[医学]第三十九章β-内酰胺类抗生素.ppt

,第三十九章 内酰胺类 抗生素 药理教研室 吴尚魁,授课要点 1. 青霉素类的作用机制，耐药性及分类。 2. 青霉素G 体内过程特点与临床用药的关系 3. 青霉素G临床应用，主要不良反应及防治。 4. 耐酶青霉素的主要用途 5. 广谱青霉素类的特点 6. 一、二、三代头孢菌素的特点 7. -内酰胺酶抑制剂的临床应用 8. 对青霉素过敏或耐药者是否可用头孢菌素 类，为什么？,第一节 分类、抗菌作用机制和耐药机制 -内酰胺类抗生素是一类具有共同的-内酰胺 环结构的抗生素。 一、分类 （一）青霉素类 （二）头孢菌素类 根据抗菌谱、耐药性、和肾毒性又分为 一、二、三、四代。 （三）其他-内酰胺类抗生素 （四） -内酰胺酶抑制药 （五） -内酰胺类抗生素的复方制剂,二、抗菌作用机制 1. 阻碍细菌细胞壁合成，-内酰胺类作用于细菌胞 浆膜上青霉素结合蛋白（ PBPs）, PBPs 是-内 酰胺类抗生素的靶蛋白，PBPs中最重要的一种为 转肽酶，转肽酶在细菌细胞壁合成过程中起着关 键作用，该类药物与转肽酶结合使其失活，抑制 细菌细胞壁粘肽合成，使细菌细胞壁缺损，细胞 外水分不断进入，造成菌体膨胀、变形。,2. 促使细菌细胞壁自溶酶活化，导致菌体裂解死亡,由以上结果来看-内酰胺类抗生素作用原理 主要有两方面： 1. 通过抑制转酞酶形成而抑制细菌细胞壁主 要成分粘酞合成，抑制菌体细胞壁形成， 造成细胞壁缺损，使菌体膨胀、变形。 2. 青霉素促进细胞壁自溶酶活化，最终导致 细菌菌体裂解、死亡。,从作用原理可解释以下几个问题 1.-内酰胺类抗生素为杀菌剂。 2.对繁殖期细菌作用强，对静止期细菌作用差。 因繁殖期细菌需要不断合成新的细胞壁， 静止期的细菌已合成了细胞壁，故影响小。 3.对人毒性小：因人的细胞无细胞壁。,三、耐药性 1. 细菌产生水解酶（ -内酰胺酶） 青霉素酶，头孢菌素酶等。 2. PBPs 结构变化：使青霉素与之结合能力降低。 可能由于感染菌株基因突变而导致 PBPs 变构。 3. 酶与药物牢固结合：抗生素滞留在细胞膜外不 能到达靶点（PBPs），不能发挥抗菌作用，这 种耐药性又称为“牵制机制”。 4. 细菌细胞壁或外膜通透性改变：阻止青霉素不 能或很少进入菌体内，影响抗菌作用。 5. 由于细菌缺少自溶酶，影响抗生素杀菌作用。 6. 增加药物外排。,青霉素 G ( penicillin G ) 青霉素G侧链为苄基，又称苄青霉素 。青霉素G是 历史悠久，应用广泛的一种抗生素，由于抗菌力强，疗效高，毒性低，价格低廉等优点，号称 “王中王”抗菌作用强的美称。,一、理化性质 青霉素是有机酸，难溶于水，而钾盐和钠盐易溶 于水、生理盐水或葡萄糖液中。青霉素结晶粉末 性质稳定，在室温可保存23年不失抗菌效力， 而水溶液不稳定，在室温24小时抗菌效力损失大 半，同时易形成具有抗原性的降解物（青霉烯酸 等）可引起过敏反应，所以必须现用现配。,二、 抗菌作用（抗菌谱） 1. 大多数 G+、 G- 球菌 G+球菌：溶血链球菌、草绿色链球菌、肺炎球 菌、葡萄球菌。 G-球菌： 脑膜炎球菌、淋球菌。 2. G+杆菌：白喉杆菌、炭疽杆菌、破伤风梭菌、 产气荚膜梭菌、乳酸杆菌。 3. 螺旋体：梅毒螺旋体，钩端螺旋体。 4. 放线菌： 5. 对 多数G- 杆菌作用弱,抗菌谱：6球、5杆，放线加螺旋。 说明： 金葡菌：对产生青霉素酶的金葡菌无效。 淋球菌：耐药菌逐渐增加。,三、体内过程 1. 口服易被胃酸破坏，吸收差，临床上多用肌注， 也可静脉给药。消除半衰期 30分钟。 2. 主要经肾排泄 90% 经肾小管分泌排泄，尿中浓度高，可治疗 泌尿道感染。,3. 为了延长作用时间，可制成吸收慢的长效制剂。 （1）普鲁卡因青霉素：肌注40万可维持24h。 （2）长效西林，一次肌注120万可维持15天。,四、临床应用 1. 溶血性链球菌引起：蜂窝织炎、咽炎、丹毒、 猩红热、扁桃体炎、心内膜炎等。 2. 肺炎球菌引起：大叶性肺炎、脓胸等。 3. 脑膜炎球菌引起：流脑。 4. 草绿色链球菌引起：心内膜炎。 5. 放线菌病、梅毒、回归热、钩端螺旋体病及 预防感染性心内膜炎。 以上均列为首选药。 6. 白喉、破伤风。青霉素必须与抗毒素合用。 也可治疗淋球菌引起的淋病（次选）。,五、 不良反应：常见过敏反应，最严重是过敏性休克。 1. 过敏反应：皮疹、药热、荨麻疹等。,2. 过敏性休克：发生率占用药人数0.41%。 原因：青霉素分子及其降解物青霉烯酸，青霉 噻唑酸等可成为致敏原，进入机体成为 全抗原，产生抗体，引起过敏性休克。,症状：大部分在用药后30分钟内发生，皮试或注 射均可发生，严重者几秒钟内即可发生。 呼吸困难：支气管痉挛，肺水肿，喉头水肿 循环衰竭：心跳微弱，血压下降。 中枢神经症状：昏迷，抽搐等。,（1） 预防措施 1）严格掌握适应证，避免局部用药。,2） 一问、二试、三观察,3）避免过分饥饿时用药，注射后观察30 分钟。 4）注射液现用现配，防止降解物产生。 5）应在有抢救过敏性休克的条件下才能注射 青霉素类抗生素。,问： 用药史，过敏史。 皮试：初次注射，三天未用过青霉素者。 观察皮肤：皮试阴性者注射后仍需观察。,（2）抢救原则和方法 1）争分夺秒 ，立即使病人头低位躺下。 2）立即皮下注射或肌注0.1% Ad 0.5ml1ml， 严重者可静脉给药。 3）抗过敏药： H1受体阻断药（抗过敏药） 糖皮质激素（静注氢化可的松25100mg） 4）心跳停止者可心内注射肾上腺素，配合心脏 挤压。 5）其他：氧气，保证呼吸通畅，纠正低血压， 补充血容量等。,（3）青霉素皮试应注意的问题 1）青霉素过敏反应与药物剂量大小无关 据国内统计，死于青霉素休克病人中约1/4发 生于皮试中，所以皮试时，要备好急救药品， 严密观察，不能让病人随便离开。,2）青霉素过敏反应主要由降解物青霉烯酸、 青霉噻唑蛋白所致。 青霉素皮试液在4-60c冰箱中保存一周，青霉 烯酸等含量变化极小，在370c时，青霉烯酸 等含量比460c 时增加20倍，一般情况下室 温放置青霉素皮试液不超过24h ，冰箱保存 不超过一周，最好是现配现用。,3）停用青霉素37天再用为什么还要作皮试？ 连续用药期间，抗原不断进入体内，产生 抗体较多，抗体分别吸附在肥大细胞表面 和游离在血浆中，后者与不断进入体内的 抗原结合，使抗原与细胞 上的抗体结合较 少，不致引起过敏物质的释放，停用数日 后，血液中游离抗体都吸附在细胞上，如 再次用药，抗原可能与细胞表面抗体结合 引起过敏反应，因此须再次皮试。,4）青霉素过敏实验结果的判断 a. 空腹皮试时恰巧发生低血糖反应。 b. 因恐惧，紧张引起头晕，眼花，晕厥， 站立不稳。 c. 金葡菌和G- 杆菌所致败血症亦可引起 发热，皮疹，血压下降，甚至休克， 有时与青霉素过敏性休克较难区别。,5）用青霉素代替头孢菌素是否作皮试？ a. 两者有不完全交叉过敏反应，即对头 孢菌素过敏对青霉素均过敏，而对青 霉素过敏者中仅有5-10%对头孢菌素 过敏，因此对青霉素过敏对头孢均素 不一定过敏，但要慎用头孢菌素。 b. 对头孢菌素过敏者，禁用青霉素。 c. 应该选用头孢菌素皮试液更为合理， 不宜用青霉素皮试液代替。,3. 其他反应 （1）注射部位疼痛：钾盐刺激性大，可引起疼痛， 钠盐可减轻症状。 （2）大剂量静脉注射可引起高血钾或高血钠。 （3）赫氏反应（治疗矛盾） 青霉素在治疗梅毒或钩端螺旋体病时，有时症 状加重，称为赫氏反应。 症状：全身不适，寒战，发热，胁疼，心率加 快，甚至危及生命。 原因：可能因螺旋体抗原与相应抗体形成免疫 复合物，或是螺旋体释放内毒素致热原 有关。,六、 评价 1. 青霉素临床应用60多年来，对敏感菌引起的感染 仍是比较好的药物，尤其对G+菌作用尤为突出。 优点：杀菌作用强，毒性低。,缺点：1）抗菌谱窄，对肠道阴性杆菌无效。 2）口服不吸收，不耐酸。 3）不耐酶，约80%金葡菌对青霉素有不 同程度耐药。 4）过敏反应，严重者可发生过敏性休克。,2. 钾盐肌注可引起疼痛。,半合成青霉素 与青霉素G之间有交叉过敏反应，注意皮试。,一、耐酸青霉素 耐酸，可口服；但不耐酶。如青霉素V， 抗菌活 性与青霉素G相似 ，可用于轻症 感染。,二、 耐酶青霉素 1. 代表药： 苯唑西林，氯唑西林， 双氯西林 2. 特点： 抗菌谱与青霉素G相似 主要用于对青霉素G耐药的金葡菌感染,三、广谱青霉素 1. 耐酸可口服，不耐酶，对耐药的金葡菌无效。 2. 对G-杆菌作用强 3. 代表药 氨苄西林，阿莫西林，匹氨西林。,氨苄西林（ampicillin） 对G-杆菌作用强，对青霉素G 耐药的金葡 菌无效，对绿脓杆菌无效。 2. 主要用于 （1）伤寒，副伤寒，呼吸道及尿路感染。 （2） 严重病例可与氨基糖苷类抗生素合用。,阿莫西林 （amoxycillin） 抗菌谱、抗菌作用与氨苄西林相似，但对肺 炎球菌、肠球菌、沙门菌属、幽门螺杆菌抗菌作用优于氨苄西林。 2. 主要用于 伤寒，副伤寒，呼吸道、尿路、胆道感染。,四、抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类 羧苄西林（carbenicillin） 1. 抗菌谱与氨苄西林相似 特点：对绿脓杆菌作用强 2. 主要用于 绿脓杆菌、大肠杆菌引起的感染。 常与庆大霉素合用。,哌拉西林（piperacillin） 1. 对革兰阴性杆菌（包括铜绿假单胞菌）抗 菌作用比氨苄西林和羧苄西林强 2. 主要用于 铜绿假单胞菌、大肠杆菌、变形杆菌、 流感杆菌等引起的呼吸道、泌尿道、胆道 等引起的感染。,另外还有磺苄西林、呋苄西林、美洛西林、 替卡西林、阿洛西林等。 口服应用药物：卡茚西林、卡非西林,五、主要作用于革兰阴性杆菌的青霉素类 1. 代表药：美西林 替莫西林 2. 抗菌作用 对革兰阴性杆菌作用强 对革兰阳性菌作用弱 对铜绿假单胞菌无作用,第三节 头孢菌素类抗生素,一、 特点 1. 抗菌谱广，抗菌作用强，过敏反应少。 2. 主要用于：对青霉素耐药的金葡菌感染及其它 敏感菌引起的感染，成为目前广 泛应用的一类抗生素。 4. 自60年代应用于临床，发展迅速，新品种不断 出现，目前分一代，二代，三代，四代。,二、 简述各类头孢菌素 第一代 1. 对G+菌作用强（优于二、三代），对G-菌作用 弱，对绿脓杆菌无效。 2. 对肾脏有一定毒性 3. 代表药：头孢氨苄，头孢噻吩，头孢拉定。,第二代 1. 抗菌谱比第一代广，对G+菌作用与第一代相似或 稍弱，对G-菌作用比第一代强，对绿脓杆菌无效。 2. 对肾脏毒性比第一代低。 3. 代表药：头孢孟多，头孢呋辛。,第三代 1. 对G+菌作用不及第一代、第二代。对G-杆菌优于 一、二代。对铜绿假单胞菌有效。 2. 对肾脏基本无毒性。 3. 代表药：头孢哌酮，头孢他定，头孢噻肟。,第四代 1. 对革兰阳性菌和革兰阴性菌高效 2. 几无肾毒性 3. 代表药： 头孢吡肟，头孢匹罗,第一、二、三、代头孢菌素发展趋势 1. 对G+菌作用 ? 2. 对G-菌（尤其G-杆菌）作用 ? 3. 对铜绿假单胞菌（绿脓杆菌）作用 从无（1、2代）到有（3代）。 4. 对肾脏毒性 ?,三、 不良反应 1. 过敏反应，过敏性休克少见，主要为皮 疹。对青霉素过敏者用头孢菌素慎重。 2. 肾毒性：比氨基糖苷类、多黏菌素低。 3. 其他 （1）高钠血症（钠盐） （2）出血倾向及双硫仑样（醉酒样）反应 （3）二重感染（第三代头孢菌素）少见。,第四节 其他-内酰胺类抗生素 碳青霉烯类 1. 代表药：亚胺培南 2. 特点 （1）高效、广谱、耐酶。 （2）在体内易被脱氢酞酶水解失效， 故单用无使用价值。 3. 常与西司他丁制成复方制剂泰能。 西司他丁为酞酶抑制剂，可使亚胺培南 充分发挥疗效。 4. 主要用于：需氧和厌氧菌引起的严重感染。 5. 不良反应：剂量过大可致惊厥和肾损害。,头霉素类 1. 代表药：头孢西丁： 2. 抗菌谱广，抗菌作用强，抗菌作用与第二代 头孢菌素相似；对一些厌氧菌有良好抗菌作 用。 3. 主要用于：需氧和厌氧菌引起的盆腔、腹腔 及妇科的混合感染。,氧头孢烯类 拉氧头孢（latamoxel） 1. 抗菌谱广，抗菌作用与第三代头孢的头孢噻 肟相似。 2. 对-内酰胺酶稳定。 3. 主要用于：呼吸道、尿路、妇科、胆