课件：药理学第3章药动学.ppt

第三章 机体对药物的作用-药动学,药动学是研究机体对药物的处置，即药物在体内的吸收、分布、代谢及排泄的动态变化。,药物在体内的吸收、分布及排泄过程称药物转运。,药物代谢变化过程也称生物转化。,药物代谢和排泄合称消除。,Absorption Distribution Metabolism Elimination,ADME,研究目的： 药物在其发挥作用的部位或血浆中形成的浓度与其作用有密切的关系，为了发挥并维持药物的作用，形成和维持药物在体内有效浓度是十分重要的。为此，必须按照药物的体内过程的规律及药物代谢的动力学特点，制订给药方案，如给药剂量、给药间隔时间及疗程。,Reasons that cause the failure of a potential drug candidate,Why is the prediction of ADME parameters so important ?,Drug Administration,Drug Concentration in Systemic Circulation,Drug in Tissues of Distribution,Drug Metabolism or Excreted,Drug Concentration at Site of Action,Pharmacologic Effect,Clinical Response,Toxicity,Efficacy,Pharmacokinetics,Pharmacodynamics,Absorption,Distribution,Elimination,第一节 药物的体内过程,一、药物的跨膜转运,药物的转运,被动转运,主动转运,膜动转运,易化转运,滤过,简单扩散,细胞膜,特点： （1）由高浓度侧向低浓度侧转运 （2）转运速度与膜两侧浓差成正比 （3）不消耗ATP,主要影响药物被动转运的因素：药物的脂溶性,(一) 被动转运,简单扩散,滤 过,易化扩散,1. 简单扩散,指脂溶性药物可溶于膜脂质而通过细胞膜。 (1) 药物的油水分配系数越大越容易通过。 (2) 大多数药物的转运属于简单扩散。 R=D，A（C1-C2）/ X R 扩散速率， D，扩散常数，A 膜面积， （C1-C2）浓度梯度，X 膜厚度 例: 维生素A、巴比妥类等脂溶性药物,解离型药物极性大，脂溶性小，难以扩散；非解离型药物极性小，脂溶性大，易于跨膜扩散。 非解离型药物分子的多少，取决于药物的解离常数（Ka）和体液 pH 值。,弱酸性药物,当HA = A-时，pKa=pH pKa：是药物解离50%时，体液的pH值。 弱酸性药物在酸性环境中不易解离，易于扩散,体液pH对弱酸弱碱类药物被动转运的影响,弱碱性药物,当BH+ = B时，pKa=pH pKa：是药物解离50%时，体液的pH值。 弱碱性药物在碱性环境中不易解离，易于扩散,药物解离型与非解离性的比例取决于两个因素 药物的pKa和环境的pH HA=A-或HB=B 时， pH = pKa ， pKa是药物的固有性质。,HA BH+,A- B,pKa values for some acidic and basic drugs,阿司匹林,哌替啶,胃液,血浆,尿液,2. 滤过（过滤）,滤过又称水溶扩散,是水溶性的药物，借助流体静压和渗透压转运到低压侧的过程。 （1）分子量 100 （2）直径 膜孔 （3）极性分子、O2、CO2 等气体可通过 例: 水、尿素、等水溶性小分子药物,3. 易化扩散,又称载体转运。 特点： （1）需要载体，即通透酶(permease） （2）不需要ATP （3）由高浓度侧向低浓度侧转运 （4）有饱和现象和竞争性抑制现象 例: 葡萄糖、氨基酸、胆碱等,(二) 主动转运,又称逆流转运。 特点： （1）需细胞膜上特异载体 （2）由低浓度或低电位侧向高浓度或高电位侧 转运 （3）消耗ATP （4）有饱和现象和竞争性抑制现象,例：Na+-k+-ATP酶, Ca2+-Mg2+-ATP酶,（三）膜动转运,指大分子转运伴随膜运动。 1. 胞饮: 又称吞饮或入胞，指液态蛋白质或大分子物质，可通过生物膜内陷形成吞噬小胞，进入细胞内。 例：垂体后叶素粉剂经鼻粘膜吸收 2. 胞吐: 又称胞裂外排或出胞，指液态大分子， 可从细胞内转运到细胞外。 例：腺体分泌及递质释放,胞饮（pinocytosis）,胞吐（exocytosis）,跨膜转运的方式,胞外,胞内,滤过,简单扩散,载体介导的转运,二、药物的吸收和影响因素,（1）主要为被动吸收 （2）分子量越小，脂溶性越大，越易吸收,（一）药物的吸收,1、消化道吸收,小肠是消化道吸收的主要部位,理由： 1. 有绒毛及微绒毛结构， 吸收面积大(200-250m2) 2. 蠕动快，血流量大 3. pH范围广（4.8-8.2） 4. 除简单扩散外，还有 主动转运和易化扩散,进入细胞的药物可能的3种去向：, 被P-糖蛋白泵出再次回到肠道 被吸收细胞中的CYP3A代谢 进一步吸收进门静脉,Simplified cartoon of P-glycoprotein structure and function: The P-glycoprotein molecule spans the cell membrane and in this way is in contact not only with the membrane but also the inside and the outside of the cell. The central portion of the molecule is a channel or pore through which toxic chemicals are pumped back out into the environment. The toxic chemicals can enter the transport pore either from the interior of the cell or from its membrane as shown. Molecules of ATP power the pumping action.,舌下给药,直肠给药,2、注射部位的吸收,（1）皮下或肌内注射主要沿结缔组织扩散，再经毛细血管和淋巴吸收 （2）常以简单扩散或滤过方式吸收 （3）肌注比皮下注射吸收快 （4）水溶液吸收快，油剂和混悬剂吸收慢,肌注,皮下,静注,表皮,真皮,皮下组织,有静脉的肌肉,Routes of Drug Administration common abbreviations,PO = per os = oral IV = intravenous = into the vein IM = intramuscular = into the muscle SC = subcutaneous = between the skin and muscle IP = intraperitoneal = within the peritoneal cavity,3、呼吸道吸收,（1）脂溶性小分子、挥发性药物或气体可从肺胞吸收 （2）3-10 m 的药物颗粒可达细支气管，小于 2 m 可进入肺胞， 粒径过大可停留在支气管甚至鼻腔，粒径过小可随气体排出,4、皮肤和粘膜吸收 皮肤吸收能力差，粘膜比皮肤吸收能力强,呼吸道给药,（二）影响吸收的因素,1. 药物的理化性质 水和脂肪都不溶的药难吸收 如硫酸钡不吸收，氯化钡易吸收 2. 首关效应 有的药物口服后， 经肠粘膜和肝代谢， 使进入血液循环的药量减少，这种现象 叫首关效应,首关效应(first-pass effect),药物经肝静脉入全身循环,上腔静脉,药物经肝门静脉入肝脏,小肠吸收药物,体循环,肝静脉,肝动脉,口服药物,门静脉,肠道,具有明显首过消除的药物,硝酸甘油、氯丙嗪、乙酰水杨酸、 哌醋甲酯、喷他佐新、普萘洛尔、 哌替啶、异丙肾上腺素、可乐定、 利多卡因、吗啡等,3. 吸收环境,（1）胃的排空、肠蠕动的快慢 推进性蠕动过快影响吸收。 适宜的蠕动有利于药物与肠壁接触利于吸收。 （2）胃肠内容物的多少和性质 内容物过多，影响药物与肠壁接触不利吸收。 油及脂肪可促进脂溶性药物吸收。,例如: 硝酸甘油（Nitroglycerin）,Route Onset IV immediate SL 1-3 min Transdermal 40-60 min,三、药物的分布和影响因素,影响因素： 1. 与血浆蛋白结合 2. 局部器官的血流量 3. 药物与组织的亲和力 4. 体液的pH值和药物的理化性质 5. 体内屏障,1. 与血浆蛋白结合 不能跨膜转运 不能被代谢或排泄 暂时无生物活性 结合率高，消除慢，维持时间长,同时应用两种与血浆蛋白结合率很高的 药物，应注意药物之间的相互作用： 磺胺类可竞争置换出甲苯磺丁脲 保泰松可竞争置换出华法林,结合型99% 游离型1% 结合型98% 游离型2%,2. 局部器官血流量,(1) 一般来说, 药物可迅速分布到血流量大的 组织器官，达到平衡。 (2) 重分布: 药物首先分布到血流丰富的组织 器官, 然后再向分布容积大的组织转移， 称之为重分布。 例：硫喷妥钠 脑 脂肪 分布 分布 效应 效应消失,药物,血液循环,脂肪组织骨骼毛发等血流量少的组织,分布,再分布,3. 组织的亲和力,（1）药物在亲和力高的组织分布较多。 （2）例： 1. 碘 甲状腺 2. 钙 骨骼 3. 汞、砷 肝、肾 4. 灰黄霉素与角蛋白亲和力强,4. 体液的 pH 和药物的理化性质,（1）细胞内 pH 7.0，细胞外 pH 7.4 （2）弱酸性药主要分布在细胞外 （3）弱碱性药主要分布在细胞内,给予碳酸氢钠使血液和尿液碱化促进 弱酸性巴比妥类药物的排泄,5. 体内屏障,(1) 血脑屏障: 是位于血-脑，血-脑脊液， 脑脊液-脑三者之间的屏障，它可限制 某些物质进入脑组织。 组织学组成： 毛细血管内皮间的紧密联结 基底膜外有星形胶质细胞覆盖 毛细血管周围无结缔组织间隙,血脑屏障示意图,基底膜,脑内皮细胞,星形胶质细胞,毛细血管腔,紧密连接,(2) 胎盘屏障,由胎盘将母亲与胎儿血液隔开的屏障。 该屏障通透性与普通的生物膜几无差别 多数药物均可进入 脂溶性高易通过，脂溶性低，不易通过 可通过胎盘，又对胎儿有毒性的药物， 孕妇应避免使用,四、药物的代谢,药物的代谢：药物在体内发生化学变化,药物生物转化的意义：使药理活性改变 灭活： 活化：,无活性变为有活性药物：,活性药物变成仍有活性药物：,（一）药物代谢反应 1、第一相反应：氧化、还原、水解。 2、第二相反应：结合（与葡萄糖醛酸、 硫酸、乙酰基、氨基酸、谷胱甘肽、 甲基等）,I 相反应 & II 相反应的比较,（1）氧化反应,1）微粒体酶系催化的反应： 2）非微粒体酶系催化的反应：,（2）还原反应,（3）水解反应,1、第一相反应：,1）微粒体酶系催化的反应：,（1）氧化反应,芳香环的羟化：,苯巴比妥,O-脱烃基作用,可待因,吗啡,2）非微粒体酶系催化的反应：,尿酸,次黄嘌呤,黄嘌呤氧化酶,对氨基苯磺酰胺,1，2，4-三氨基苯,百浪多息（偶氮磺胺）,（2）还原反应,氯霉素 Chloramphenicol,（3）水解反应,乙酰胆碱,乙酰水杨酸,血管紧张素,丙胺卡因,甲苯胺,普鲁卡因,2、第二相反应：,结合（与葡萄糖醛酸、硫酸、乙酰基、氨基酸、谷胱甘肽、甲基等）,磷酸腺苷 磷酸硫酸,比沙可啶,葡萄糖醛酸,药物代谢的意义,1. 灭活（inactivation）：由活性药物转化为无活性或活性较低的代谢物。 2. 活化（activation）：由无活性或活性较低的药物转化为有活性或活性较高的代谢物。 3. 脂溶性药物转化成极性大或解离型，利于经肾排出。（注：水溶性药物可不经转化直接经肾排出）,Phase I,药物,结合,药物,无活性,活性或,药物,亲脂,亲水,排 泄,氧化、还原、水解引入或脱去基团,Phase II,结合,结合,内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸与药物或I期反应代谢物结合,代谢步骤和方式,（二）肝微粒体混合功能氧化酶系,此酶系存在于肝细胞内质网上，可催化 药物等外来性物质的代谢，主要的氧化 酶系是细胞色素 P-450， 催化的主要反 应是向分子中加一个原子的氧。,1. 肝微粒体酶系氧化药物的过程 (1) 复合 (2) 还原 (3) 接受一分子氧 (4) 再接受电子还原 (5) 氧化,肝微粒体酶系氧化药物的过程图,复合,还原,接受一分子氧,再接受电子还原,氧化,2. 药物对肝微粒体酶系的影响,(1) 酶的诱导 指某些药物可使肝药酶合成加速或降解 减慢。 常见诱导剂：苯巴比妥、水合氯醛、甲丙氨酯、苯妥英、利福平等。 意义：可加速自身代谢和其他药物代谢。 例如：苯巴比妥可加速双香豆素代谢。,图：苯巴比妥加速双香豆素代谢,凝血酶原时间,血药浓度,(2) 酶的抑制,酶的抑制: 指某些药物可抑制肝药酶的活性 常见抑制剂：氯霉素、对氨水杨酸、异烟肼、保泰松。 意义：可减慢自身代谢和其他药物代谢 例如：氯霉素可减慢苯妥英代谢,图：氯霉素抑制肝药酶,五、药物的排泄,药物及其代谢产物经不同途径排出体外。,排泄途径,尿液,粪便,肺脏,汗腺,乳汁,肾是最重要的排泄器官。 1. 滤过 （1）肾小球毛细血管膜孔较大，滤过压高， 除结合型药物一般都能滤过。 （2）过滤速度与滤过率和分子大小有关。,(一) 肾排泄,肾脏 Renal System,primary site of drug elimination only unbound drug can be filtered by glomeruli, lipid soluble drugs are passively reabsorbed,内皮,上皮,基底膜,2. 肾小管的重吸收和分泌排泄,（1）弱酸或弱碱性药物，在肾小管以简单 扩散的方式重吸收。 （2）弱酸或弱碱性药物，以两种不同的非 特异性载体从近曲小管分泌排泄。该 载体特异性不高，两个弱酸（或弱碱 性）药物，经同一载体分泌时，可发 生竞争性抑制。 如丙磺舒和青霉素，螺内酯和地高辛。,尿液酸碱度对弱酸性及弱碱性药物在肾小管内再吸收的影响,某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿内排出？,?,问 题,(二) 胆汁排泄,1. 许多药物经肝排入胆汁，由胆汁流入肠腔，随粪便排出。有些药物可在肠腔重吸收，重新回到肝，形成肝肠循环。 如洋地黄毒苷 2. 有肝肠循环的药物作用时间延长，中毒时可采用洗胃，导泻等方法，促进排泄。 洋地黄苷中毒可服用消胆胺,肝肠循环,粪便排泄,肠,胆管,门静脉,（三）乳汁排泄,1. 是被动转运 2. 乳汁偏酸（7.0），有利于弱碱的排出。 3. 有乳汁排泄的药物，应考虑对乳儿的 影响 （四）其他 1. 肠液，唾液，泪液和汗液 2. 呼吸道可排出挥发性药物和气体,第二节 药动学基本概念,一、血药浓度-时间曲线的意义,Cmax,Tmax,二、给药途径与药-时曲线,三、生物利用度,生物利用度 (F) : 是药物制剂被机体吸收的速率和程度的一种量度。,曲线下面积（AUC）,三个药厂生产的地高辛,某药剂量相等的三种制剂的生物利用度比较,四、表观分布容积,(1) Vd = D (mg/kg) / C (mg/L) (2) 体液为 0.6 L/kg, 细胞内液为0.33 (0.3-0.4) L/kg，细胞外液为 0.21 (0.14-0.29) L/kg。 (3) Vd 越大，血药浓度越低；Vd 越小，血药浓度越高。,表观分布容积（Vd）：是药物在体内分布达到动态平衡时，体内药量与血药浓度的比值。,细胞内液 28L,组织间液 10L,血浆 4L,总水42L,细胞外液 14L,Vd值与药物分布范围,Vd的临床应用意义,2、计算用药剂量：D=VdC,1、推测药物在体内的分布范围,地高辛：0.5mg 0.78 ng/ml,Vd =D/C= 641 L,主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度为血浓30倍）和脂肪组织,1. 一级动力学:是单位时间内消除恒定比例的药物，半衰期是定值。 dc/dt =-kc, 积分后得Ct=C0e-kt 或Ct-C0=-kt C0 - Ct= kt 转为常用对数后, K= (log C0 - log Ct) / t 2.303, 当t = t 时, 则 log C0 - log Ct= log 2=0.301, 因此, t = 2.303 0.301/ K=0.693 / K K:消除速率常数, C:血药浓度,五、速率过程和有关参数,2. 零级动力学是单位时间内消除等量的药物，半衰期随血药浓度而变化。,dc/dt=-k0 或 Ct= C0- k0t t = C0/2k0,血浆半衰期 (t): 血药浓度下降一半所需的时间。,3. 非线性动力学,1. 以主动转运（胺泵）或易化扩散（葡萄糖，甲氨蝶呤）方式转运的药物 2. 降解受酶活力限制的药物 3. 有饱和现象，过程复杂。 4. 低浓度时，呈一级动力学消除，高浓度时呈零级动力学消除。,Velocity Of Metabolism Of A Drug,米氏方程 低浓度或低剂量时，按一级动力学消除 高浓度或高剂量时，则按零级动力学消除。 米曼方程式（Michaelis Menten）,Vmax 最大消除速率 Km 米氏常数，50最大消除速率时的药物浓度 C 药物浓度,Vmax 最大消除速率 Km 米氏常数，50最大消除速率时的药物浓度 C 药物浓度,KmC，体内药物消除能力远大于药物浓度，一级动力学消除,KmC，体内药物消除能力远小于药物浓度，零级动力学消除,常见的非线性动力学消除的药物,苯妥英钠，乙酰水杨酸，茶碱,4、清除率（CL）,（1）指单位时间内从体内清除表观分布容积的部分，即每分钟有多少毫升血中的药量被清除。单位为，mLmin-1kg-1。 （2）有肾清除率（CLr）和肝清除率（CLh）之分。 （3）CL= CLr CLh 其它 （4）CL= VdKe 或 0.693 Vd/t,六、 房室模型,假设人体分为若干房室，药物进入机体后分布在 这些房室中。常用的有一室和二室模型。 1、一室模型是认为药物进入体内后，迅速均匀分布到全身体液和各器官中，达到动态平衡。 2、二室模型是认为药物进入体内后，先分布到中央室（如血液和心、肝、脑、肾等血液丰富的器官），再缓慢地分布到周边室。,房室模型 (compartment model),一室模型,二室模型,外周室,一室模型与二室模型比较,One compartment model,Two compartment model,体内,中央室,一室及二室模型浓度-时间曲线及示意图,3. 分布相与消除相,(1) 分布相 ( 相 ) : 血药浓度下降主要由药物从中央室向周边室的分布造成的。 (2) 消除相 ( 相 ) : 血药浓度下降主要因药物从中央室消除造成的。一级动力学可计算半衰期，称