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中枢神经系统感染 (CNS infection),北京协和医院 感染内科 刘正印 2012-11-17,定义,指各种生物性病原体侵犯CNS实质、被膜及血管等引起的急性或慢性炎症性(或非炎症性)疾病。 感染途径 血行感染 直接感染 神经干逆行感染,化脓性脑膜炎 流行性脑脊髓膜炎 颅内脓肿 脊髓局限性感染 颅内静脉血栓性静脉炎 结核性脑膜炎 流行性乙型脑炎 病毒性脑炎,中枢神经系统感染-概述,狂犬病 脊髓灰质炎 神经系统慢性病毒感染 真菌性脑膜炎 原发性阿米巴脑膜炎 脑型疟疾 钩端螺旋体病脑膜炎型 弓形虫性脑膜脑炎 莱姆病性脑膜炎,病原体,细菌：脑膜炎球菌、肺炎球菌、流感嗜血杆菌、葡萄球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌、沙门菌属、单核细胞李斯特菌、结核杆菌 病毒：乙型脑炎病毒、脊髓灰质炎病毒、埃可病毒及柯萨奇病毒、流行性腮腺炎病毒、疱疹病毒、淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒、人类免疫缺陷病毒、腺病毒及狂犬病毒 螺旋体：梅毒螺旋体、伯氏包柔螺旋体、钩端螺旋体属立克次体、立氏立克次体、康氏立克次体、普氏立克次体 原虫及蠕虫：疟原虫、阿米巴原虫、耐格里原虫、广州管圆线虫、粪类圆线虫 真菌：新型隐球菌、念珠菌、曲霉,分类,根据感染的部位可分为 脑炎、脊髓炎或脑脊髓炎： 主要侵犯脑和(或)脊髓实质 意识障碍 、抽搐、病理反射及定位体征多见，后遗症多 脑膜炎、脊膜炎或脑脊髓膜炎： 主要侵犯脑和(或)脊髓软膜 脑膜刺激征明显，昏迷发生晚，后遗症少 脑膜脑炎： 脑实质与脑膜合并受累 根据发病情况及病程可分为 急性:4周,基本临床表现,发热 意识障碍 脑膜刺激征：头痛、呕吐、颈强直 局限性神经损害体征、病理反射等,细菌性脑膜炎,急性细菌性脑膜炎是最紧急的中枢感染之一。临床表现是诊断急性细菌性脑膜炎的重要依据，对于有明显脑膜炎表现者，应在进行血培养后立即开始经验治疗,基本、重要临床检查腰穿脑脊液,目的与指征 诊断 CNS感染 蛛网膜下腔出血 多发硬化 癌性脑膜炎 脊髓梗阻 治疗 MTX AmpB 减压,禁忌症 脑疝危险高（大的脓肿、肿瘤、颅内出血、硬膜下血肿） 已有脑疝征象（瞳孔不等大，血压升高、心率下降） 出凝血功能异常 心肺功能衰竭 穿刺部位感染灶、或脊柱畸形 意识障碍不能配合,腰穿,体位 部位L3-L4或L2-L3、L4-L5椎间隙 送检标本 第1管 : 微生物学检查 第2管: 生化 第3管: 常规 第4管: 抗原抗体检查,常见中枢神经系统感染的脑脊液改变,致病菌,由于患者的年龄、基础疾病、免疫功能状态的差异，发生中枢神经系统感染的病原体有所不同 最常见的病原菌为肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟菌，约占成人细菌性脑膜炎的80% 小于1个月的患儿，病原菌以B组链球菌、大肠杆菌、产单核细胞李斯特菌和克雷伯菌多见 流感嗜血杆菌所致的脑膜炎在1个月以上的儿童中是最常见的脑膜炎 需氧革兰阴性杆菌如克雷伯菌属、大肠埃希菌、粘质沙雷菌、铜绿假单胞菌等近年来有增多趋势,常见于脑外伤或神经外科手术后、免疫功能缺陷、菌血症及医院内获得。 创伤或神经外科手术后早期可有金黄色葡萄球菌感染。脑脊液(CSF)引流的病人合并脑膜炎的最常见病原菌为表皮葡萄球菌。厌氧菌感染见于合并邻近组织感染的病人,肠球菌可见于严重基础疾病的病人。 产单核细胞李斯特菌脑膜炎在新生儿、50岁以上的老年人、嗜酒或免疫功能受损者中较常见。,发病机制,病原菌 细菌细胞壁产物、细菌毒素和细菌通过与TLRs（Toll-like receptors，Toll样受体）结合诱发的炎症反应 炎症反应引发了一系列的病理生理改变，最终导致脑水肿加重，颅内压升高、脑血流改变,对中枢神经系统造成损伤,并出现一系列临床症状,诊断与鉴别诊断,危重：临床表现疑似细菌性脑膜炎的病例，应立即行血培养及腰穿检查，同时开始经验性治疗 CSF改变显著，通常容易诊断 CSF压力通常位于200-500mmH2O, CSF外观可以混浊，白细胞计数通常10005000cells/mm3，通常以中性细胞增多为主，80%95之间，约10%的病人以淋巴细胞为主。 蛋白显著升高 糖含量通常40mg/dl，脑脊液糖/血清糖0.4 涂片、培养：发现致病菌,经验性抗菌素治疗,脑脊液涂片阴性，应根据病人的年龄和特定的诱发因素选用抗生素。 对于小于1个月的患儿,病原菌以B组链球菌、大肠杆菌、产单核细胞李斯特菌和克雷伯菌多见，首选氨苄西林+头孢噻肟，备选方案为氨苄西林+氨基糖苷类药物。 1月龄至50岁病人,病原菌以肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟球菌、流感嗜血杆菌多见，首选万古霉素+三代头孢菌素（头孢曲松或头孢噻肟）。 年龄大于50岁或嗜酒或免疫功能低下的病人,常见病原菌为肺炎链球菌、产单核细胞李斯特菌和革兰阴性杆菌，首选万古霉素+氨苄西林+三代头孢菌素。 颅底骨折病人，常见病原菌为肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、A组溶血链球菌，选用万古霉素+三代头孢菌素。 穿透性外伤、神经外科术后、脑脊液分流患者，常见病原菌为金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、革兰阴性杆菌，首选万古霉素+头胞吡肟或头孢他啶。,一旦脑脊液革兰染色阳性，应立即进行目标性抗感染治疗。 肺炎链球菌（革兰阳性双球菌）：首选万古霉素+头孢曲松/头孢噻肟，备选方案为美罗培南或莫西沙星。 脑膜炎奈瑟菌（革兰阴性双球菌）：首选头孢曲松或头孢噻肟，备选方案有青霉素G、氨苄西林、氯霉素、氟喹诺酮类或氨曲南。 产单核细胞李斯特菌（革兰阳性杆菌或球杆菌）：首选氨苄西林+氨基糖苷类，青霉素过敏者可选用TMP/SMX或美罗培南。 大肠杆菌、流感嗜血杆菌、绿脓杆菌（革兰阴性杆菌）：除流感嗜血杆菌外,多数为医院获得性感染，首选三代头孢菌素，其他可选用头孢吡肟、美罗培南、氟喹诺酮类等。,目标性抗菌素治疗,抗菌素治疗疗程,临床上推荐的抗生素疗程因感染的病原体不同而有所不同。 肺炎链球菌脑膜炎1014 d 流感嗜血杆菌与脑膜炎奈瑟球菌7d B组链球菌1421d 产单核细胞李斯特菌21d 革兰阴性杆菌21d 其他细菌感染一般1014d,需结合临床情况及病人对治疗的反应而定。,激素的应用,在婴儿和儿童中，联合应用地塞米松对B组流感嗜血杆菌致病的脑膜炎患儿有明显的获益，推荐剂量0.15mg/kg q6h应用2-4天，应在抗生素开始前10-20分钟或至少与抗生素同时应用。 在成人中，早期应用地塞米松能使患者出现不良预后的风险和死亡率明显下降 。 推荐在怀疑或确诊为肺炎链球菌脑膜炎时加用地塞米松（0.15mg/kg q6h2-4天，在抗生素开始前10-20分钟或至少与抗生素同时应用）。 合并感染性休克和肾上腺皮质功能不全的患者，给予4天以上的生理剂量的皮质激素治疗能有获益。,其他辅助治疗,应用丙种球蛋白、尼莫地平、抗凝治疗、控制高颅压（过度通气、脱药、物理降温、脑脊液分流）、支持治疗等 ，但目前尚无足够的资料证明其有效。,流行性脑脊髓膜炎,简介,脑膜炎奈瑟菌引起的急性化脓性脑膜炎 可有败血症休克和脑实质损害 主要表现为突发高热、脑膜刺激征、剧烈头痛、呕吐、皮肤黏膜瘀点瘀斑,病原体,革兰染色阴性的肾形双球菌 普通培养基不易生长，在巧克力或血培养基上生长良好 人是唯一的天然宿主 对干燥、寒冷、紫外线、及一般消毒剂均极敏感,流行病学,传染源：带菌者和流脑病人。隐性感染率高。 传播途径：经呼吸道飞沫传播 人群易感性：普遍易感，但1%出现典型临床症状 流行季节：冬春多,发病机制,细菌侵袭力 内毒素Shwartzmen 反应补体激活，炎症介质增加循环障碍、休克 内毒素激活凝血系统DICMOF 脑膜化脓性炎症、颅内压升高脑疝,临床表现,潜伏期：平均23天，17天 普通型： 前驱期（上呼吸道感染期） 败血症期 脑膜脑炎期 恢复期 暴发型 暴发型休克型 暴发型脑膜脑炎型 混合型 轻型 慢性型,实验室检查,血象 CSF检查 细菌学检查： 皮肤瘀点除组织液 血 CSF 其他：血清学免疫检查、分子生物学检测、鲎试验,诊断,疑似病例： 流行病学史+化脓性脑膜炎 临床诊断病例： 疑似病例+皮肤黏膜瘀点瘀斑 流行病学史+感染中毒性休克+皮肤黏膜瘀点瘀斑 确诊病例 临床诊断病例+病原学证据 鉴别诊断 其他化脑：细菌学证据最重要 结脑：,治疗,普通型 病原治疗：疗程7天 青霉素：大剂量 头孢菌素：头孢噻肟、头孢曲松 氯霉素：23g/d 一般对症治疗 暴发型流脑的治疗 休克型的治疗：病原治疗+休克纠正+DIC治疗+肾上腺皮质激素（毒血症明显的）+重要脏器的保护 脑膜脑炎型的治疗：病原治疗+颅高压治疗+呼衰的防治,预防,流脑： 磺胺甲噁唑：2g/d，联用3d 头孢曲松250mg im1次（15岁以下儿童125mg im1剂）； 或 利福平600mg po q12h4次（1月龄儿童10mg/kg po q12h4次，1月龄儿童5mg/kg q12h4次）； 或 环丙沙星（成人）500mg po1次。 由于已存在预防后的利福平耐药脑膜炎耐瑟菌，因此推荐最好选用环丙沙星或头胞曲松。 流感嗜血杆菌脑膜炎：利福平口服（20mg/kg po qd4d，不超过600mg/日；成人600mg qd4d）。,结核性脑膜炎 Tuberculous meningitis (TBM),流行病学,随结核感染增多，发病呈现增多趋势 占所有结核感染0.72.1% 占肺外结核感染的 57% 易患因素： 营养不良 IDU DM HIV/AIDS 免疫抑制治疗（激素、化疗） 恶性肿瘤,发病机制及病理,细胞介导的免疫反应 迟发性变态反应 结核菌血流播散至脑膜或脑实质，形成结核结节，进一步破溃至蛛网膜下腔。 病理改变在颅底最重 结核结节 肉芽肿形成 干酪样坏死 结核瘤、结核脓肿 继发血管炎、梗阻、梗塞,临床表现,常亚急性或慢性起病 结核相关的中毒症状 中枢神经系统受累的表现 颅压增高 颅神经受累 脑膜刺激症 脑实质、脊髓损害,结核性脑膜炎临床诊断标准 符合慢性脑膜炎的诊断，如头痛、发热、脑膜刺激征，CSF呈非化脓性炎症改变，且病程迁延不愈超过4周者 CSF隐球菌墨汁染色和/或隐球菌抗原乳胶凝集试验阴性，除外隐球菌性脑膜炎和其他病因者 合并活动性肺结核或肺外结核 抗结核治疗有效 ，和4条者为结脑临床诊断病例 结核性脑膜炎确诊标准 慢性脑膜炎患者的CSF结核杆菌培养阳性或涂片找抗酸杆菌阳性；或脑活检证实呈结核肉芽肿改变者,诊断困难，临床医生的高度警惕性非常重要,结核性脑膜炎临床诊断标准 符合慢性脑膜炎的诊断，如头痛、发热、脑膜刺激征，CSF呈非化脓性炎症改变，且病程迁延不愈超过4周者 CSF隐球菌墨汁染色和/或隐球菌抗原乳胶凝集试验阴性，除外隐球菌性脑膜炎和其他病因者 合并活动性肺结核或肺外结核 抗结核治疗有效 ，和4条者为结脑临床诊断病例 结核性脑膜炎确诊标准： 慢性脑膜炎患者的CSF结核杆菌培养阳性或涂片找抗酸杆菌阳性 或脑活检证实呈结核肉芽肿改变者,治疗,疗程 12 月 不主张鞘内注射给药 尽量选择通过BBB好的药物 脑室引流可以改善预后 指征：梗阻性脑积水，内科保守治疗失败的颅高压 激素应用有争议 主要目的减轻炎症反应，脑水肿，缓解颅高压 需要在足够的抗结核药物治疗同时应用 强的松 6080mg/日，12 周，46周内逐渐减量停用,100例结脑患者中，男性49例，女性51例。年龄3111岁(5月67岁)，以青壮年为主。 入院前病程超过4周者70例(70%)，26例呈亚急性起病(病程2周) ，4例急性起病，病程1周。,协和医院结核性脑膜炎100例临床特点,发热(97) 高热55.6，中度发热30.9 头痛(92) 意识障碍(71) 脑膜刺激征77，病理征阳性41 颅内压增高(91例)，其中18例(19.8)合并视乳头水肿，2例视乳头萎缩。 颅神经损害(44例)，主要是动眼神经和外展神经损害。,47例合并活动性结核， 活动性肺结核30例 粟粒性肺结核18例 浸润性肺结核12例 结核性胸膜炎5例 肺外活动性结核12例 骨关节结核4例 肝结核2例 其他：脾、淋巴结、肾、肾上腺结核,脑室扩张或脑积水28例(53.8) 腔隙性脑梗塞12例(23.1) ，主要位于基底节 大面积脑实质病变13例(25) ，CT表现为低密度病变，MRI表现为等T1或长T1、长T2信号 脑室旁脱髓鞘改变4例(7.8) 小脑扁桃体疝3例(5.8) 脑结核瘤2例(3.8),神经影像学主要表现,慢性脑膜炎的常见病因之一，临床警惕性对于早期诊断很重要 同时存在其他部位结核时支持本病 必须除外隐球菌性脑膜炎 神经影像学为非特异性改变，需与下列疾病鉴别 隐球菌脑膜炎 病毒性脑炎 代谢性脑病 脑淋巴瘤 颅底脑膜强化、脑积水、结核瘤和脑梗塞更支持结脑的诊断，特别当同时存在多个异常改变者,小结,隐球菌脑膜炎,流行病学,新型隐球菌：广泛分布于自然界中；鸽粪是主要传染源。 圆形、卵圆形，菌体为宽厚的荚膜包裹；不形成菌丝和孢子；出芽生殖。 分A、B、C、D四个血清型： 条件致病真菌,免疫功能低下者为高发人群，但也可发生在免疫功能正常人 白血病、恶性肿瘤、艾滋病、SLE、DM、尿毒症患者 长期广谱抗生素、激素、免疫抑制剂使用者。,新型隐球菌对CNS具有亲和力？,机理：可能和脑脊液中有隐球菌所需要的天门冬酰胺、肌酸内酰胺等刺激真菌生长的营养因子有关。 隐球菌侵入肺部后，局部病变进展缓慢，病变轻微，常无临床症状，但有20%以上的病例可由此经血进入中枢神经系统，导致隐球菌性脑膜炎的发生。,临床表现,起病缓慢、可呈亚急性,潜伏期2-4周. 脑膜炎的表现：意识障碍，头痛、发热（以不规则热多见） 颅高压的表现，可有颅神经损害（、）。 未经治疗病情逐渐恶化 血常规正常 腰穿：压力增高明显（200-400mmH2O），外观清亮透明或微混，白细胞轻中度增多（40-400/uL），以淋巴细胞为主。蛋白轻度升高，糖减低明显，氯化物轻中度减低。 AIDS患者合并隐球菌脑膜炎时，脑脊液白细胞可正常，但是病原检查阳性。,病原学检查,墨汁染色 培养（血、脑脊液） 抗原检测（乳胶凝集试验），脑脊液阳性率95%,治疗,降颅压： 甘露醇/速尿/蛋白 激素 侧脑室引流 支持治疗 抗真菌治疗 两性霉素B (0.5-0.8mg/kg/d, 25mg/d)，由1mg/日起渐加量，加入葡萄糖液500ml中避光静脉缓滴6h以上；AmpB 0.51mg脑室引流管缓慢抽吸 氟胞嘧啶(25mg/kg,q6h) 氟康唑(200-400mg/d)/伊曲康唑(100mg bid),治愈标准,连续3次CSF涂片镜检（-）或抗原（-）,协和医院隐球菌病例总结特点,一般情况： 26例（1981-102001-9） 男12例，女14例 平均年龄35.6（562岁） 12例有明确鸽子接触史,基础疾病： SLE 12例 HIV/AIDS 4例 合并其他感染者 4例 无基础病 10例,5例曾被误诊为结核性脑膜炎，6例曾被误诊为SLE脑病,临床表现：,发热24例，T 37.540.6，多为不规则发热 头痛23例 恶心、呕吐25例 颈部有抵抗感21例 脑膜刺激征16例 精神异常或意识障碍者14例 抽搐10例 视力异常8例 颅神经受累9例,CSF检查,ICP增高26例，平均260mmH2O，300mmH2O 15例 微黄稍混8例 WBC（10256）106/L， （2890）106/L，Mono为主18例 Glu 0.3（0.10.72）g/L，60%血糖者24例 Pro 1.65（0.236.51）g/L，正常者2例 Cl 113.5（95128）mmol/L，26例均降低 墨汁染色（+）23例（23/26，88%），培养（+）8例（8/13，62%），抗原（+）20例（20/20，100%）,累及部位： 脑膜炎18例 同时脑实质受累6例 同时颅外受累（如肺）3例 影像学检查： 脑室扩张，有14/17，无3/17,治疗,氟康唑（FCZ） 2例 AmpB+FCZ/氟胞嘧啶（5-FC ）24例 AmpB总量1.0110.05克，平均2.6克 疗程10周2年多 脑室扩张14例中，9例行侧脑室引流，并予脑室内注射AmpB0.51mg,药物不良反应： 胃肠道反应（恶心、腹部不适） 25/26 肾功能受损14/26 肝功能异常11/26 贫血10/26 低钾血症8/26 转归 好转/痊愈21例 死亡3例 自动出院2例,体会,所有隐脑病人均应行HIV抗体检测 HIV/AIDS病人一旦出现头痛、呕吐就应立即行CSF检查，排查隐球菌 控制高颅压是关键，必要时脑室引流，及AmpB脑室给药,神经梅毒,T pallidum Fluorescent Stain,苍白密螺旋体(Treponema pallidum) 梅毒螺旋体是厌氧菌 在人体外生存一般超不过12个小时。在缺氧的环境下它能生存数天 梅毒由梅毒螺旋体（苍白螺旋体）引起，患病后病程漫长，早期侵犯生殖器和皮肤，晚期侵犯全身各器官，并生多种多样的症状和体征，病变几乎能累及全身各个脏器。梅毒通过性行为可以在人群中相互传播，并可以由母亲传染给胎儿，危及下一代。极少数患者通过接吻、哺乳、接有传染性损害病人的日常用品而传染,Natural History of Syphilis,Neurosyphilis Natural Hx,临床表现,可无症状或表现为 脑膜性神经梅毒：头痛、发热、畏光、脑膜刺激症，CSF异常 脑膜血管性神经梅毒：脑膜血管中风、偏瘫、轻偏瘫、失语、抽搐 脑实质性神经梅毒： 脊髓痨：通常发生在梅毒感染后20-25年后， 剧痛、感觉异常、瞳孔反应消失，深腱反射减低，晚期共济失调、膀胱和直肠功能紊乱、夏科氏关节 麻痹性痴呆：失忆、痴呆、人格改变、瞳孔反应消失、言语不清、面具脸、震颤 脊髓炎 眼梅毒：虹膜炎，葡萄膜炎，视神经炎,Diagnostic Tests for Syphilis,NOTE: Treponemal antigen tests indicate experience with a treponemal infection, but cross-react with antigens other than T. pallidum ssp. pallidum. Since pinta and yaws are rare in USA, positive treponemal antigen tests are usually indicative of syphilitic infection.,(Original Wasserman Test),Conditions Associated with False Positive Serological Tests for Syphillis,CT/MRI： 无菌性脑膜炎脑膜强化 麻痹性痴呆皮层萎缩，可有梗塞 脑膜血管梅毒中风发作 可类似痴呆 CSF Prot45-200/ml WBCs5-100 (淋巴细胞为主) 确诊依赖VDRL （+）敏感性65%；特异性100% 血清 90%，VDRL（+），FTA-ABS（+） 5-10% 脊髓痨或麻痹性痴呆者可以假阴性,实验室及辅助检查,诊断依据,梅毒病史 神经梅毒症状有或无 CSF异常 WBC 5/mm3, 多数为淋巴细胞 蛋白含量增高 CSF-VDRL (+),推荐治疗方案,青霉素不过敏： 青霉素G, 18-24 MU/日，3-4MU，静脉点滴，q4h，10-14日。 或： 普鲁卡因青霉素2.4MU/日，肌肉注射；同时口服丙磺舒500 mg， 10-14日。 有专家建议，完成上述疗程后继予普鲁卡因青霉素2.4MU/周，肌肉注射，共3周。 青霉素过敏： 头孢三嗪 2g/日，肌注或静点，10-14日 孕妇需青霉素脱敏,治疗反应,每6月重复CSF检查，直至细胞数恢复正常 CSF中VDRL和蛋白下降缓慢 重复治疗 若治疗后6月CSF中细胞数不下降或2年内未降至正常 若治疗3月后炎性反应持续存在 若治疗6月后CSF VDRL增加4倍 若治