课件：从药理和临床看雷贝拉唑.ppt

从药理和临床看PPIs,蔡建庭 浙江大学医学院附属第二医院,目前PPIs的种类,听到病人对PPIs的抱怨了吗？,某某医生给我吃很贵的药3天了，还一点没好呢 我有肝硬化，这个医生还给我吃兰索拉唑，药品说明书已写着有肝损害，我的肝功能异常，肯定是这个医生给我吃的兰索拉唑造成的 和以前同样，只服一片安定，咋早晨醒不过来，是不是埃索美拉唑的作用呀。 我们该反思的时候了！,我们医生经过20余年的临床使用，发现了第一代PPIs的局限性，如：,给药时间与进餐可影响其疗效 起效时间较慢，需在服药2-3天以后，需多次服药才能达到最大制酸效应 促进溃疡愈合和症状缓解的作用难以预测 ,PPI过度使用所带来的副反应！,PPIs与感染 PPIs与微量元素 PPIs与骨折 PPIs与其他药物的相互作用,Cautions,Liver disease: dose should not be increased above the normal full dose, e.g. 20mg daily in the case of omeprazole Pregnancy: not known to be harmful Breast-feeding: present in breast milk but not known to be harmful Proton pump inhibitors may mask symptoms of gastric cancer; particular care is required in those whose symptoms change and in those over 45 years of age. Upper gastrointestinal tract malignancy should be excluded before treatment. http:/www.patient.co.uk/,Common side-effects - these affect less than 1 in 10 people who take omeprazole,Headache Abdominal pain, diarrhoea Constipation Nausea, vomiting Flatulence Other less common side effects include a dry mouth, blurred vision（视力模糊）, sensitivity to light, and swelling of the ankles,?,质子泵抑制剂是目前临床最有效的治疗酸相关性疾病药物之一。但出现的治疗失败和不良反应，因归于药物的药效学和药动学。,新一代PPI-雷贝拉唑 是否克服了 第一代PPIs的局限性? 一、药理学 二、临床学,一、药理学,药物的解离常数=pKa 细胞色素P450同功酶系统 非酶代谢,口服PPI,肠道吸收 静脉给药,血液循环,胃壁细胞,小管内解离,转化为次磺酰胺,与H+,K+-ATP酶上的半 胱氨酸SH基团发生反应,PPI,PPI ( Protonation ),次磺酰胺,- SH,K+,抑制,H+,K+-ATP酶 (质子泵),壁细胞,分泌小管,H+,质子泵抑制剂抑制胃酸分泌。是目前临床最有效的治疗酸相关性疾病药物之一,体循环 水平,壁细胞 水平,使H+，K+-ATP酶失活，抑制胃酸分泌,1、Henderson-Hasselbalch公式,雷贝拉唑（RAB，pKa=5)与奥美拉唑(OME，pKa=4)在成熟和幼稚壁细胞泌酸小管中的药物浓度,幼稚型(pH=1) 10 pKa -pH-=10 5-1=104=10000(RAB) 10 pKa -pH-=10 4-1=103=1000(OME) 成熟形(pH=3) 10 pKa -pH-=10 5-3=102=100(RAB) 10 pKa -pH-=10 4-3=10(OME) RAB在幼稚和成熟壁细胞中药物浓度均较其他PPI高。,pKa衡量PPI的活化能力或活化量 !,16,2、细胞色素 P450酶,黄素加单氧酶同工酶 乙醇脱氢酶 醛氧化酶 单胺脱氢酶 (MAO),氧化还原活性由位于含铁血红素活性中心的铁卟啉介导，其结合物在450nm处有最大吸收峰。,Drug-R,CYP,+ O,2,Drug-OR + H,2,O,NADPH,NADP,很多细胞色素P450酶均有多态性： 如CYP2C19,家族: CYP 2 亚家族: CYP 2C 酶个体：CYP2C19 基因定位：第10染色体q24.1-q24.3 基因点突变: m1,m2,DNA序列中单一碱基对突变（681GA，636GA） 核苷酸序列发生变化 mRNA前体剪接异常 终止密码子过早出现，表达无功能的CYP2C19酶蛋白 药酶代谢相应底物能力或速率减弱，影响药物反应,CYP2C19 酶代谢底物,S-美芬妥英 环己巴比妥(催眠药) R-甲苯比妥催眠镇静药 苯妥英抗癫痫药 安定 氰肽氟苯胺 奥美拉唑 兰索拉唑 潘妥拉唑,R-华法林 (8-OH) 普萘洛尔 (部分) 米帕明抗抑郁药 氯丙咪嗪抗抑郁药 氯胍抗疟药 替尼泊甙 尼鲁米特抗雄激素药 吲哚美辛 吗氯贝胺,CYP2C19遗传多态性的鉴定,探针药物：美芬妥英 (对映体 R : S=1:1),S-美芬妥英在肝内由CYP2C19氧化成4-羟化代谢物 CYP2C19基因点突变导致S-美芬妥英的氧化代谢缺陷 S-美芬妥英的4-羟基氧化缺如者和正常者分别被称为 弱代谢型(PM)和强代谢型(EM)。 纯合子 EM homo-EMs： homozygous extensive metabolizers 杂合子 EM hetero-EMs： heterozygous extensive metabolizers poor metabolizers=PMs,CYP2C19表型与基因遗传变异的关系,细胞色素P2C19,强代谢型(EM),弱代谢型(PM),纯合子 EM (wt/wt),杂合子 EM (wt/m1 or wt/ m2),表型,基因型,(m1/m1 or m1/m2),36名志愿者入选试验 男26名, 女10名 年龄2030岁，平均22.6岁 CYP450 2C19代谢型 慢代谢型(PM) 8名 快代谢型(homo EM+heteroEM) 28名,慢代谢型占22% (符合亚洲人群快、慢代谢分布),李兆申等。2003年,磺基-雷贝拉唑,雷贝拉唑,去甲基-雷贝拉唑,CYP2C19,CYP3A4,Ishizaki et al., Aliment Pharmacol Ther 1999, 13(Suppl.3):27-36,PPI的代谢途经 - CYP2C19,Sukegawa et al., Gut 45(Suppl. 5):A105 (1999),CYPP2C19基因型对胃液pH值的影响 雷贝拉唑 与 奥美拉唑比较,纯合子 EM (n=6),PM (n=6),第4天胃液pH值中位数,奥美拉唑 20mg,雷贝拉唑 10mg,* p0.01 vs PM,*,*,杂合子 EM (n=6),纯合子 EM (n=6),PM (n=6),杂合子 EM (n=6),P=N.S,Sukegawa et al., Gastroenterol 118(Suppl.2):A1310 (2000),兰索拉唑30mg,雷贝拉唑10 mg,* p0.05 vs PM,*,*,CYP2C19基因型对胃液pH值的影响 雷贝拉唑 与 兰索拉唑比较,第4天胃液pH值中位数,纯合子 EM (n=6),PM (n=6),杂合子 EM (n=6),纯合子 EM (n=6),PM (n=6),杂合子 EM (n=6),P=N.S,兰索拉唑治疗GERD对细胞色素P450同工酶系统的依赖,Kawamura, M., et al. Aliment Pharmacol Ther, 2003. 17(7): p. 965-73.,(1)CYP 2C19基因表型对PPIs代谢的影响,AUC=时量曲线下面积，EM=CYP 2C19强代谢型，PM= CYP 2C19弱代谢型,Ishizaki T, Horai Y. Aliment Pharmacol Ther 1999; 13(suppl 3):27-36,AUCPM / AUCEM,3、非酶代谢 药物在肝脏内的代谢反应,脂溶性药物 水溶性代谢产物 高水溶性代谢产物,第一相反应（氧化）,P450,第二相反应（结合）,第一相反应（氧化反应）,RH+O2+NADPH(辅酶II)+H ROH+H2O+NADP P450全称细胞色素氧化酶(cytochrome P450),P450催化的第一相反应中的电子转移,氧化：加氧，失电子 还原：加氢，得电子,P450催化的第一相反应的特点,只有约50的药经P450（肝药酶）代谢。有的药直接进入第二相反应，有的药连第二相反应也不进入，以原形排出体外。非酶代谢是指不经过这第一相反应，即不通过P450代谢。 一种P450可代谢几种药物，一种药物也可通过几种P450来代谢。 P450主要存在于肝细胞内织网上，也见于肾上腺、肾脏、脾、小肠、肺等组织。 P450活性有种族差，个体差、年龄性别差，可诱导。,第二相反应（结合反应）,第二相反应的结合基团主要有葡萄糖醛酸、硫酸和谷胱甘肽（GSH），虽然与各基团结合的反应也有酶催化，但这一相反应中的酶与药物代谢酶（P450）无关。,非酶代谢药物的优点,药物血浓度稳定，不受种族差、个体差、 年龄性别差和药物互相作用的干扰。 不诱导酶产生，不易发生耐药性。,PPIs与其他药物的相互作用,PPI存在潜在的药物相互作用已经证实与CYP的代谢作用有关。 PPIs与氯比格雷、茶碱类、华法令、苯妥英、他克莫司等都有相互作用。 奥美拉唑和唉索美拉唑均能降低安定的血浆清除率，导致潜在的毒性蓄积。,质子泵抑制剂与氯吡格雷相互作用,一、联合使用PPI弱化氯吡格雷药效 Ho M等5进行的一项大型研究回顾性分析了2003年10月1日到2006年 1月31日之间8205例出院后使用氯吡格雷的ACS患者，其中63.9(n= 5244)患者在出院时或随访期间使用PPI，36.1(n=2961)患者未使用PPI。在单独使用氯吡格雷患者中有20.8发生了死亡或再入院，而合用PPI患者中为29.8(n=1561)。,Gilard M等9一项前瞻性，随机，双盲，安慰剂对照研究纳入124例PCI术后患者，给予阿司匹林（75mg/d）和氯吡格雷(负荷量300mg/d后维持量75mg/d)治疗，随机分为对照组（n=60）和奥美拉唑组（n=64），通过检测第1天和第7天的血小板反应指数（platelet reactivity index，PRI）来反映奥美拉唑对氯吡格雷药效影响，结果显示第1天平均PRI分别为83.2%和83.9%，而第7天两者分别为39.8%和51.4%(P0.0001)， 认为合用奥美拉唑会降低氯吡格雷的药效。,二、不同PPI对氯吡格雷的影响,PPI特异性和非竞争性作用于胃壁细胞质子泵，参与 PPI代谢的酶主要为CYP2C19和CYP3A410，但CYP2C19在奥美拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑整体代谢中所占比例大，故主要经过CYP2C19代谢的药物可能与上述PPI发生相互作用。,Small DS等14一项单中心、公开、平行、随机研究显示，兰索拉唑虽然不能改变氯吡格雷的非活性代谢途径，但在使用负荷量时可降低血小板聚集，从而影响氯吡格雷活性代谢产物生成途径。,美国心血管造影和介入治疗学会（SCAI）22专家认为氯吡格雷与PPI联用会增加心脏病风险、中风风险和其他心血管疾病风险，70%患者增加了心脏病发作的风险，48%患者出现中风的风险，35%患者增加再次行冠脉手术的风险，如果某些患者必须服用PPI，则应该在心内科、消化科或全科医生的指导下使用。,从药理学的药物的解离常数=pKa、细胞色素P450酶系、非酶代谢来看： 雷贝拉唑克服了第一代PPIs的局限性。,二、临床学,PPI主要用于: 促进胃、十二指肠溃疡愈合 治疗胃-食道反流病 (GERD) 杀HP 卓艾综合征,文献(1),Williams等研究23名Hp阴性的健康男性志愿者，雷贝拉唑和奥美拉唑（剂量均为20mg/天，连续8天）的抑酸作用。雷贝拉唑组第1天24小时胃内酸度明显低于奥美拉唑组（331对640mmol /L），服药第8天，使胃内pH4（60对51）.,文献(2),Pantoflickova等采用24小时胃内pH监测法，在18例Hp阴性的健康志愿者中观察了服用雷贝拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、奥美拉唑及奥美拉唑MUPS后胃内pH变化，结果表明，雷贝拉唑在第一个24小时胃内pH明显高于其他质子泵抑制剂（见图）,Pantoflickova, D., et al. Aliment Pharmacol Ther, 2003. 17(12): p. 1507-14.,雷贝拉唑和其他PPI第1天的抑酸效果,文献(3)：抗幽门螺杆菌作用,临床上在清除幽门螺旋杆菌的三联治疗中用大剂量的雷贝拉唑比低剂量雷贝拉唑或奥美拉唑更有效。 意向性治疗人群集（ITT）中分析主要疗效指标。ITT分析包括所有的入选病人。 符合试验方案人群集（PP）来进行重复验证分析。PP分析是从ITT中剔除了那些违反方案和有方案偏差的病人。 Kositchaiwat, C., et al., Aliment Pharmacol Ther, 2003. 18(10): p. 1017-21.,PPIs在肝硬化患者耐受性研究,目前所有的PPIs都在肝内代谢，因此当肝硬化患者服用PPIs时，必须考虑药物对肝脏代谢的影响。 临床常用的消化道溃疡治疗药物如西咪替丁、雷尼替丁、奥美拉唑等均证实可升高肝硬化患者的转氨酶 ， 故不适合肝硬化患者长期使用。,PPIs中只有雷贝拉唑通过肝内的非酶途径代谢，即通过与葡萄醛酸结合和形成硫醚醛酸后由尿排泄，与绝大多数药物无药动学相互作用，仅影响少数依赖胃酸吸收的药物（如地高辛），故在临床上更为安全、稳定。,美国Cato研究中心对23名慢性肝硬化患者分别服用20mg的雷贝拉唑和奥美拉唑后进行观察，发现雷贝拉唑在慢性肝硬化患者中的血药浓度、半衰期和清除率都和正常患者相比有变化，但变化的范围较奥美拉唑组小；患者对雷贝拉唑的耐受程度都很好。,研究表明，轻、中度肝功能不全者对雷贝拉唑的清除率下降，但不需要剂量调整，对于重度肝功能不全者，每日20mg的剂量仍无药物积聚现象。,现有研究表明奥美拉唑、兰索拉唑等在肝硬化患者体内的血药浓度和半衰期均有显著的提高，且奥美拉唑在肝硬化患者体内与其他药物的相互作用更明显。因此，在PPIs中雷贝拉唑对肝硬化患者消化性溃疡的治疗最安全可靠。,国外16-17曾偶见奥美拉唑和兰索拉唑诱导急性肝功能损害的报道。新一代PPIs，由于在体内的代谢不与其他药物相互作用，副作用比第一代少。 欧洲为期2年的长期临床试验（总计1700例的试验对象）表明18，人体对每天120mg的雷贝拉唑仍有很好的耐受性，对轻、中度的肝硬化和肝功能不全者不需要剂量调整。,综上，PPIs对肝硬化患者的并发症有较好的疗效，尤其是新一代PPIs更有起效快、作用时间长、副作用小的优点，是临床上治疗肝硬化相关症状的一种良好药物。,雷贝拉唑治疗十二指肠溃疡前后壁细胞密度、活动度的改变及疗效观察,浙江大学医学院消化内科专业 硕士研究生 叶晓芬 导 师 蔡建庭教授,光镜下壁细胞计数,在光学显微镜下用C6 型0.2网形目镜尺以5mm宽从粘膜表面至腺体底部为一个单位面积，计数壁细胞数，定为壁细胞密度（parietal cell density,PCD）。每份标本计数3个单位面积，然后取平均值。,电镜下评价壁细胞的活动度,在每份电镜标本的粘膜中层选取20个清晰的壁细胞（要求细胞核占每个细胞面积的10以上），观察壁细胞的超微结构，评价壁细胞的活动度，以分泌期细胞数占总数的百分比表示。,电镜下分泌期壁细胞,分泌期：管泡系统稀少；分泌小管丰富而弯曲。,电镜下静止期壁细胞,静止期：管泡系统丰富，散布于整个胞质中；分泌小管少。,观察组瑞波特治疗前后壁细胞密度的变化,观察组瑞波特治疗后壁细胞密度下降，分别为44.414.16和42.444.72,治疗前胃粘膜电镜图像（HE140）,治疗后胃粘膜电镜图像（HE140）,表1 DU患者瑞波特治疗前后壁细胞活动度的改变情况,病例 治疗前 治疗后 壁细胞活动度 壁细胞活动度 1 18/20（90%） 7/20（35%） 2 18/20（90%） 12/20（60%） 3 16