课件：骨松指南-治疗决策-姚军.ppt

骨质疏松诊疗指南,骨质疏松近30年来的重大成就,无创性 骨量技术测定DXA,无创性 骨转换生化 标志物,大系列 临床药物试验 新药问世： BPS，CT，A-VD，SERM，PTH，锶盐,骨质疏松诊疗指南,1999-2006年间 23个国家级 骨质疏松诊疗指南,原发性骨质疏松症诊治指南,中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会 2006年11月,指南 概述：定义 临床表现与结果 诊断 危险因素评估 预防及治疗,临床决策 What Who How,临床决策与指南,指南 概述：定义 临床表现与结果 诊断 危险因素评估 预防及治疗,临床决策 What Who How,临床决策与指南,WHO (1994) 骨质疏松症是一种以 骨量低下，骨微结构破坏，导致骨脆性增加，易发生骨折为特征的全身性骨病。,NIH (2001) 骨质疏松症是骨强度下降导致骨折危险性升高的一种骨骼疾病。骨强度主要由骨密度和骨质量来体现 。,骨质疏松症: 定义,The NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis Prevention, Diagnosis, and Therapy. JAMA 285:785-795, 2001,骨 折,The NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis Prevention, Diagnosis, and Therapy. JAMA 285:785-795, 2001,骨质量 结构 转换率 损伤累积 矿化程度 基质 (胶原，交联),骨 强 度,骨密度,骨质疏松症的防治目标,预防首次骨折 预防再次骨折,骨 折,骨质疏松症的结果指标？骨折 （What）,骨折: 谁有危险？（Who）,骨 折,如何预测某人发生 骨质疏松性骨折的危险性,？,临床决策 What Who How,临床决策与指南,通用诊断指标,脆性骨折 骨密度测定,脆性骨折的判断,指在无外伤或轻微外伤情况下引起的骨折 最典型部位：椎体 股骨颈 Colls骨折,骨质疏松症的诊断标准,WHO建议标准：白人女性、BMD、DXA,脆性骨折 从站立位或低于站立位的高度跌倒在地或相似程度的外伤骨折,脆性骨折的判断,骨密度与年龄,绝经,骨峰值,骨密度,0 10 20 30 40 50 60 70 80,年龄 (岁),Byyny and Speroff 1996,-1,-2.5,0,T,WHO:骨质疏松症的诊断标准,/health_professionals/consensus_guidelines/cd_orf.html,骨矿含量和骨密度测定法,SPA：单光子骨密度测定仪 SXA：单能X线骨密度测定仪 DXA：双能X线骨吸收仪 QCT: 定量CT QUS: 定量超声,WHO 2003 ISCD 2006 是诊断骨质疏松的金标准,双能X线骨密度测定法,Relationship Between BMD and Fracture Risk in Untreated Patients,Relative Risk of Fracture,Bone density (SD units),Reduced bone mass is a key risk factor for the fragility fracture,Reduced bone density reflects reduced bone strength,临床问题: 以骨密度为诊断标准,是否人人需要测骨密度？ 测骨密度的临床意义何在？,临床问题,是否人人需要测骨密度？ 测骨密度的临床意义何在？,否！ 不必要 不可能,谁该测骨密度？,指南：谁该测BMD？,1. 女性65岁以上和男性70岁以上，无其它危险因素； 2. 女性65岁以下和男性70岁以下， 1项危险因素； 3. 有脆性骨折史或/和脆性骨折家族史的男、女成年人； 4. 各种原因引起的性激素水平低下的男、女成年人； 5. 影响骨矿代谢的疾病和药物史 6. X线摄片已有骨质疏松改变者； 7. 接受骨质疏松治疗进行疗效监测者；,CSOBMR指南， 2005,临床危险因素评估（谁需要测BMD）,有() 1项 测BMD,亚洲骨质疏松症风险自我测试方法 (OSTA,Osteoporosis Self-Assesment Tool for Asians index),OSTA 指数=（体重-年龄）*0.2, 保留整数 -1：低危,亚洲骨质疏松症风险自我测试方法 (OSTA),体重 (kg),年龄 (yr),低风险,高风险 检测BMD并开始治疗,风险偏高 检测 BMD,Koh L.,etal. A Simple Tool to identify Asian Women at increased risk of Osteoporosis. Osteoporosis,Int; 2001:12:699-705,临床问题,是否人人需要测骨密度？ 测骨密度的临床意义何在？,测骨密度的临床意义何在？,诊断,是否必须诊断了才 开始治疗？,骨折患者不一定都是骨密度 T -2.5 骨密度 T -2.5也不一定都骨折 实际上：绝大多数骨折前无BMD检查！ 没有骨密度检测条件，如何诊断骨质疏松？,测骨密度的临床意义何在？,诊断 （不是最终目的） 评估骨折风险,临床危险因素评估 （谁该测骨密度？） 骨密度测定（风险再评估）,谁该治疗？,发现高危患者（Case Finding Strategy） 临床危险因素评估（谁该测骨密度？） 骨密度测定 评估骨折的风险（谁该治疗？） 制定骨质疏松防治策略,谁该治疗？ CSOBMR指南,Kanis.JA Osteoporosis Int. (2005) 16:581-9 Delmas PD Osteoporosis Int. (2005) 16:1-5,谁该治疗？,谁需要治疗？（国际专家共识）,MJA 2004; 180 (6): 298-303,指南 概述：定义 临床表现与结果 诊断 危险因素评估 预防及治疗,临床决策 What Who How,临床决策与指南,骨质疏松的防治策略,基础措施 调整生活方式（营养、运动、阳光等） 骨健康基本补充剂（钙、维生素D） 药物治疗,一般措施,尽量减少糖皮质激素用量 充足的营养及饮食钙摄入 适当负重体育运动 改变不良生活习惯：戒烟、避免酗酒等,锻炼身体 减少饮酒、含咖啡因饮料 戒烟,骨质疏松症的治疗目标,缓解症状 减少骨量丢失 提高骨密度 防治骨折发生-最终目的,低BMD 无骨折,第一次 骨折,第二次 骨折,干预,预防,防治骨质疏松药物,美国国立卫生研究院(NIH) 美国国家骨质疏松基金会(NOF) 北美绝经学会(NAMS) 中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会,指南,各种骨质疏松治疗方案均须以 钙和维生素D的充足摄入为基础措施,NIH Consensus. JAMA,2001,285(6):785-95. The North American Menopause Society. Menopause,2001,8(2):84-95. National Osteoporosis Foundation./summary/summary.aspx?doc_id=3862#s23,钙和维生素D 防治骨质疏松症的“基础措施”,何谓“基础” ? 重要，不可缺少; 不是全部,也不是唯一,中国人钙摄入量的调查结果,作者 时间 地区 性别 Ca(mg/d) 人数 (年) 摄入量 Keyou Gu(1) 1992 30cities F/M 405 94749 1994 provinces Yinfeng Hu(2) 1992 Beijing F 368 250 1993 Xihe Zhao(2) 1993 Beijing F 320 391 1994,1.Keyou Ge,et al ACTA Nutrimenta Sinica 17(2):123 !995 2.Xi-he Zhao,et al 9th Int. Symposium of Wo&Ch Nutrition p71 Guangzhuo China 1994,19 50岁 1000mg 女性妊娠哺乳期 1200mg 绝经后妇女 1000mg 50岁男性和妇女 1200mg,每天摄入多少钙合适？,钙剂的正确服用,分次服比一次服吸收量多 与饭同服或饭后即服，胃酸多利于吸收，适合于低胃酸者； 如胃酸分泌正常，主张两餐之间服钙剂，因钙剂与饭同服会影响食物中铁的吸收 咬碎服，体表面积增加，利于吸收 睡前服，减少夜间骨钙的丢失,维生素D 1 (OH)D3（ -骨化醇） 1,25(OH)2D3（骨化三醇、钙三醇 ）,维生素D及其衍生物,帮助肠钙的吸收,美国医药研究所推荐的维生素D量（1997年）,5170岁 400IU（10g）/d 71岁 600IU（15g）/d 如缺乏光照，应再增加日200IU,活性维生素D,老年人有肝肾功能不全时，需要使用活性维生素D 骨化三醇剂量为0.25-0.5g/天 -骨化醇为0.25-0.5g/天 长期大量同时服用活性VD3 和钙，可能导致高血钙，造成全身钙化及钙在脏器中的沉积 ，所以长期服用VD3 和钙时需要定期监测血钙和尿钙，酌情调整剂量。,防治骨质疏松药物,一波三折的激素治疗,1940,1950,1960,1970,1980,1990,2000,2010,子宫 内膜癌,WHI,激素的应用,ET,HT,性激素治疗与骨质疏松,对BMD有益 预防椎体骨折 预防非椎体骨折 绝经早期效果更好(60岁),HRT利与弊的重新评估,风险 中风 血栓和栓塞 乳腺癌？ 心脏事件（绝经早期?) 认知功能（绝经早期?),受益 绝经症状 泌尿生殖道萎缩 骨质疏松 生活质量 结肠癌,绝经早期开始 明确的适应证和禁忌证 最低有效剂量 局部问题局部治疗 个体化 加强安全性监测 期限（个体化）,HRT的原则,防治骨质疏松药物,Agonist,Bone,CVS,Antagonist,Breast,Uterus,Selective Estrogen Receptor Modulator,SERMs 与骨质疏松,EVISTA (Raloxifene) 防治骨质疏松的临床循证研究 MORE Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation,多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验 25个国家，180 个中心，3 年试验 + 1 延长观察 7,705 有骨值质疏松的绝经后妇女 平均年龄 66.5 岁 干预： Raloxifene 60 mg, Raloxifene 120 mg, 安慰剂,Ettinger B et al. JAMA 282:637-45, 1999 Cummings SR et al. JAMA 281:2189-97, 1999,MORE 研究,所有妇女每天 元素钙 (500 mg) 和 vitamin D (400-600 IU),Months,0,12,24,36,48,-2,-1,0,1,2,3,4,*,*,*,*,Months,0,12,24,36,48,-2,-1,0,1,2,3,4,*,*,*,*,Femoral Neck,Lumbar Spine,Delmas PD, et al. J Clin Endocrinol Metab 87:3609-3617, 2002,1.9,1.3,2.1,2.1,2.0,2.6,2.7,2.6,*p.001 vs placebo and baseline,Mean % Change from Baseline,Mean % Change from Baseline,Placebo,RLX 60 mg/d,Raloxifene: 脊椎和股骨颈BMD的变化 MORE Trial - 4 Years,Maricic M et al. Arch Intern Med 162:1140-1143, 2002,*p = 0.01,Raloxifene：临床脊椎骨折 MORE Trial at 1-Year,对骨密度有益 降低首次及再次脊椎骨折风险 降低侵润性乳腺癌发生风险 不增加子宫出血和子宫内膜癌风险 轻度增加静脉血栓危险 少数发生血管舒缩症状,SERMs （雷洛昔芬）,防治骨质疏松药物,降钙素治疗骨质疏松症的机制,抑制破骨细胞活性： 作用于破骨细胞上的特异性降钙素受体 减少破骨细胞的数量： 阻止破骨细胞前体向破骨细胞转化,- KANIS et al (MEDOS), 1992 - CHRISTIANSEN et al, 1992 - KANIS et al, 1999 - CHESNUT et al (PROOF), 2000 - CHESNUT et al (QUEST), 2005,关于密盖息降低骨折发生率的主要研究,PROOF Study,The Prevent Recurrence Of Osteoporotic Fracture Study RCT of Calcitonin,鼻喷鲑鱼降钙素 100IU/d, 200IU/d, 400IU/d 钙 1000mg VitD 400IU/d,Chesnut CM et al. Am J Med, 2000; 109: 267,对照组： 安慰剂 钙 1000mg VitD 400IU/d,1255 绝经后骨质疏松妇女，975 一次以上脊椎骨折 研究年限：5年,PROOF Study,0%,安慰剂 N=203,鲑鱼降钙素 200IU/日 N=207,29.6%,19.3%,5%,10%,15%,20%,25%,30%,35%,40%,危险性降低,至少一次新发椎体骨折百分比,200IU/日鲑鱼降钙素鼻喷剂有效降低已有1-5次椎体骨折患者 新发骨折危险性36,36%,PROOF Study Charles H.Chesnut III et al. Am J Med. 2000;109:267-276,*RR=0.64 95%CI: 0.430.97 P=0.03,PROOF ：预防新椎体骨折,QUEST 研究 Quantitative Effects of Salmon Calcitonin Therapy,鲑鱼降钙素对骨质量的影响,HMRI研究鲑鱼降钙素对骨微结构作用,骨质量桡骨远端骨微结构,区域 1 距远端终板7mm 每一区域层厚为2.5 mm, 符合完成5张MRI的断层扫描的要求,区域 1 区域 2 区域 3 区域 4,MRI 桡骨远端检测,桡骨远端MRI:骨小梁数量,各自基线值的比较: *p 0.01; *p 0.005,-12.0,-10.0,-8.0,-6.0,-4.0,-2.0,0.0,2.0,4.0,6.0,p = 0.01,p = 0.01,p = 0.049,区域 1,区域 2,区域 3,区域 4,*,*,*,鲑鱼降钙素,安慰剂,与基线值比较的平均变化（%）,24个月时骨小梁数量的平均变化,QUEST研究： 结论,密盖息鼻喷剂200IU治疗两年结果： 改善腕部骨质量 (与安慰剂对照) ： 腕部骨小梁骨容量、数量及分离度等改善 改善髋部骨质量 (与安慰剂对照) ：T2*延迟时间显示，股骨颈、转子上下区域均获改善 MRI检测显示：无论BMD是否有变化，密盖息均能够改善骨质量,降钙素：缓解骨痛,缓解多种骨痛 缓解骨质疏松性骨痛,降钙素,能有效降低椎体骨折危险性，但没有对非椎体骨折危险降低无明确证据 最适用于骨质疏松合并明显疼痛者短期镇痛 考虑到治疗目的是提高BMD和预防骨折，最好联合用药 第一次注射后需留院观察半小时以防发生过敏反应 针剂止痛效果较鼻喷剂强,防治骨质疏松药物,双膦酸盐化合物,Generation,Chemical modification,Examples,Antiresorptive potency,Short alkyl or halide side chain,First,Etidronate Clodronate,1 10,Cyclic side chain,Third,Risedronate Ibandronate Zoledronate,1000-10,000 1000-10,000 10,000+,Watts NB. Endocrinol Metab Clin North Am. 1998;27:419-439.,Second,Cyclic side chain Amino-terminal group,Tiludronate Pamidronate Alendronate,10 100 100-1000,阿仑膦酸钠（福善美）临床研究证据,FOSIT（1年） FIT（3 - 4年） 福善美的10年研究 FLEX（ FIT研究延伸） 荟萃分析,福善美减少低骨量(T 1.6)妇女的椎骨骨折 (4年),摘自Black DM et al Lancet 1996;348:1535-1541; Cummings SR et al JAMA 1998;280(24):2077-2082.,0,5,10,15,无骨折史,有骨折史,% 骨折妇女,p=0.001,p0.001,基础状态,3.8,2.1,15,8,78/2077,43/2057,145/965,78/981,FIT (骨折干预试验),44%,47%,福善美可降低骨质疏松妇女髋部骨折的危险,无椎骨骨折 (T 2.5),有椎骨骨折(T 1.6),基线时椎骨骨折状态,100人年危险率,降低56%(382%),降低51% (177%),0.77,0.37,0.53,0.23,*Post hoc 分析 显示了骨折危险的降低情况 (95% CI) 摘自Cummings SR et al JAMA 1998;280(24):2077-2082; Black DM et al J Clin Endocrinol Metab 2000;85(11):4118-4124.,FIT (骨折干预试验),51%,56%,FIT：骨质疏松患者的汇总数据* 与安慰剂相比骨折发生率降低的百分比,*基线时股骨颈BMD -2.5或存在椎体骨折,脊柱骨折,多发性 脊柱骨折,临床脊柱骨折,全部临床骨折,髋部骨折,腕部骨折,Black. JCEM 2000,48%,87%,30%,27%,53%,30%,应用10年持续增加腰椎BMD,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,年,平均百分比改变 (SE),福善美 5 mg (n=78),福善美 10 mg (n=86),福善美20 mg/ 5 mg/安慰剂 (n=83),Bone HG et al N Engl J Med 2004;350:11891199.,与基线比，第10年的 平均百分比改变,(9.3%) p0.001,(13.7%) p0.001,(9.3%) p0.001,应用10年持续增加全髋BMD,福善美 5 mg (n=78),福善美 10 mg (n=86),福善美 20 mg/ 5 mg/安慰剂 (n=83),Bone HG et al N Engl J Med 2004;350:11891199.,与基线比：第10年的平均百分比改变,年,平均百分比改变 (SE),(2.9%) p0.05,(6.7%) p0.001,(3.4%) p0.001,防治骨质疏松药物,rhPTH(1-34)降低新发椎体骨折危险,*p 0.001 vs. Placebo,Risk Reduction,Placebo (n=448),rhPTH 20 (n=444),rhPTH 40 (n=434),64,22,19,100%,75%,50%,0%,25%,% of Women,8,0,2,4,6,10,12,14,65%,69%,No. of women who had 1 fracture,N Engl J Med. 2001 May 10;344(19):1434-41.,rhPTH(1-34)降低非椎体骨折危险,* p = 0.02 vs. Placebo * p = 0.01 vs. Placebo,0,1,2,3,4,5,6,7,Placebo,rhPTH 20,rhPTH 40,% of Women,30,14,14,53%,54%,(n= 544),(n= 552),(n= 541),No. of women who had 1 non-vertebral fragility fracture,RR 0.46 ( 0.25 , 0.86)*,RR 0.47 ( 0.25 , 0.88)*,N Engl J Med. 2001 May 10;344(19):1434-41.,PTH,增加BMD 预防椎体骨折 预防非椎体骨折,防治骨质疏松药物,防