课件：新型口服抗凝药的效应和风险.ppt

新型口服抗凝药,内容提要,背景 特性 临床应用 风险控制 总结展望,血栓性疾病,Coronary artery disease Ischemic stroke PTE Atrial fibrillation DVT PAD,纤维蛋白,血小板,红细胞,血栓的构成,血栓是机体维护血管壁结构完整的一种防护性反应,动脉血栓形成,高流速、高度依赖血小板,动 脉,T M,PGI2,预防和治疗动脉系统血栓 抗血小板+抗凝治疗,静脉血栓形成 低流速 对血小板依赖程度很低,静脉,T M,PGI2,预防和治疗静脉系统血栓 抗凝治疗为主,背景,传统口服抗凝药华法林是不可或缺的治疗和预防房颤血栓和深静脉血栓药物 华法林剂量个体差异大，受多种药物和食物影响 有出血危险性(1-3%/每年) 需频繁监测INR，治疗窗窄，患者依从性较差，服用率低(国外50-60%) 新型口服抗凝药(New Oral Anticoagulants, NOACs)应运而生,Adapted from Bates Br J Haematol 2006,特性,Xa,IIa,TF/VIIa,IX,IXa,VIIIa,Va,阿哌沙班（Apixaban） 利伐沙班（Rivaroxaban） 依度沙班（Edoxaban）,X,纤维蛋白原,纤维蛋白,达比加群（Dabigatran）,II,华法林（Wafarin）,NOACs是针对特异性凝血因子的药物,特性,与华法林比较NOACs的优势和劣势,特性,服用新型口服抗凝药物无需进行常规凝血监测 急诊手术、严重出血或血栓事件、合并用药、可疑过量等情况需评估NOACs的抗凝作用 NOACs对凝血指标影响的最大程度出现在其到达血浆峰浓度时，不同患者NOACs的半衰期对凝血指标影响较大 蝰蛇凝血时间（ECT）可定量评估达比加群的活性，其升高3倍提示出血风险增加；稀释凝血酶时间（dTT）与达比加群的血浆浓度呈直线相关,NOACs对凝血指标的影响：,特性,不同NOACs的药物代谢动力学特点,临床应用,非瓣膜病心房颤动(NVAF) 静脉血栓栓塞(VTE) 骨科手术,NOACs用于NVAF的期临床试验,临床应用,达比加群(Dabigatran),前体药物（达比加群酯），在体内转化为具有直接抗凝血活性的达比加群 生物利用率为6.5%，半衰期为12-17小时，经肾脏排泄率为80% 临床应用中不需要严密的剂量监控 虽然APTT不宜用于精确量化达比加群的血浆浓度，但在紧急状况可用于判断是否抗凝过度,房颤伴 1 危险因素 没有抗凝禁忌症 患者来自44国家的951中心,华法林 调整 INR 2.0-3.0 N=6000,达比加群酯 110 mg BID N=6000,盲法结果判定,RE-LY: 非劣效性检验设计,R,双盲,开放,达比加群酯 150 mg BID N=6000,Connolly SJ. N Engl J Med. 2009 Sep 17;361(12):1139-51,Connolly et al., NEJM, 2009,RE-LY:卒中或周围血管栓塞,Connolly SJ. N Engl J Med. 2009 Sep 17;361(12):1139-51,RE-LY:缺血性或未分型卒中比较,Connolly SJ. N Engl J Med. 2009 Sep 17;361(12):1139-51,RE-LY:出血性卒中比较,Connolly SJ. N Engl J Med. 2009 Sep 17;361(12):1139-51,注：净临床效益包括血管事件、总死亡率及主要出血事件,RE-LY:各组临床效益比较,Connolly SJ. N Engl J Med. 2009 Sep 17;361(12):1139-51,不同剂量达比加群临床效益比较,注：净临床效益包括血管事件、总死亡率及主要出血事件,Connolly SJ. N Engl J Med. 2009 Sep 17;361(12):1139-51,与传统的华法林相比，达比加群两种剂量均显示出优势 达比加群 150mg对预防卒中更有效，而达比加群 110 mg有更好的安全性 两种有效剂量各有其优缺点，在临床上对不同特点的患者可做不同的治疗选择,RE-LY结论,Connolly SJ. N Engl J Med. 2009 Sep 17;361(12):1139-51,利伐沙班(Rivaroxaban),第一个口服直接Xa因子抑制剂 特异性、竞争性直接抑制Xa因子 以抑制凝血酶生成和血栓形成；对血小板聚集无直接作用，不会影响止血过程 利伐沙班的生物利用度为80% 2/3经肝脏代谢，1/3经肾脏排泄,* 所入选病人中，只有2种风险因素而且既往无脑卒中、TIA或全身栓塞病史的患者占总体10,危险因素 慢性心衰 高血压 年龄大于75 糖尿病 或 脑卒中, TIA 或 系统性栓塞,至少需要2或3项*,ROCKET-AF:非劣效性双盲试验,Patel MR. N Engl J Med. 2011 Sep 8;365(10):883-91,存在风险的患者数: 利伐沙班组 6958 6211 5786 5468 4406 3407 2472 1496 634 华法林组 7004 6327 5911 5542 4461 3478 2539 1538 655,ROCKET-AF:主要疗效终点,Patel MR. N Engl J Med. 2011 Sep 8;365(10):883-91,ROCKET-AF:主要次级疗效终点,Patel MR. N Engl J Med. 2011 Sep 8;365(10):883-91,ROCKET-AF:主要安全性终点,Patel MR. N Engl J Med. 2011 Sep 8;365(10):883-91,疗效: 在预防脑卒中及非CNS栓塞方面，利伐沙班的疗效不劣于华法林 凡是服用研究药物的患者中，利伐沙班的疗效都优于华法林 在意向治疗分析人群中，结果的趋势相似，但未达到优效性 安全性: 出血和不良事件发生率相近 利伐沙班组颅内出血、重要器官出血及致死性出血更少 结论: 利伐沙班耐受性良好，一日一次，治疗期间疗效更好，且出血情况有所改善，已被证实可作为华法林替代药物,ROCKET-AF总结,Patel MR. N Engl J Med. 2011 Sep 8;365(10):883-91,阿哌沙班(Apixaban),也是口服Xa因子拮抗剂 对游离的和与凝血酶原结合的Xa因子均有抑制作用 多数（约70%）通过粪便残渣排泄，因此有望用于有肾功能不全的患者,ARISTOTLE:非劣效性双盲试验,Granger CB. N Engl J Med. 2011 Sep 15;365(11):981-92,ARISTOTLE的主要结果,Granger CB. N Engl J Med. 2011 Sep 15;365(11):981-92,阿哌沙班较华法林预防中风或血栓栓塞的效果更好 出血并发症发生率更低，死亡率更低,ARISTOTLE结论,Granger CB. N Engl J Med. 2011 Sep 15;365(11):981-92,Apixaban 5 mg BID 2.5 mg BID (在选择的病人),阿司匹林 (81-324 mg/d),AF合并1 危险因素不适合服用VKA,主要终点: 卒中或系统性栓塞,5,600 病人,AVERROES:优效性双盲试验,R,36 个国家, 522 个中心,双盲,Connolly SJ. N Engl J Med. 2011 Mar 3;364(9):806-17.,AVERROES主要结果,卒中或系统性栓塞,主要出血事件,Connolly SJ. N Engl J Med. 2011 Mar 3;364(9):806-17.,对不适合VKA治疗的患者，相对于阿司匹林，Apixaban 减少卒中 50%，并不增加大出血 与阿司匹林相比，Apixaban 可以很好耐受，尚没有肝毒性的证据 对不适合VKA的房颤病人，Apixaban 有可能降低危险,AVERROES结论,Connolly SJ. N Engl J Med. 2011 Mar 3;364(9):806-17.,最新房颤指南对NOACs的评价,2014 AHA/ACC/HRS房颤指南对NOACs的评价,首次将达比加群、利伐沙班、阿哌沙班作为NVAF血栓栓塞高危患者I类推荐,中重度肾功能不全的高危患者，应用NOACs需减量,NOACs不推荐用于终末肾衰竭或血液透析患者，对机械瓣膜病患者可能有害,Circulation. 2014 Apr 10,冠心病合并房颤的长期抗栓治疗,*首选氯吡格雷；*首选华法林（INR2-2.5）,达比加群预防VTE的疗效及安全性,达比加群III期临床试验的荟萃分析 RE-MODEL: 全膝关节置换术;依诺肝素 40 mg qd vs. 达比加群 110mg bid RE-MOBILIZE: 全膝关节置换术: 依诺肝素 30 mg bid vs. 达比加群 110mg bid RE-NOVATE: 全髋关节置换术;依诺肝素 40 mg qd vs. 达比加群 110mg bid,Data from Wolowacz SE et al. Thromb Haemost 2009;101:7785.,*随机效应分析,RECORD III期系列临床研究,全世界12,734名患者，利伐沙班10 mg qd与依诺肝素进行了比较 双盲双模拟，平行对照设计,主要疗效终点 ：复合终点 任何DVT 非致死性肺栓塞 全因死亡,安全性终点 大出血 临床相关的非大出血,全髋关节置换 利伐沙班 10 mg qd5 周 vs. 依诺肝素 40 mg qd 5 周,全髋关节置换 利伐沙班 10 mg qd5周 vs. 依诺肝素 40 mg qd1014 天，随后给予安慰剂,全膝关节置换 利伐沙班 10 mg qd 1014 天 vs. 依诺肝素 40 mg qd1014 天,全膝关节置换 利伐沙班 10 mg qd 1014 天 vs. 依诺肝素 30 mg bid 1014 天,4,2008年6月,2008年6月,n = 4541,n = 2509,n = 2531,n = 3149,延长疗程方案,北美方案,2008年6月,欧洲方案,延长疗程方案vs.短期疗程,2009年5月,RECORD III期临床研究结果,预防全髋或全膝关节置换术后静脉血栓栓塞症（VTE）的疗效：,显著优于,与依诺肝素相比: 全髋置换 RECORD 1中，利伐沙班使主要疗效终点所有VTE的相对危险下降70%（P0.001) RECORD 2中，利伐沙班使主要疗效终点所有VTE的相对危险下降79（P0.0001) 全膝置换 RECORD 3中，利伐沙班使主要疗效终点所有VTE的相对危险下降49 （P0.001) RECORD 4中，利伐沙班使主要疗效终点所有VTE的相对危险下降31.4（P=0.012),利伐沙班,依诺肝素,1. N Engl J Med 2008;358(26):2765-2775. 2. Lancet 2008:372:31-39. 3. N Engl J Med 2008;358(26):2776-2786. 4. Lancet 2009:373:1673-80,NOACs的风险管理,治疗前准备,随访 所有患者应该至少每3个月进行一次专门的随访 临床常规随访项目包括依从性、血栓栓塞征象、合并用药、不良反应、出血事件、血红蛋白及肝肾功能。如果临床情况有变化，可以随时随访,总原则：预防出血事件！,NOACs的药物转换,原则：药物相互转换保持抗凝作用的同时最大限度减少出血风险,肾功能不全患者NOACs剂量推荐,需评估CKD患者卒中和出血风险，至少1年监测一次肾功能 NOACs不适用于透析治疗的房颤患者。 CrCl60ml/min：1年随访一次；30ml/minCrCl60ml/min：6个月随访一次；CrCl30ml/min：3个月随访一次,NOACs停药和重启时间,经