐清除率 INR, 国际标准化比值,*当有10的入选病例达到了2个风险因素后， 该项指标增加为3项,研究设计,主要疗效终点 卒中和非中枢神经系统栓塞 （达到预设的非劣效性终点）,No. at risk: 利伐沙班 6958 6211 5786 5468 4406 3407 2472 1496 634 华法林 7004 6327 5911 5542 4461 3478 2539 1538 655,华法林,HR (95% CI): 0.79 (0.66, 0.96) P（非劣性）: 0.001,天,事件发生率(%),利伐沙班,AHA 2010,利伐沙班好,华法林好,主要疗效终点 显著降低卒中和非中枢神经系统栓塞事件的发生率 （安全性分析人群）,AHA 2010,ITT=intention to treat （意向治疗分析）,主要安全性终点 出血事件的发生率相当,Event Rates are per 100 patient-years Based on Safety on Treatment Population,Event Rates are per 100 patient-years Based on Safety on Treatment Population,主要安全性终点 利伐沙班显著降低颅内出血和致死性出血的发生率,利伐沙班组和华法林组 不良事件发生率相当,数值为百分比 基于安全性集,对房颤患者卒中预防，利伐沙班： 有效性 利伐沙班疗效显著优于华法林，使卒中和非中枢神经系统全身栓塞事件的发生率降低21 安全性 出血事件和不良事件发生率与华法林相当 利伐沙班较华法林显著降低颅内出血和致死性出血的发生率,研究结果,4.对应用有VKA的伴有持续性（间断性）永久性房颤患者，推荐INR目标值为2.5（2.0-2.5） （I类，A级证据）。 5、对于缺血性卒中或TIA患者，不推荐联合应用口服抗凝剂（如华法林或新型抗凝药）与抗血小板药物。但若合并临床冠状动脉疾病（特别是急性冠脉综合征或置入冠状动脉支架后）可以考虑联合用药（b类，C级证据）。（新推荐）,对房颤的推荐,2014美国缺血性卒中/TIA二级预防指南推荐意见,伴有房颤的卒中或TIA，对于不能给予口服抗凝药物者推荐阿司匹林（I级推荐，A级证据）。 加用氯吡格雷对比单独应用阿司匹林可能是合理。 （IIb级推荐，B级证据）,对房颤的推荐,2014美国缺血性卒中/TIA二级预防指南推荐意见,ACTIVE A:氯吡格雷加ASA与单用ASA相比，可显著减少11%的血管事件相对风险,The ACTIVE Investigators N Engl J Med 2009;360,一级终点：卒中，MI，非中枢神经系统栓塞或血管性死亡,Effect of clopidogrel added to aspirin in patients with atrial fibrillation ACTIVE A,氯吡格雷75mg加ASA显著减少所有卒中达28%的相对风险,408(3.3%/年）,296(2.4%/年）,安慰剂 +,累积危险率,0.0,0.05,0.10,0.15,0,1,2,3,4,阿司匹林,氯吡格雷75mg+阿司匹林,HR=0.72（0.62-0.83） p0.001,3772,3491,3229,2570,1203,3782,3458,3155,2517,1186,高危患者数,ASA,C+A,年,The ACTIVE Investigators N Engl J Med 2009;360,出血性卒中的升高无统计学显著意义,The ACTIVE Investigators N Engl J Med 2009;360,0.27,ACTIVE A的临床启示,对于无法口服华法林、有卒中高危风险的房颤患者 在ASA的基础上加用氯吡格雷75mg可以显著减少主要血管事件，与单用ASA相比降低11%的相对风险（p=0.01） 氯吡格雷75mg加ASA显著减少28%的卒中相对风险，不论严重程度如何，包括致命性卒中（p 0.001） 心梗的相对风险有降低的趋势，RRR为22% (0.7%/年比0.9%/年，p=0.08)。非中枢神经系统栓塞或血管性死亡没有差异 如同预计，氯吡格雷75mg加ASA与单用ASA相比，可显著增加大出血(2%/年比1.3%/年，p0.001)。但出血性卒中（0.2%/年比0.2%/年）或致命性出血（0.3%/年比0.2%/年）风险没有显著增高（p=0.07）,1,2,3,The ACTIVE Investigators N Engl J Med 2009;360,48小时后脑磁共振,房颤应用华法林出血风险 HAS-BLED出血危险积分,ESC AF Guidelines EHJ 2010,患者华法林出血学风险较高， 最后选择服用利伐沙班抗凝,其他二级预防措施？,卒中二级预防策略“ASA” 抗血小板药、他汀、降压药,Stroke. 2007;38:1110-1112,Antiplatelet 抗血小板药,Antihypertensive 降压药,Statins 他汀,A,S,A,所有的动脉粥样硬化性卒中患者，均应该接受“三大药物”的卒中二级预防策略抗血小板、降压和他汀的治疗,2019/3/25,次要终点：卒中或TIA,主要终点：致死或非致死卒中,二级预防的里程碑,Statins 他汀,2019/3/25,Amarenco P,et al. Stroke. 2009;40:1405-9,SPARCL卒中亚型分析：阿托伐他汀一致性降低各缺血性卒中亚型的再发卒中风险,不同卒中亚型的再发卒中风险无显著差异，P=0.421,胆固醇水平升高的缺血性脑卒中和TIA患者，应该进行生活方式的干预及药物治疗。建议使用他汀类药物，目标是使LDL-C水平降至2.59mmol/L （100 mg/dl ）以下或使LDL-C下降幅度达到30%-40%.（1A） 伴有多种危险因素（冠心病、糖尿病、未戒断的吸烟、代谢综合征、脑动脉粥样硬化病变但无确切的易损斑块或动脉源性栓塞证据或外周动脉疾病之一者）的缺血性卒中和TIA患者，如果LDL-C2.07 mmol/L（80 mg/dl ），应将LDL-C降至2.07 mmol/L（80 mg/dl ）以下或使LDL-C下降幅度40%。 （1A）,中华医学会神经病学分会脑血管病学组指南写作组，2010中国缺血性卒中/短暂性脑缺血发作二级预防指南，中华神经科杂志 2010；43（2）：154160,血脂控制,中华医学会神经病学分会脑血管病学组指南写作组，2010中国缺血性卒中/短暂性脑缺血发作二级预防指南，中华神经科杂志 2010；43（2）：154160,2010中国缺血性卒中/TIA二级预防指南推荐意见,对于有颅内外大动脉粥样硬化性易损斑块或动脉源性栓塞证据的缺血性卒中和TIA患者，推荐尽早启动强化他汀治疗，建议目标LDL-C 40% 长期使用他汀药物总体上是安全的。注意肌痛症状及肌酶、肝酶的变化（肝酶 3倍上限，肌酶 5倍上限，应停药观察 ）； 老年患者如合并重要脏器功能不全或多种药物联合应用时，应注意配伍并监测不良反应 对于有脑出血病史或脑出血高风险人群应权衡风险何获益，建议谨慎使用他汀类药物,IA,IIIC,IIB,中华医学会神经病学分会脑血管病学组指南写作组，2010中国缺血性卒中/短暂性脑缺血发作二级预防指南，中华神经科杂志 2010；43（2）：154160,IIIC,2010中国缺血性卒中/TIA二级预防指南推荐意见,动脉源性栓塞证据（极高危1组）：强化降脂,1.在动脉粥样硬化源性缺血性卒中或TIA患者中，若LDL-C100mg/dL、有或无其他临床ASCVD证据，推荐接受高强度他汀治疗，以减少卒中和心血管事件（类，B级证据）。新推荐：与2013年ACC/AHA胆固醇指南一致） 2.在动脉粥样硬化源性缺血性卒中或TIA患者中，若LDL-C100mg/dL、无其他临床ASCVD证据，推荐接受高强度他汀治疗，以减少卒中和心血管事件（类，C级证据）。（新推荐：与2013ACC/AHA胆固醇指南一致，但LDL-C100mg/dL时证据水平级别较低） 3.缺血性卒中或TIA伴有其他ASCVD患者，需根据2013年ACC/AHA血脂指南，采用其他方式干预，包括生活方式改变、饮食和用药建议（类，A级证据）。（修订的建议，与2013ACC/AHA胆固醇指南一致）,2014美国缺血性卒中/TIA二级预防指南推荐意见,2013 ACC/AHA 减少成人动脉粥样硬化性 心血管风险血胆固醇治疗指南,紧紧围绕明确降低动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)风险 所有推荐均来自他汀相关高等级随机对照临床研究(RCT)证据或荟萃分析,临床ASCVD定义为: 急性冠脉综合征、心肌梗死病史、稳定或不稳定心绞痛、冠脉或其他动脉血运重建、卒中、短暂性脑缺血发作（TIA）或动脉粥样硬化性外周动脉疾病。,Stone NJ, et al. Circulation. 2013 Nov 12. Epub ahead of print,CV-1312-CR-0067 有效期至2014-12-02,否,ASCVD他汀获益组(21岁) 心脏健康生活习惯是ASCVD预防的基础。对于那些没有接受降脂药物治疗、不伴临床ASCVD或糖尿病且LDL-C 70-189mg/dL的40-75岁患者，每4-6年重新估算10年ASCVD风险,新指南明确强化他汀治疗的4类ASCVD获益人群,临床ASCVD,LDL-C190mg/dL,糖尿病 1或2型40-75岁,估算10年ASCVD风险 7.5%且年龄40-75岁,否,根据汇总队列公式 估算10年ASCVD风险,否,他汀预防ASCVD获益尚不确定,30%-50%,50%,高强度他汀,中强度他汀,LDL-C降幅,Stone NJ, et al. Circulation. 2013 Nov 12. Epub ahead of print,CV-1312-CR-0067 有效期至2014-12-02,Stone NJ, et al. Circulation. 2013 Nov 12. Epub ahead of print,对本患者： 给予普通剂量他汀治疗 阿托伐他汀 20mg 或瑞舒伐他汀10mg 若归因于大动脉粥样硬化应给予高强度他汀治疗 阿托伐他汀 60-80mg 或瑞舒伐他汀20mg,质量控制指标（KPI）8、他汀药物应用比率,ATT2009荟萃分析 阿司匹林显著降低缺血性卒中复发率,Lancet 2009; 373: 184960,2009年5月30日，Lancet上发表了ATC2009荟萃分析： 共入选16个二级预防试验，17000例高危患者。共统计43000人年数、3306个严重的血管事件,缺血性脑卒中,男性,女性,总计,0.73（0.50-1.06）,0.91（0.52-1.57）,0.78（0.61-0.99）,0.50 0.75 1.0 1.25 1.5,95,123,45,53,140,176,P = 0.04,事件（发生率/年） 阿司匹林组 安慰剂组,每年事件发生比率 阿司匹林： 安慰剂,阿司匹林组更佳 阿司匹林组更差,Antiplatelet 抗血小板药,CAPRIE：预防缺血性事件再发， 氯吡格雷比阿司匹林多降低8.7%的相对危险,累积事件发生率 （心肌梗死、缺血性卒中或血管性死亡）,随访月数,8.7%* 总计相对风险降低,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,p = 0.043,氯吡格雷75mg/d （n = 9,599）,CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348: 13291339. 2. Antiplatelet Trialists Collaboration. BMJ 2002; 324: 7186.,*意向治疗分析,阿司匹林325mg/d （n = 9,586）,前瞻性、随机、双盲研究19,185例新发心梗、卒中、外周动脉疾病患者 两者安全性相当(除外对阿司匹林耐受性差的患者),累积事件发生率(%),在氯吡格雷基础上长期加用ASA，预防血管事件的疗效并未优于单用氯吡格雷,Diener H, Lancet 2004;364:331-337,缓释双嘧达莫与阿司匹林复方制剂组明显增加颅内出血，而氯吡格雷组所致颅内出血并发症更少,* 这里报告的250次ICH事件包括一级终点的128次ICH事件,卒中首次复发,所有颅内出血*,事件率%,氯吡格雷75mg/d,0.130,0.000,0,0.5,1,1.5,2,2.