课件：高血压药物治疗的合理应用.ppt

高血压药物治疗的合理应用,脑卒中病人,全球有1/7的人不是死于自然衰老或疾病，而是死于不合理用药，此外，在患者中约1/3的人是死于不合理用药 现在UMC(瑞典乌普萨那不良反应监测中心)每季度收到2000个药品的不良反应报告,WHO 公告,英国最近报告,在过去十年里, 由于ADR而致死的人数,由1990年的210例增至2000年的1100多例,即增加了5倍多。初步统计,在住院患者中,11%的人曾有一次不良反应事件,为此平均延长住院8.5天,每年因ADR而多花费11亿英镑(15亿美元) B M J 2002;324:6,来自英国的报告,合理用药基本要素,安 全 性 有 效 性 适 当 性 经 济 性,高血压合理用药研究基本内容,一般人群及特殊人群 药物的选择 降压药物的联合应用 个体化治疗 影响药物作用的因素 药物的相互作用 药物的安全性评价,高血压患者临床评价,评价血压水平 排除或诊断继发性病因 评价靶器官损害及其严重程度 评价其它心血管危险因素和影响预后与治疗的临床病症,SBP 130-139或 DBP 85-89mmHg,SBP 140-179 或 DBP 90-109mmHg,SBP 180 或 DBP 110mmHg,低 危,中 危,低 危,中 危,高 危,极高危,不需治疗,密切监测,BP140/90 BP140/90 药物治疗 继续监测,SBP140-159 DBP 90-99 考虑药物治疗,高正常血压,III级高血压,I、II级高血压,何时开始药物治疗？2003 ESC/ESH,立即药物治疗,BP140/90 继续监测,有效指标的认识 血压 靶器官的保护 并发症发生率及死亡率 生活质量改善 有效性研究策略 药效动力学 量效关系,治疗目标,目标血压本应尽可能达到理想水平，现在所以放宽140/90mmHg，仅是目前的最低要求 有糖尿病或肾病的高血压患者，其血压应 130/80 mm Hg 老年高血压患者目标血压为150/90mmHg以下，主要是根据已有的临床试验目标值,同时考虑到老年高血压患者收缩压的控制难度相对较大及自身特点,中国高血压防治指南2005,抗高血压药作用部位及机制,药物治疗,常用降压药物的种类： 利尿剂、-受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血 管紧张素受体拮抗剂（ARB）、钙拮抗剂（CCB）、a-受体阻滞剂以及复方制剂 药物治疗原则： （1）初始小剂量，效果不满意再逐步增加剂量 （2）使用有持续24小时作用的只需一天一次的长效 制剂 （3）联合用药，2级以上高血压常需联合降压治疗,理想抗高血压药物的条件,科学的理论基础及选择性的作用机理 简单的药代动力学 持续的降压效果 突出的安全性和耐受性 优于目前其他降压药物治疗 易于特殊人群的使用 降压外的其他有利作用,英国高血压学会(BHS)建议联合应用降压药物,青年 (如55岁) 和非黑人,老年人 (如55岁) 或黑人,Step 1,Step 2,Step 3,Step 4 顽固性高血压,加用: 任一 -阻滞剂或安体舒通 或其它利尿剂,A: ACEI 或ARB B: b 阻滞剂 C: CCB D: 噻嗪类利尿剂,A (or B),A,A or B,C or D,C or D,+,+,+,C,D,摘自 : 理想控制血压:如何联合用药 Journal of Human Hypertension (2003) 17, 81-86,药物选择的临床参考,剂量与效应的关系,剂量与效应的关系,治疗效应与副作用与剂量相关,剂量,BP 效应,治疗效应,副作用,减少心血管疾病80%以上的策略,这是Wald & Law发表在 2003年BMJ上的文章题目，介绍复方制剂的概念:将6种药物合成1粒药,他汀类 噻嗪类 受体阻断剂 ACE-I,阿司匹林(75 mg),叶酸(0.8 mg),(每种药物一半剂量),问 题,医师对复方制剂的接受程度 - 理论上讲，他们愿意调整剂量，但并不 这样做! 制药/制剂问题 价格优势? 在实践中起多大作用? 注册障碍 (安全性/有效性) 患者的接受程度 - 他们能咽下去吗? 副作用?,达到目标血压的药物治疗,单剂治疗 (30%),两种药物联用 (40%),3种或3种以上 药物联用 (30%),高血压患者,降压药的联合应用,常用组合：利尿剂+受体阻滞剂，利尿剂+ACEI或ARB，钙拮抗剂（二氢吡啶）+受体阻滞剂，钙拮抗剂+ACEI或ARB，钙拮抗剂+利尿剂 部分病例需要联用3至4种药 合并用药有二种方式： 采取各药的按需剂量配比处方，其优点是可以根据临床需要调整品种和剂量； 采用固定配比复方，其优点是方便，有利于提高患者的依从性 问题：循证支持的种类太少，特别是对于特殊人群个体化治疗,三环类抗抑郁药 20-50 受体阻断药 15-35 血管紧张素转换酶抑制药 10-30 5-HT受体激动药 20-45 3羟-3甲戊二酰辅酶A还原酶抑制药 10-30 干扰素 30-70 抗癌药 20-70,无效率（%）,药物反应个体差异在临床极为普遍,抗高血压药物个体差异,不同类型降压药物单药治疗总有效率比较,Barry J. Materson, Domenic J，et al. Single-Drug Therapy for Hypertension in Men A Comparison of Six Antihypertensive Agents with Placebo. N Engl J Med, 1993, 328:914-921,地尔硫卓,阿替洛尔,可乐定,氢氯噻嗪,卡托普利,哌唑嗪,N=1292,P 0.05 among groups,ALLHAT研究中药物使用和血压控制,Cushman et al. J Clin Hypertens. 2002;4:393-404.,基线,6个月,1 年,3 年,5 年,1 种药物,2种,3种,控制% 140/90 mm Hg,% 患者,导致降压疗效个体差异的影响因素,年龄,体重,性别,身高,遗传（基因型）,环境因素,妊娠,并发症,病程,临床医师一直梦想有一种方法能够预测患者属何种反应人群，以便为患者选择有效药物和剂量,经验治疗,阶梯治疗,循证医学,个体化治疗,属于群体治疗，不能指导个体用药,获得性因素对降压疗效个体差异的影响,年龄增长,饮酒,肥胖,心理性格,并发症,吸烟,高盐摄入,破坏内皮介导的血管舒张机制,系统退行性变,神经内分泌紊乱,代谢紊乱,睡眠呼吸暂停,提高交感活性,促进排钠激素分泌,皮质激素上升,影响RAAS系统,血流动力学,神经内分泌,器官功能下降,降压疗效,降压疗效多因素分析,注:LogisticP=2.5530.474体重指数0.530腰臀比0.733吸烟1.085CYP2D6*101.500Gly389Arg0.657基线SBP0.499基线DBP0.737剂量,传统诊断导向治疗,诊断,常规剂量,安全/有效,无效/毒性,调整剂量/改药,安全/有效,1肾上腺素受体基因多态性的指导作用,药物代谢酶-CYP2D6基因多态性对降压药物的影响,影响药物作用的因素,药物方面的因素 机体方面的因素,遗传决定了多少性状？,遗传可以决定身高、体重 同样，遗传也决定了药物反应的个体差异,体内药物浓度差异,药物效应差异,代谢酶功能差异,受体功能差异,临床疗效差异 不良反应差异,基因 多态性,酶蛋白差异,受体蛋白差异,CYP2D6基因多态性与美托洛尔疗效,median maximum plasma concentrations （microg/L),exercise heart rate reduction（-beat/min),最大血药浓度,运动心率下降幅度,PM,UM,PM,EM,UM,-Kirchheiner J, Heesch C, Bauer S,et al. Clin Pharmacol Ther. 2004 Oct;76(4):302-12.,EM,P 0.01 among groups,P 0.01 among groups,n=12,n=13,n=4,N=29,受体基因多态性与美托洛尔降压疗效,Arg389Arg,Gly389Arg,Gly389Gly,Arg389Arg,Arg389Arg,Gly389Arg,Gly389Arg,Gly389Gly,Gly389Gly,收缩压,舒张压,平均动脉压,-Liu J, Liu ZQ, Yu BN, et al. Clin Pharmacol Ther. 2006 Jul;80(1):23-32,P 0.001 among groups,n=33,n=19,n=9,N=61,年龄与氨氯地平降压疗效,Zhao XE，Ye TP. Clinical Medcine，2006，26（6）：71,50岁,51-59岁,60岁,三个年龄组总有效率比较，P0.05,总有效率（）,n=204,n=206,n=248,N=658,高血压患者体重减轻9.2kg，可引起收缩压降低6.3mmHg，舒张压降低3.1mmHg 每天摄入鱼油4.8g可降低血压3.0-1.5mmHg 北方每人每日平均食盐量降至6-8g；南方控制在6g以下，收缩压可降低2-8mmHg 每周运动3-5次，每次持续20-60分钟，收缩压可下降4-9mmHg 戒烟限酒可使收缩压下降2-4mmHg,引自营养与食品卫生、中国高血压防治指南2005等,肥胖、饮食和生活方式与伊贝沙坦降压疗效,Xiao Q, Zang TH, Xu XP. Chin J Dis Pre，2005，9（2）：134-136,糖尿病与联合降压疗效,Morris J. Brown, Alain Castaigne, et al. Hypertension.2000;35:1038-1042,Reduction in systolic BP (-mmHg),Reduction in Diastolic BP (-mmHg),收缩压,舒张压,P0.05,P0.05,n=1139,n=4530,吸烟与普萘洛尔降压疗效,7.9,10.7,收缩压,8.7,10.0,smokers,nonsmokers,smokers,nonsmokers,Materson BJ, Reda D, Freis ED. Arch Intern Med. 1988 ;148(10):2116-9,舒张压,吸烟组与非吸烟组比较，均P0.05,饮酒与ACEI降压疗效,Nonalcohol,Alcohol 50ml/d,Alcohol 50ml/d,Nonalcohol,Alcohol 50ml/d,Alcohol 50ml/d,Reduction in systolic BP (-mmHg),Reduction in Diastolic BP (-mmHg),收缩压,舒张压,-Peng SJ, Jin YT, Li D, et al. Wei Sheng Yan Jiu. 2005 Nov;34(6):698-700,饮酒二组与非饮酒组比较， 均P0.05,饮酒二组与非饮酒组比较， 均P0.05,盐摄入对ACEI降压疗效的影响,龙菊华， 周秋红. 中国现代医学杂志，2006，16（10）：1540-1541,Reduction in BP (-mmHg),Reduction in BP (-mmHg),收缩压,舒张压,收缩压,舒张压,盐敏感性者,非盐敏感性者,高盐 饮食,低盐 饮食,高盐 饮食,低盐 饮食,高盐 饮食,高盐 饮食,低盐 饮食,低盐 饮食,高盐组与低盐组比较， P0.05,高盐组与低盐组比较， P0.05,降压疗效,负性生活事件 的刺激量,与家庭生活 有关的问题,社会支持总分,焦虑自评量表得分,心理性格因素对降压疗效的影响,熊伟, 姚昌伟, 黄桂凤. 中国临床康复，2003, 7(3): 4092-4093,心理性格因素对降压疗效的影响,有效,无效,Xiong W, Yao CW, Huang GF. Chinese Journal of Clinical Rehabilitation，2003, 7(3): 4092-4093,精神因素：如安慰剂效应 (Placebo Effects),总效应,安慰剂,心理治疗有效率可达30%以上（疼痛、咳嗽、焦虑、紧张、感冒等）。心绞痛和心衰的控制也有效。 不良反应暗示率达到30%（嗜睡、头晕、乏力、注意力分散、恶心、口干，腹痛、腹泻、白细胞等）。,影响药物相互作用结果的因素,药物 相互作用 的临床结果,根据Hanston, Science 5:16-25.修改,病人因素,药物使用,遗传 疾病 饮食/营养 环境 吸烟 饮酒,剂量 持续时间 使用次数 使用频率 用药途径 剂型,高度可变性,药物相互作用一般分为药动学相互作用和药效学相互作用两大类 药动学相互作用可发生在吸收、分布、代谢、排泄四个阶段，其中代谢性相互作用发生率最高，占到40。就是两种或两种以上药物合用或先后使用时，彼此间在代谢过程中发生相互影响，使药效和不良反应发生改变的作用,羟甲基戊二酸辅酶A（HMG-CoA） 还原酶抑制剂的药代动力学,食品药品监督管理局（美国） 近日对辛伐他汀标签的更改,避免辛伐他汀与以下药物联用：伊曲康唑，同康唑，奈法唑酮，HIV蛋白水解酶抑制剂，红霉素，克拉霉素或葡萄柚汁（1升/日） 避免剂量高于10mg/日的辛伐他汀与以下药物联用：环孢霉素，吉非罗齐，烟酸 避免剂量高于20mg/日的辛伐他汀与以下药物联用：乙胺磺呋酮，戊脉安（其它CYP2D6抑制剂？硫氮酮？）,CYP450系列药物代谢同功酶的人种差异,Levy RH, Thummel KE, Trager WF, Hansten PD, Eichelbaum M. Metabolic Drug Interaction, Lippincott Williams & Wilkins,2000.,抗抑郁药对P450酶的影响 (摘自美国门诊抑郁诊治指南第二版第94页*）,*Second Edition: Outpatient Management of Depression: A Guide for the Primary-Care Practitioner *该抗抑郁药与经此CYP酶代谢的药物合用时，增加后者血浆浓度水平的百分比, No or minimal effect (20%)*,+ Mild effect (20%-50%)*,+ Moderate effect (50%-150%)*,+ Substantial effect (150%)*,早晨饮用葡萄柚汁： 夜晚洛伐他汀水平小幅,16位受试者在每日上午饮用葡萄柚汁3日后，在下午使用洛伐他汀40mg 洛伐他汀曲线下面积（AUC）增加一倍 （范围：1.2-4.3倍）,洛伐他汀曲线下面积（AUC）,200 150 100 50 0,洛伐他汀 洛伐他汀+葡萄柚汁,Rogers JD et al, Clin Pharmacol Ther 1999;66:358-366.,部分镇痛药，大环内脂抗生素、 部分抗真菌药，以及地平类、部分免疫抑制剂（如环孢素）是3A4代谢的药物(底物)有人用环孢素,同时用地平类降压药减少它的代谢，使用剂量和时间都可能延长，相应可以节约药费 含葡萄釉汁饮料(西釉汁、苹果汁、柠檬汁等)也是3A4抑制剂注意对钙拮抗剂影响 另因中国人有14.6，日本人有18 2C19为弱代谢型，所以奥美拉唑在日本人不良反应特别多，中国人也是如此,双氢克尿塞 药物相互作用- 与降压药(如利舍平、胍乙啶、可乐定等)合用，利尿、降压作用均加强 与多巴胺合用，利尿作用加强 与阿替洛尔有协同降压作用，两药联用控制心率效果优于单独应用阿替洛尔 -肾上腺素受体阻断药合用，可增强对血脂、尿酸和血糖的影响,吲达帕胺 药物相互作用- 与多巴胺合用，本药利尿作用增强 与其它类降压药合用时降压作用增强，应减少给药剂量，尤其在开始用药时要如此(建议用药初期后者剂量减少50%) 与血管紧张素转换酶抑制药(ACEI)合用时，已有低钠血症的患者(特别是肾动脉狭窄的患者)可出现突然的低血压和(或)急性肾衰竭，应停用本药3日后再用ACEI。如有必要，可重新使用排钾利尿剂，或给予小剂量的ACEI 与三环类抗抑郁药(如丙米嗪)或镇静药合用，可增强抗高血压作用并增加发生直立性低血压的危险性 与环孢素合用，可能导致血清肌酐浓度升高,氯沙坦钾 药物相互作用- 与利尿药合用降压作用增强 与补钾药或保钾利尿药(如螺内酯、氨苯蝶啶、阿米洛利等)合用，可能引起血钾增高 利福平对本药及其代谢产物E-3174的代谢有明显的诱导作用，使本药的AUC及血药浓度降低，疗效下降 麻黄含有麻黄碱和伪麻黄碱，可降低抗高血压药的疗效。使用本药治疗的高血压患者应避免使用含麻黄的制剂,地高辛、奎尼丁短效的钙拮抗剂如硝苯地平（心痛定）、尼莫地平等，可使其体内药物浓度明显升高 抗炎药如消炎痛和阿司匹林对抗普萘洛尔（心得安）、利尿性降压药、1受体阻滞剂（如哌唑嗪）、转换酶抑制剂（如卡托普利）等降压药的降压效应，并增加转换酶抑制剂的潴钾作用，可能这些药使前列腺素合成受阻，从而血管收缩、心血管细胞肥大、增生，使血管内腔进一步狭窄 可乐定与甲基多巴合用时，可加重哮喘、减慢心率，特别对伴有“病窦综合征”或房室传导阻滞者应慎用或禁用,受体阻滞剂（如心得安等）可减弱可乐定的降压作用，如突然停服可乐定而继续用阻滞剂时，易出现可乐定的“停药综合征”，即血压与心率骤升、焦虑等急症 当高血压病人需服用利福平抗结核治疗时，会影响硝苯地平的降压作用。 有消化性溃疡的高血压病人，服用西咪替丁时可延缓硝苯地平或阻滞剂的肝脏代谢，加强其降压作用 受体阻滞剂与维拉帕米（异搏定）合用时，对心脏有强的抑制叠加作用，易致心动过缓 受体阻滞剂（如心得安、倍他洛克等）不宜与利多卡因、美西律（慢心律）、茶碱等合用。因其可促使后者的血浓度增加,对乙酰氨基酚+乙醇 庆大霉素+二性霉素 苯妥英+异烟肼 胺碘酮+造影剂 劳拉西泮+氯氮平 喷司他汀+环磷酰胺 匹罗齐特+克拉霉素 三唑仑+阿米替林,氟西汀+氯氮平 美贝地尔+硝苯地平 氟脲嘧啶+索立夫定 美贝地尔+美托洛尔 西伐他汀+吉非贝齐 特非那定+多种被CYP3A4代谢药物 阿司米唑+多种被CYP3A4代谢药物,美国19761995年，因ADR死亡447例，其中26例为药物相互作用致死,致死的药物相互作用,伊曲康唑+特非那定 卡马西平+地尔硫卓 克拉霉素+麦角胺 环磷酰胺+吲哚美辛 依那普利+别嘌呤醇 洛伐他丁+吉非贝齐 氨甲喋呤+萘普生 对乙酰胺基酚+华法林 胺碘酮+地高辛 卡马西平+红霉素 西咪替丁+美沙酮 环丙沙星+茶碱 雷尼替丁+麻醉椒(Kava) 环孢素+地尔硫卓 地高辛+阿普唑仑 地高辛+红霉素 美国19761997年共发生1520例, 其中184例为药物相互作用所致,地高辛+伊曲康唑 地高辛+喹尼丁 布洛芬+锂盐 氨甲喋呤+复方新诺明 美托洛尔+氟西汀 咪达唑仑+舒芬太尼 硝苯地平+镁 诺氟沙星+茶碱 苯妥英+胺碘酮 苯妥英+氯霉素 苯妥英+西咪替丁 普萘洛尔+氟西汀 罗红霉素+地高辛 索他洛尔+地尔硫卓 链霉素+泮库溴铵 布洛芬+芬太尼,危及生命的药物相互作用,药物相互反应失误,A+B,开具处方者的知识,计算机监测,药剂师的知识,患者风险因素,药物使用,患者教育,监控,Hansten PD, Horn JR. Modified from: James Reason, Human Error, 1990,防御,潜在失败,不良药物反应,安全性评价,一般安全性评价 低血压和血压反跳 影响心率 （律）作用 器官损伤作用 伴随疾病的不利影响 伴随危险因素的作用,药品不良反应监测管理办法明确规定ADR不是医疗纠纷、医疗诉讼和处理药品质量事故的依据。 ADR质量事故 ADR医疗事故 ADR个体差异,明确ADR的责任,WHO评估：中国每年约有5000万人住 院，其中至少有250万人是因ADR而住院，50万人是严重的ADR,每年约死亡19万人，从而增加医药费40亿,ADR发生率越来越高,2002年共收到ADR报告17,000份，是SDA成立前10年(19881997)报告总和的10倍。2003年16月己达10,800份,其中最多的是北京市，其次为解放军，湖南省，上海市。以前有8个0份的省市现已摘掉帽子。但WHO要求ADR上报比例是200400例/百万/年,我国约有13亿人口,每年至少应有报告33万份,可见差距十分巨大,来自国家ADR中心的报告,因ADR致死76,000例,是住院病人死因的第六位,前五位如下: 心脏病 743,460例 肺病 529,904例 卒中 150,108例 肺炎 101,077例 意外 90,523例 ADR 76,000例 据美国2002年统计,因ADR致死106000例,是死因的第四位,住院天数延长二倍,每年损失1360亿美金,美国1994年统计,发生率: 增长很快,10年增涨了3.44倍,仅2001年发生率占10年总和的15.3% 类型: A型34%, B型66% 患者: 住院56%, 门诊41%, 其他3%, 以特殊人群为多 剂型: 注射剂66%, 口服32%, 其他2% 报告来源: 企业为主, 其次为15天加急报告为多 上市时间: 以上市两年内新药发生率最高 致死性ADR: 447例, 占总数的8%, 25%发生在用药后头2h, 42.3%发生在31天内，主要是肝胆疾病、心衰、心肺骤停及粒细胞减少。肯定: 10%, 很可能: 46%, 可能: 44% 致残性ADR:永久性致残227例(19781997), A型9%, B型91%, 肯定23%, 很可能47%, 可能40% 危及生命的ADR:846例(19771997),肯定7%,很可能63%,可能26%,A型7%,B型93% 药物相互作用越来越多 根据专家分析, 上述ADR67%可以预防,其中57%可通过药师工作预防 Am J Health-Syst Pharm 2001;58:13171412,美国ADR的特点(19761995),致ADR主要药物: 心血管药 24. 8% 利尿药 22.1% 非阿片镇痛药 15.4% 降血糖药 10.9% 抗凝药 10.2% 结论:,非住院老人ADR很普遍,但多数是可预防的, 尤其是严重反应,预防的重点是处方和用药监护阶段,预防的重点是教育患者按医嘱或说明书用药,非住院老人ADR越来越多,美国哈佛大学医学院研究人员从PDR中, 检查了19751999年所有FDA批准上市的新药共548个，经分析显示其中有20%的药品曾受到警告或撤出市场。 JAMA 2002/287:2215,新药的安全性受到质疑,Ann Pharmacothe 2002; 36:288295,(美国,1997.112000.3),他汀类并发横纹肌溶解症,意大利和比利时最近进行的一项回顾性研究表明，在平均61岁的897例放置血管支架的、口服ACEI的患者,与未服ACEI者相比，两组血管再狭窄发生率分别为36.3%与22.9%，即增加了60%，经各种因素修正后，OR为1.84，证明ACEI是一个血管再狭窄的独立危险因素 Am.J Cardiol 2003;91:154158,ACEI与血管再狭窄,澳大利亚报告（2002.3） 氯沙坦 28例 伊贝沙坦 63例 替米沙坦 5例 依普沙坦 2例 坎地沙坦 1例 缬沙坦 0例 Pharmacotherapy 2002；22：1760,AT拮抗剂与血管神经性水肿,奥帕拉特(Omapatrilate, Vanlev)是2000年上市的第一个血管肽酶抑制剂（BMS），其适应证为高血压与心力衰竭 EOCTAV研究（本品与依那普利对心血管疾病治疗的评价）共观察25000例，疗程24周，结果，本品组血管神经性水肿发生率2.17%，依那普利组为0.68% 目前认为本品血管神经性水肿的发生率约为ACEI3倍多 主要症状是面部和口唇肿胀，多数无需治疗，少数服用抗组胺药即可缓解，个别病例需插管人工呼吸或死亡 机制：同时阻滞ACE和血管内肽酶，抑制缓激肽代谢 处置：2002年3月20日BMS决定将此药暂时撤出市场 Reactions 2002; 895:3；Lancet 2000; 356:608609；BMS date 2002.3.20,奥帕拉特与血管神经水肿,地高辛的剂量应减少 传统观点认为：地高辛最佳疗效的剂量与中毒剂量应有部分重叠（血药浓度应在192.2ng/ml） 新观点认为：地高辛并非作为正性肌力药物，而是通过抑制副交感神经、降低神经内分泌系统的活性而发挥作用，故小剂量地高辛（O. 5ng /ml - O. 8 ng/ml ）即有良好的神经激素调整作用，从而得到最佳效应。即使增加血药浓度也不增加疗效 地高辛的血药浓度与其转归并非直接相关 地高辛的ADR主要见于大剂量时，但现代治疗心力衰竭并不需要大剂量,地