个性化医学检测项目简介

个性化医学检测项目简介与推广,天津金域医学检验所 陈岱,不同疾病类别药物反应率比较,不同肿瘤类别药物疗效比较,与原有的医疗模式是否有关？,循证医学模式： 以群体数据为依据反复尝试，不断摸索的医学模式 弊端： 不能适合每个个体治疗结果的出现-导致“试误医学” 病人-A药-ADR-B药-ADR- 把“试误医学”当成标准医疗模式是不完善的！,药物不良反应(ADR)严重,占据全球主要死亡原因第4-6位 我国因药物不良反应住院人数250万/年 因药物不良反应死亡人数约20万/年,如何完善现行医学模式？,补充模式应运而生： 即个性化医学模式： 利用个人基因、蛋白和内环境信息来预防、诊断或者治疗疾病（美国国家肿瘤中心定义） 病人-分子诊断-目标药,已开展个性化医学检测项目,药物基因组相关检测 靶向治疗药物相关检测 肿瘤个性化治疗综合诊断方案（MAPS）,药物基因组相关检测,药物基因组学（pharmacogcnomics）是从基因水平研究基因序列多态性与药物效应多样性的作用关系，研究遗传因素对药物效应的影响，确定药物的靶点，从表型到基因型的药物反应个体多样性的一门科学。 研究DNA如何影响药物反应,药物基因组相关检测意义,通过对患者基因位点进行检测，能进一步确定对特定药物是否具有敏感性或抵抗性的患病人群，从而指导临床开出适合不同个体的处方，使患者既能获得最佳治疗效果，又能避免药物的不良反应，达到个体化用药的目的。,药物个体差异的影响因素,基因多态性 身高体重 性别年龄 病程并发症 脏器功能 环境因素（饮食，吸烟，合并用药）,化疗药物基因多态性检测项目,肿瘤化疗药物基因多态性检测意义,预测铂类药物、5-FU类药物、紫杉醇、蒽环类、伊立替康、依托泊苷、甲氨蝶呤、疏嘌呤各类药物的疗效、毒副作用。,UGT1A1 预测 Irinotecan 毒性,10%人群UGT1A1基因突变导致UGT1A1活性降低，增加了粒细胞减少的发生率,药物基因组标本采集保存要求,EDTA抗凝2-5ml全血 室温或2-8度保存 72小时内送达检测实验室 标本不能冷冻,分子靶向治疗药物相关检测,分子靶向是靶向治疗中特异性的最高层次，分子靶向治疗是针对可能导致细胞癌变的环节，如细胞信号传导通路、原癌基因和抑癌基因、细胞因子及受体、抗肿瘤血管形成、自杀基因等，从分子水平来逆转这种恶性生物学行为，从而抑制肿瘤细胞生长，甚至使其完全消退的一种全新的生物治疗模式。,肿瘤分子靶向治疗优势,具有很高的靶向性，因此针对性强，效果显著 具有非细胞毒性，因有效、低毒和好的耐受性 具有很好的调节作用和细胞稳定性作用,分子导向的靶向治疗,肺癌分子靶向治疗药物,吉非替尼（易瑞沙）： 是一种表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFRTKI） 是第一个进入临床研究的肺癌分子靶向药物 可延长东方人、女性、不吸烟、肺腺癌患者的TTP（从随机化开始至出现疾病或死亡的时间）和中位生存时间（表示有且只有50%的个体可以活过这个时间） 具有EGFR突变和拷贝数高的病人疗效较好,肺癌分子靶向治疗药物,厄罗替尼（特罗凯）： 是可选择性地直接抑制EGFR酪氨酸激酶 与吉非替尼相似，腺癌和不吸烟的女性患者，在厄罗替尼治疗中获益较明显 EGFR基因拷贝数高的患者进行厄罗替尼治疗后生存明显较安慰剂组延长,肺癌分子靶向治疗检测,EGFR突变检测（18,19,20,21外显子） 19和21号外显子突变覆盖突变的 90% EGFR基因突变后能导致细胞功能的改变 有EGFR基因突变的患者对于目前临床应用的靶向治疗药物EGFR酪氨酸激酶抑制剂（如易瑞沙、特罗凯等）的治疗敏感,肺癌分子靶向治疗检测,KRAS基因突变 （12,13外显子） KRAS蛋白处于EGFR信号通路的下游 KRAS基因突变96%发生在第2号外显子的 12、 13号密码子 K-ras突变型编码异常的蛋白，刺激促进恶性肿瘤细胞的 生长和扩散；并且不受上游EGFR的信号影响，所以对抗 EGFR治疗效果差 .K-ras基因突变见于20%的非小细胞肺癌 (NSCLC)，其中肺腺癌占30%50%,乳腺癌分子靶向治疗药物,曲妥珠单抗（赫赛汀）： 是一种人源化单克隆抗体 用于HER2过度表达晚期乳腺癌的治疗 用于治疗表皮生长因子受体2（HER2）阳性的转移性乳腺癌 在进行标准化疗之后使用赫赛汀，能将癌症复发的风险显著降低46%。,乳腺癌分子靶向治疗药物,Lapatinib（拉帕替尼）： 是一种口服的小分子表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂 Lapatinib 是第一个可以同时阻抑EGFR(ErbB1) 和HER2(ErbB2) 受体的酪氨酸激酶 用于HER2过度表达晚期乳腺癌的治疗 对于乳腺癌脑转移有一定的治疗作用,乳腺癌分子靶向治疗检测,HER-2的FISH检测： 指导内分泌治疗：HER-2基因扩增患者对内分泌治疗药物易产生耐药 合理选择辅助化疗药物：HER-2基因扩增患者对CMF化疗方案的反应性降低 HER-2基因扩增患者宜采用紫杉醇化疗和高强度的蒽环类药物 筛选分子靶向药物的适用者：HER-2基因扩增患者适合使用靶向药物赫赛汀（herceptin）治疗。,乳腺癌分子靶向治疗检测,PIK3CA基因突变检测： “PIK3CA”的基因存在突变在乳腺癌患者中比例为8 研究发现赫赛汀对PIK3CA基因突变人群的疗效欠佳 PIK3CA基因突变检测可为乳腺癌患者的合理用药提供参考依据。,乳腺癌分子靶向治疗检测,EGFR基因扩增： EGFR（ErbB1）属人ErbB 受体家族 ErbB 受体突变或过量表达与包括乳腺癌在内的多种肿瘤的发生、发展、浸润和转移相关，且此类患者预后较差,结直肠癌分子靶向治疗药物,西妥昔单抗 （爱必妥）： 是人鼠嵌合IgG1单克隆抗体 作用于EGFR信号通路，与EGFR的亲和性远高于其天然配体 西妥昔单抗联合化疗药物一线治疗结直肠癌亦有明显益处。 西妥昔单抗治疗的不良反应轻微，过敏反应可通过抗过敏处理来预防,结直肠癌分子靶向治疗药物,尼妥珠单抗（泰欣生）： 我国正式上市的第一个人源化单克隆抗体药物，作用机理与西妥昔单抗相同 在正常组织中，几乎不与EGFR结合，对正常组织损失较小 临床试验结果表明，尼妥珠单抗副作用均低于西妥昔单抗。,结直肠癌分子靶向治疗药物,帕尼单抗（维克替比）： 最严重的副作用包括肺纤维化、由感染所并发的严重皮肤疹、药物注射反应、腹痛、恶心、呕吐和便秘 对KRAS野生型转移性结直肠癌患者效果佳,结直肠癌分子靶向治疗检测,KRAS基因突变（12,13密码子突变）检测： 筛选出针对抗表皮生长因子受体靶向治疗药物有效的大肠癌患者 及时了解该基因的状态，从而了解到病人的复发转移风险 在欧美等发达国家，KRAS检测已经成为结直肠癌患者内科治疗前的必做常规检查 已纳入2010年中国大肠癌诊疗规范,结直肠癌分子靶向治疗检测,B-raf基因突变（V600E)检测： 预测药物：爱必妥（西妥昔单抗）疗效 B-raf基因处于ras基因下游，其基因突变会导致患者对帕尼（维克替比）单抗或爱必妥（西妥昔单抗）治疗均无效。在启动EGFR抗体靶向治疗前，有必要同时检测kras和braf突变,结直肠癌分子靶向治疗检测,PIK3CA基因突变检测： PIK3CA基因在结直肠癌中存在高频率突变,该基因的突变导致AKT1/2蛋白表达上调,可能在结直肠癌进展过程中起重要作用 PIK3CA基因突变的多种结直肠癌细胞对西妥昔单抗具有抵抗性 32结肠癌患者体内“肿瘤PIK3CA”的抑制基因存在突变 PIK3CA基因突变是期直肠癌的独立预后指标 通过PIK3CA基因突变状态检测，筛选出低度危险的直肠癌患者 PIK3CA基因突变与肿瘤局部复发密切相关，而存在PIK3CA基因突变的患者在术后更易出现肿瘤局部复发,结直肠癌分子靶向治疗检测,EGFR基因扩增检测： EGFR基因扩增程度能够作为KRAS野生型者接受西妥昔单抗治疗的疗效预测指标 EGFR基因状态是结直肠癌中度预后因素,胃肠间质瘤分子靶向药物,伊马替尼（格列卫）： 抑制信号传导，并可抑制与激酶活性相关的KIT突变(引起KIT受体活化)和野生型的KIT 用于治疗不能切除和/或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤（GIST）的成人患者 2003年被FDA批准用于治疗胃肠道间质瘤(GIST)。,胃肠间质瘤诊断流程,胃肠间质瘤分子靶向治疗检测,C-Kit基因突变检测（9,11,13,14,17,18外显子突变）： C-kit 基因突变导致Kit蛋白的活化不需要配体SCF （干细胞因子）参与就能刺激肿瘤细胞的持续增殖和抗凋亡信号的失控 GIST 中c-kit 基因突变率约为90% 11 号外显子Lys550-Val560 区段的变异最为常见（约占70-80%） 9 号外显子Ala502-Tyr503 区段的6 碱基重复突变约占5-10% c-kit 基因的突变情况与格列卫分子靶向治疗的疗效相关：存在11 号外显子突变患者的疗效最好，存在9 号外显子突变的患者疗效次之，而野生型GIST 的疗效最差,胃肠间质瘤分子靶向治疗检测,PDGFRA基因突变检测（12,14,18外显子） 在28%67% 无kit突变的GIST中检出了PDGFRA突变,它与kit突变相互独立 PDGFRA 18号外显子突变病例对抑制剂反应不明显,但仍有约30%对伊马替尼敏感,专家组推荐以下情况进行（GIST）突变分析,预测靶向治疗药物的疗效指导临床治疗 所有高危和转移性GISTs预测靶向治疗药物的疗效指导临床治疗 初次诊断或手术时 对疑难病例（组织学、解剖符合GIST，但KIT免疫组化阴性）应进行KIT或PDGFRA突变分析，以明确GIST的诊断 鉴别家族性GIST，儿童GIST, NF1（1型神经纤维瘤）,分子靶向治疗标本采集与保存,组织标本：10%中性福尔马林固定的蜡块或蜡卷或白片，8-10微米厚，8-10片，常温保存与运输 基因突变检测要求肿瘤细胞含量大于30% FISH标本要求：10%中性福尔马林固定6-48小时的蜡块或4微米防脱切片（8张，切片后两周内送检），常温保存送检,FDA批准药品说明书中相关个性化检测项目,要求检测： EGFR表达等（帕尼单抗，吉非替尼） HER2/neu过度表达（西妥昔单抗）,FDA批准药品说明书中相关个性化检测项目,推荐检测（在危险人群中检测）： TPMT变异（硫唑嘌呤） UGT1A1变异（伊立替康）,FDA批准药品说明书中相关个性化检测项目,有报告： C-Kit表达（伊马替尼） UGT1A1(尼罗替尼） EGFR表达（埃罗替尼，吉非替尼）,药品说明书中FDA确认的基因多态性,TPMT:硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、6-疏基嘌呤 UGT1A1：伊立替康,肿瘤个性化治疗综合诊断方案（MAPS）,1.全方位，多角度的综合报告：包括了组织病理、免疫组化 、靶向治疗药物的选择、化疗药物选择、预后判断、遗传风险评估、复发监测七项内容 2.美国MD.ANDERSON/克利夫兰/匹兹堡的强有力的支持 3.属诊断报告而非技术报告和科研报告（CSCO将有全国的主委或副主委签发报告）,四种MAPS综合检测报告,肺癌MAPS报告 肠道肿瘤MAPS报告 乳腺癌MAPS报告 胃、食管肿瘤MAPS报告,个性化医学检测项目科室及项目,肿瘤（内、外）科： 化疗药物基因检测（药物基因组检测） 各种分子靶向治疗基因检测 四种MAPS报告,个性化医学检测项目科室及项目,普外科： 化疗药物基因检测 HER-2的FISH的检测 PIK3CA基因突变检测 胃、食管肿瘤MAPS报告,个性化医学检测项目科室及项目,胸外科： 化疗药物基因检测 EGFR基因突变检测 KRAS基因突变检测 肺癌MAPS报告,个性化医学检测项目科室及项目,乳腺外科： 化疗药物基因检测 HER-2的FISH的检测 P