肾上腺皮质激素课件

肾上腺皮质激素类药物 Adrennocorticosteroids,35 章,Chapter thirty-five,药理教研室 赵 润 英,肾上腺皮质激素类药物,本章要求： 1.掌握糖皮质激素的药理作用、临床应用和 不良反应。 2.了解糖皮质激素对物质代谢的影响。 3.理解糖皮质激素隔日疗法的意义和原因。,肾上腺皮质结构、分泌激素及功能,球状带,束状带,网状带,外,内,糖皮质激素 皮质醇； 影响糖脂及其他代谢， 受ACTH调节,性激素 去氢异雄酮和雌二醇,盐皮质激素 醛固酮； 影响水盐代谢， 受RAAS调节,通常所说的肾上腺皮质激素不包括性激素,肾上腺皮质激素分泌的调节,主诉： 女性，32岁。3年来无明显诱因面部出现色素沉着，继之全身皮肤及黏膜均出现程度不等的色素沉着，并自觉全身乏力、食欲下降、体重减轻。近半年来上述症状加重，且出现记忆力减退，到本院就诊。发病以来患者无发热，关节疼痛；体重下降10kg。既往有双侧卵巢囊肿病史，曾于3年前行右侧卵巢囊肿全切术及左侧卵巢囊肿次全切术。患者家族中无类似疾病患者。,查体： 一般情况可，消瘦体型，体重45kg，血压90/60mmHg，系统检查未见明显异常。皮肤科检查：全身可见弥漫性、对称性棕黑色素沉着，以前额、眼周、四肢伸屈侧、手足背较为明显，口唇、口腔齿龈、舌均可见点状或斑状大小不等的棕黑色色素沉着斑，手术疤痕处、指（趾）甲均出现色素增加，未见鳞屑、破溃。,实验室及辅助检查： 血常规及尿常规正常；生化：肾功、血糖正常；甲状腺功能与性激素正常；皮质醇（COR）于8am/卧位、4pm/立位、12m分别为25.55nmol/L（正常27.61076.4）、33.23nmol/L（正常82.8496.8）、10.99nmol/L（正常11.04340）；血浆醛固酮于卧位0.8ng/dL（正常15ng/dL），于立位4.0ng/dL（正常515ng/dL）。电解质血钾6.5mmol/L（正常3.55.5 mmol/L），血钠100mmol/L（正常135-145mmol/L）；促肾上腺皮质激素（ACTH）于8am/卧位、4pm/立位、12m分别为804.36pg/ml（正常090）、334.48pg/ml（正常090）、419.81pg/ml（正常090）；CT示：双侧肾上腺形态增大，密度减低并钙化，考虑双侧肾上腺结核；心电图未见异常。,病例,诊断,治疗,肾上腺皮质激素类 药物 Adrennocorticosteroids,慢性肾上腺皮质功能 减退证 病,病例,主诉： 女性，31岁，肥胖，高血压、糖尿病、月经不调、间断性头疼三年入院。,查体： 满月脸，向心性肥胖，腹部和大腿部紫纹，血压180/120mmHg。,辅助检查： 血皮质醇测定25ug/dl。24尿游离皮质醇120ug/l。 小剂量地塞米松抑制试验阳性。血糖12.3,ACTH 10pg/ml.肾上腺CT未见异常垂体MRI示空堞鞍。 肾上腺薄层加强CT证实为左肾上腺3.5cmx2.5cm 腺瘤。,诊断,治疗,左肾上腺 腺瘤手术切除,皮质醇增多症（肾上腺皮质功能亢进症，柯兴氏综合征，Cushings syndrome ）,化学结构及构效关系,基本结构：类固醇（甾体）,构-效关系： C1-2为双键时，抗炎作用强 C9引入F、C16为甲基或羟基抗炎更强,必需基团： C3酮基 C4-5双键 C20羰基,第一节 糖皮质激素 (glucocorticoid GC),吸收：口服、注射均易吸收；局部用药大量可致 全身作用。 分布：90%与血浆蛋白结合（80%与转运球蛋白CBG 结合） 肝、肾疾病时，游离型GC增加。 代谢：肝脏内还原代谢 肝功不良时该代谢作用减慢。 合用苯巴比妥、苯妥英钠使其代谢加速。 排泄：90%以上在48小时内出现于尿中，尿中代谢 产物17-羟皮质素、17-羟酮皮质素可反映肾上 腺-垂体功能。,体内过程,口服、注射：可的松、氢化可的松、 强的松、强的松龙、 曲安西龙、地塞米松、倍他米松 外 用：倍氯米松 、氟轻松,短效36h： 地塞米松,常用糖皮质激素药物,GC分类,超生理剂量-药理作用 影响正常物质代谢 + 抗炎、抗毒、抗免疫、抗休克等作用,生理剂量-生理效应 影响正常物质代谢,作用,生理效应,1.糖代谢： 促进异生、减慢分解、减少利用 血糖 加重、诱发糖尿病 2.蛋白质代谢：促进分解，抑制合成 蛋白质皮肤菲薄、肌肉萎缩、骨质疏松、 成长缓慢、淋巴组织萎缩、伤口愈合慢 3.脂肪代谢： 促进分解，抑制合成 使脂肪重新分布 向心性肥胖 脂肪堆积 胰岛素分泌 四肢不敏感、面背部敏感,（+）,生理效应,4.水盐代谢：弱 (1)保钠排钾 高血压、水肿、低血钾 (2)排钙增加、肠钙吸收减少 骨质疏松 5.循环系统： 增加血管平滑肌对儿茶酚胺的敏感性提高 血管张力、维持血压 6.应激反应 各种刺激ACTH和GC各种生理效应,1.抑制各种原因引起的炎症反应 2.对炎症反应的各个阶段均有抑制作用 3.抗炎作用的双重性 抗炎同时降低机体的防御功能，可致 感染扩散、阻碍创口愈合,药理作用,特点,1.抗炎作用：强大,抗炎机制,抗 炎 机 制,（1）抑制炎症介质的产生与释放,抗 炎 机 制,抑制炎症介质 调节多种细胞因子的产生与释放,（2）对细胞因子的作用,（3）抑制NOS的活性,诱导脂皮素1（lipocortin 1）合成，从而抑 制PLA2，抑制AA代谢及LT、PG、PAF生成（与 NSAID的作用靶点不同）,诱导ACE (angiotensin converting enzyme) 促进缓激肽降解血管扩张与疼痛抗炎,粘附分子及趋化因子的表达 白细胞与血管内皮细胞的粘附 向炎症部位的游走与渗出,抑制多种炎性细胞因子的转录，如TNF IL-1、 IL-2、IL-6、IL-8,抑制粘附分子表达,影响效应的发挥,NO能增加炎性部位的渗出、水肿形成及 组织损伤等。,2.免疫抑制和抗过敏作用,1.抑制巨噬细胞吞噬处理抗原 2.加速淋巴细胞破坏，血中淋巴细胞 3.干扰体液免疫Ab 4.消除免疫反应所致的炎症反应 治疗剂量抑制细胞免疫，大剂量抑制体液免疫,药理作用,3.抗毒作用 提高机体对细菌内毒素的耐受力 （1）稳定溶酶体膜而减少内源性致热源的释放 （2）抑制下丘脑体温调节中枢的反应性。 4.抗休克 抗炎、免疫抑制、抗毒作用的综合结果，也与 以下因素有关：,加强心肌收缩力，心输出量；,扩张痉挛血管，降低血管对某些缩血管 物质的敏感性，改善微循环；,稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子的形成 myocardial depressant factor，MDF）,药理作用,5. 血液、造血系统：刺激骨髓造血机能 增高：红细胞、血红蛋白、中性粒细胞 降低：淋巴细胞、单核细胞、嗜酸和嗜碱 白细胞。 6. 中枢神经：兴奋性提高 可诱发精神失常；精神病、癫痫患者慎用 7. 其他作用：增加胃酸与胃蛋白酶分泌 提高食欲，促进消化；大剂量诱发或加重溃疡,药理作用,1.严重感染或炎症,临床应用,早期应用小剂量,用药目的 消除对机体有害的炎症和过敏反应，迅速缓解症状，防止脑、心等重要器官的损害，有助于病人渡过危险期。,注意事项 与足量有效的 抗菌药 合用,？,2. 替代疗法,临床应用,肾上腺皮质功能不全（减退）症 （肾上腺危象和Addisons 病),脑垂体前叶功能减退症,肾上腺次全切除术后,3.自身免疫性疾病、器官移植排斥及 过敏性疾病,临床应用,B.过敏性疾病 GCs辅助治疗,C.器官移植排斥反应 与环胞素合用,主要用哪类药治疗,环孢素属于哪类药,？,？,哪些属 自身免疫性疾病 多发性皮肌炎的临床表现,？,感染中毒性休克 首选 +足量有效抗菌药,过敏性休克 与首选药合用,首选药是什么？ 肾上腺素,4.抗休克治疗,低血容量性休克 超大剂量,临床应用,5.血液病,急性淋巴细胞性白血病 再障 粒细胞减少症 血小板减少症等,一般皮肤病 湿疹 牛皮癣 接触性皮炎 肛门瘙痒,宜用 氢化可的松 泼尼松龙 氟轻松,6.局部应用,临床应用,1.大剂量冲击疗法 用于严重中毒性休克及各种休克 氢化可的松静滴，首剂200-300mg，疗程3-5d 2.一般剂量长期疗法 结缔组织病、肾病综合征和顽固性支气管哮喘 中效泼尼松口服，显效后逐渐减量直至最小维 持量，疗程612个月,用法与疗程,3.小剂量替代疗法 垂体前叶功能减退、肾上腺皮质次全切除术及 原发性、继发性肾上腺皮质功能不全 一般维持量，可的松10-20mg/d 4.隔日疗法： 根据肾上腺皮质激素分泌的昼夜节律性，将一日 或两日的总药量在隔日早晨一次给予。 5.局部应用： 用于皮肤病、眼病，可用氢化考的松及泼尼松龙等,用法与疗程,1.长期大剂量应用引起的不良反应 类肾上腺皮质功能亢进综合征 （类柯兴氏综合症） 脂类代谢和水盐代谢紊乱所致 消化系统并发症 刺激胃酸、胃蛋白酶分泌，减弱胃粘膜 的保护作用 诱发或加重感染 免疫抑制作用，结核病患者并用抗结核药,不良反应,可诱发或加重胃和十二指肠溃疡，甚至引起出血或穿孔。与水杨酸类合用更易发生。,糖皮质激素抗炎不抗菌，且降低机体防御功能，细菌易乘虚而入诱发感染或促进体内原有病灶（结核、化脓性病灶）扩散恶化，必要时合用抗生素。 白血病、再障、肾病综合症、肝病患者（抵抗力减弱）更易引起或诱发感染。,心血管系统并发症 水钠潴留，高血脂引起高血压和动脉粥样硬化 骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓、抑制生长 发育。 促Pr 分解，抑合成，增加钙磷排泄 精神失常,不良反应,.停药反应 医源性肾上腺皮质功能不全 病因、机制、表现、预防,机制：长期大剂量使用GS反馈性地抑制垂体肾上腺皮质轴致肾上腺皮质萎缩所致。,对激素依赖 病情未完全控制,原病复发或恶化 （肾上腺危象）,停药 减量过快 遇应激情况,表现：恶心、呕吐、乏力、低血压、休克 防治：缓慢停药，连续应用ACTH7天,反跳现象,措施：长期用药需逐渐减量停药; 停药前加用ACTH或采取隔日给药。停药后可连续使用适量ACTH，停药半年内遇到严重应激情况应及时给足量糖皮质激素。,不良反应,轻度： 皮肤变薄 肌肉萎缩 痤疮 浮肿 低血钾 高血压 精神症状,重度： 易于感染 骨质疏松 糖尿病 消化性溃疡 动脉粥样硬化 停药反应,糖皮质激素不良反应,病毒感染（麻疹、水痘、真菌感染）、严重精神病和癫痫，活动性消化性溃疡、新近胃肠吻合术、骨折、创伤修复期、肾上腺皮质机能亢进症、严重高血压、糖尿病孕妇等。 病情危急的适应证，虽有禁忌证存在，仍不得不用，待危急情况过去后，尽早停药或减量,禁忌症,GS药理作用与临床应用,GS药理作用与不良反应,醛固酮(aldosterone)： 影响水盐代谢，受肾素-血管紧张素(Renine-Angiotensin)调节,第二节 盐皮质激素 (Mineralocorticoids),第三节 皮质激素抑制药 (Adrenocorticol HormoneInhibitors) 米托坦(mitotane，o p-DDD) 杀虫剂DDT 类化合物 作用：抑制皮质激素的合成（束状带、网状 带）；GCs和性激素减少；醛固酮无影响； 干扰胆固醇转化； 应用：皮质癌的辅助治疗,1855年，英国盖伊斯（Image in Gordon Museum, Geys hospital）医院的 Thomas Addison 首度在11例有皮肤棕黑色色变的患者尸解中发现：肾上腺有破坏性变化 ，故以其名字命名：阿狄森氏病（Addisons disease） 即慢性原发性肾上腺皮质功能减退症。,紫纹,柯 兴 氏 综 合 征 典 型 临 床 表 现,问题三 肝功能不全时应使用何种激素？,多发性皮肌炎,正常人皮质激素的分泌有昼夜节律性，午夜12时血浓度最低，凌晨渐升高，上午8-10时最高，此节律性变化受ACTH影响。,0,