课件：循证医学证据抗乳腺癌化疗演变.ppt

循证医学证据抗乳腺癌化疗演变,乳腺癌多学科中的化疗,病理,手术,化疗,靶向药物治疗,影像检查,内分泌,乳腺癌 综合治疗,化疗,蒽环在BC治疗中依旧是热点,Pubmed记录表柔比星 文献2037篇 582Trail， Ongoing 140Trail， Ongoing新辅助+辅助127Trail,Pubmed记录阿霉素 7554篇文献 784Trail， Ongoing 152Trail， Ongoing新辅助+辅助98Trail,EBC化疗方案演变,A-C,E/A-T-C,EC/AC,DD AC-T,AC-TH,CMF,FE(A)C/ CE(A)F,E-CMF,AC-T,EC-T,T-EC,FAC-T,TAC,E/AT-CMF,E/A-T-CMF,TC,AT,TCH,蒽环,1970s,1980s,1990s,2000s,2010s,FEC-T,FE/AC-TH,30年来， 蒽环最优方案的探索不断延续,前蒽环时代,蒽环 独步时代,蒽环 合作时代,蒽环 个体化时代,晚期乳腺癌中E vs A 等剂量等疗效,Khasraw M, Bell R, Dang C.Breast. 2012 Apr;21(2):142-9.,试验 N 治疗 RR%,FAC VS.FEC French(1988)13 113 FAC-50 52 117 FAC-50 50 Italian(1988)14 221 FAC-50 56 222 FAC-50 54 Lopez(1989)15 46 FAC-50 46 48 FAC-50 44 多柔比星和表柔比星剂量相同 Heidemann(1990)62 51 AC-40 42 66 EC-40 42 Lawton(1993)63 28 A-70 36 28 E-70 32 Gasparini(1991)64 21 A-20 38 22 E-20 36 Castiglione(1990)65 50 A-20 29 50 E-20 20,组,仅表柔比星提升剂量提升疗效,晚期乳腺癌中E的剂量提升,乳腺癌辅助治疗中经典的FASG05 FE100C FE50C,Khasraw M, Bell R, Dang C.Breast. 2012 Apr;21(2):142-9.,a P0.001 b P0.01,FEC 50,无病生存率（%）,随机化后时间（月）,FEC 100,P=0.03,66.3%,54.8%,50.7%,Log-rank p=0.08 Wlicoxon p=0.036,表柔比星比阿霉素安全性更好,Von Hoff et al. Ann Intern Med. 1979;91:710-717. Praga et al. Clinical Measurement in Drug Evaluation. 1991:132-142. Launchbury et al. Cancer Treat Rev. 1993;19:197-228.,累积剂量： E：900-1000mg/m2 A：400-450mg/m2,表柔比星 vs. 阿霉素,Khasraw M, Bell R, Dang C.Breast. 2012 Apr;21(2):142-9.,1、疗效-好 2、安全性-好,FEC演变（法国）,ICCG French Adjuvant Study Group Trials 0109 FNCLCC-PACS0106 所有数据被收录EBCTCG统计,ICCG：研究方案 （The International Collaborative）,开启表柔比星 在EBC的研究,研究时间：1984年-1992年 研究样本：n=759 入组人群：淋巴结阳性，绝经前早期乳腺癌 研究方案：,在EBC辅助治疗中， 首个证实FEC优于CMF的研究，开启了FEC为核心方案的探索,ICCG：研究结果,RFS,OS,FEC1组与CMF1组疗效相似 5年存活率：CMFIFECI(77.7% vs 71.5%, p=0.96 FEC2CMF2，无复发生存期P=0.03 5年OS:86.6% vs 73.8%， P=0.02,无病比例（%）,生存比例（%）,随机化后时间（年）,随机化后时间（年）,发表文献: -1996,JCO,Adjuvant Cyclophosphamide,Methotrexate, and Fluorouracil,Epirubicn, and Cydophosphamide Chemotherapy in Premenopausal Women With Axillary Node-Positive Operable Breast Cancer: Results of a Randomized Trial,CMF2(87/199),FEC2（53/200）,FEC2（24/200）,CMF2（39/199）,Log-rank test=4.55 df=1 p=0.03,Log-rank test=5.66 df=1 p=0.02,FASG01：研究方案 （French Adjuvant Study Group）,研究时间：1986年-1990年，随访10年（131个月） 研究样本：n=621 入组人群：淋巴结阳性，绝经前早期乳腺癌 研究方案：,FASG01：研究结果,奠定早期乳腺癌初始治疗，6个周期的FEC的地位,DFS,OS,6F50EC*=53.4%,3F50EC*=42.5% 3F75EC=43.6%,COX分析显示：* HR=0.67,P=0.004,6F50EC*=64.3%,3F50EC*=56.6% 3F75EC=59.7%,COX分析显示：* HR=0.73,P=0.005,无论DFSOS 6FE50C 3FE50C ; 6FE50C 3FE75C,文献发表 -2003， JCO，Randomized Trial Comparing Six Versus Three Cydes of Epirubicin- Baesd Adjuvant Chemotherapy in Premenopausal， Node-Positive Breast Cancer Patients：10-Year Follow-Up Results of the French Adjuvant Study Group 01 Trial -1999，ASCO annual meeting，Better Outcome of Premenopausal Nnode-Positive（N+） Breast Cancer Patients (pts) Treated with 6 Cydes Vs 3 Cydes of Adjuvant Chemotherapy:Eight Year Follow-Up Results of FASG 01 ,无病生存率（%）,总体生存率（%）,随机化后时间（月）,随机化后时间（月）,6FE50C,3FE75C,3FE50C,6FE50C,3FE75C,3FE50C,FASG05：研究方案 （French Adjuvant Study Group 05）,研究时间：1990年-1993年 研究样本：n=565 入组人群：腋下淋巴结阳性（LN+3，LN+ 1-3且SBR分级2）早期乳腺癌 研究方案：,FASG05：研究结果,在早期乳腺癌患者辅助化疗中再次证实： 表柔比星的量效关系，并奠定6周期100mg/m2/cyc成为表柔比星的标准剂量,6FE100C与6FE50C相比，显著降低患者复发风险24%,6FE100C与6FE50C相比，显著降低患者远期死亡风险33%,-2001, JCO,Benefit of a High-Dose Epirubicin Regimen in Adjuvant Chemotherapy for Node-Positive Brest Cancer Patients With Poor Prognostic Factors: 5-year Follow-Up Results Of French Adjuvant Study Group 05 Randomized Trial -2005,JCO,Epirubicin Increases Long-Term Survival in Adjuvant Chemotherapy of Patients With Poor-Prognosis, Node-Positive, Early Breast Cancer:10-Year Follow-Up Results of French Adjuvant Study Group 05 Randomized Trial -2005,Annals of Oncology, Cost-effectiveness analysis of breast cancer adjuvant treatment:FEC 50 VERSUS fec 100(FASG05 study) -2006，Annals of Oncology，Long-term cardiac toxicity after adjuvant epirubicin-based chemetherapy In early breast cancar:French Adjuvant Study Group Results ,P=0.007,77.4%,65.3%,50%,Log-rank p=0.08 Wlicoxon p=0.036,FEC100,FEC50,FEC100,FEC50,随机化后时间（月）,随机化后时间（月）,无病生存率（%）,总生存率（%）,FASG08：研究方案 （French Adjuvant Study Group 08）,研究时间：1993年-1996年 研究样本：n=565 入组人群：LN+，65-85岁（中位69岁，40% 70岁以上）早期乳腺癌患者 研究方案：,6E90 + TAM VS TAM,FASG08,Disease-Free Survival Advantage of Weekly Epirubicin Plus Tamoxifen Versus Tamoxifen Alone As Adjuvant Treatment of Operable ,Node-Positive ,Elderly Breast Cancer Patients: 6-Year Follow-Up Results of the French Adjuvant Study Group 08 Trial,Conclusion This study conducted in node-positive elderly patients demonstrates a significant contribution of a weekly EPI regimen in terms of DFS. Moreover, this regimen is safe for hematologic, nonhematologic, and cardiac toxicities.,J Clin Oncol 22:4674-4682. 2004 by American Society of Clinical Oncology,FASG08：研究结果,FASG08研究证实： 老年患者从90mg/m2/cyc表柔比星辅助化疗中显著获益,6E90+TAM*=72.6% TAM=69.3%,P=0.005(multivariate),EPI-TAM,TAM,随机后事件（月）,FASG系列研究奠定： 表柔比星是早期乳腺癌全年龄段患者辅助治疗的核心用药 确立表柔比星在早期乳腺癌辅助治疗90-100mg/m2/cyc的标准剂量 荟萃分析显示：表柔比星具有良好的心脏安全性,FNCLCC-PACS01研究,研究时间：1997年-2000年 研究样本：n=1999 入组人群：LN+早期乳腺癌患者 研究方案：,下降18%复发风险,-2006， JDC, Sequential Adjuvant Epirubicin-Based and Docetaxel Chemotherapy for Node-Positive Breast Cancer Patients: The FNCLCC PACS 01 Trial -2009,JCD,Ki67 Expression and Docetaxel Efficacy in Patients with Estrogen Receptor- Positive Breast Cancer,研究结果： 中位随访60月 主要研究终点：5年DFS FEC-TFEC（78.4% vs. 73.2%,p=0.012） 多变量分析预后因素调整后显示FECT组 的复发相对危险性降低18%,FEC-D,FEC,无疾病生存率（%）,生存时间（年）,FNCLCC-PACS04：研究方案,研究时间：2001年-2月-2004年8月 研究样本：n=3010 入组人群：LN+早期乳腺癌患者 研究方案：,FNCLCC-PACS04：研究结果,E75T=FE100C，表柔比星是早期乳腺癌辅助化疗-疗效的核心,主要终点：5年DFS FEC ED(79.7% vs. 81.7,p=0.18）,6FE75D 81.8%,6FE100D 79.6%,First Events=576 FEC304(20.0%) ED272(18.2%),HR(Cox model)=0.89(0.75-1.05),p=0.175,主要终点：5年DFS FEC ED(90.3% vs. 90.1%,p=0.54）,6FE75D 90.1%,6FE100D 90.3%,First Events=287 FEC140(9.2%) ED147(9.8%),HR(Cox model)=1.06(0.75-1.06),p=0.588,时间（月）,时间（月）,文献发表 2009，JCOTratuzumab for patients with Axillary-Node-Positive breast cancer :Results of the PNCLCC-PACS 04 Trial,不良事件 3/4级严重不良事件,PACS系列研究验证： 表柔比星是早期乳腺癌患者辅助治疗的核心用药 确立表柔比星联合或序贯紫杉在早期乳腺癌辅助治疗的优势,GEICAM9906：研究方案,研究名称 GEICAM 9906研究 比较6周期FEC对照4周期FEC序贯8周期紫衫醇周方案辅助治疗淋巴结阳性可手术乳腺 癌的多中心lll期临床试验 研究时间和人群 1999-2002年期间 n=1246例，腋淋巴结阳性乳腺癌 研究方案 FEC*6 vs. FEC*6-P*8,GEICAM9906：研究结果,-2008, JNC, Randomized Phase 3 Trial of Fluorouracil, Epirubicin, andCyclophosphamide Alone Or Followed by Paclitaxel for Early Breast Cancer -2010, breast cacer res treat, Mocelular predictors of efficacy of adjuvant weekly Paditaxel in early breast cancer -2011,SABCS, poster,PAM50 Proliferation Index Predicts Response to Weekly Adjuvant Paditaxel in Node-Postive Operable Breast Cancer,主要终点：5年DFS FEC-p FEC(78.5% vs. 72.1,p=0.006）,月,次要研究终点：5年DRFS FEC-p FEC(83.8% vs. 73.1,p=0.006）,FEC-P,FEC,FEC-P,FEC,P=0.006,P=0.006,无疾病生存率（%）,无远处复发生存率（%）,不良事件 3/4级严重不良事件,2级LVEF下降 FEC组7.2%，FEC-P组7.8%,TACT,研究名称 TACT研究 标准的蒽环为基础的化疗FEC或E-CMF序贯多西他赛辅助治疗早期乳腺癌患者的随机试验 研究时间和人群 2001-2009年期间 n=4126例，腋淋巴结阳性或高危的腋淋巴结阴性患者 研究方案 FEC*8或E*4-CMF*4 vs.FEC*4-T*4,TACT：研究结果,主要研究终点：5年DFS FEC-T 对照组（75.6% vs 74.3%，p=0.44） 增加紫杉未能提高DFS,在总周期数相同的前提下，蒽环方案（FEC/E-CMF)的DFS与 FEC-T无显著差异 对照方案、淋巴结状态、受体状态、分级、年龄等所有亚组分析均显示，增加紫杉 方案没有改善DFS 次要研究终点：5年OS FEC-T 对照组（82.5% vs 83.0%，p=0.91）,FEC-D,Control,75.6%,74.3%,HR0.95（95%CI（0.85-1.08） Stratified log-rank test p=0.44,年,无疾病生存比例（%）,FEC-D,Control,82.5%,83.0%,HR0.99（95%CI（0.86-1.14） Stratified log-rank test p=0.91,总生存比例（%）,年,0.6,1.0,1.5,HR(95CI）,HR(95CI）,FEC-D较优,对照组较优,NCIC Clinical Trial Group,Belgian,Italy,Germany,UK,CEF,CEF*6 4w (n=351),CTX 100mg/m2 po d1-14 MTX 40mg/m2 iv d1/8 5-Fu 600mg/m2 iv d1/8,CTX 100mg/m2 po d1-14 EPI 75mg/m2 iv d1/8 5-Fu 600mg/m2 iv d1/8,CMF*6 VS CEF*6,研究名称 NCIC CTG MA 5 (National Cancer Inslitute of Canada Clinical Trials Group Trial MA5) 研究时间和人群 1989-1993年期间 n=710例，绝经前和围绝经期，腋淋巴结阳性乳腺癌 研究方案,MA5：研究方案,MA5：研究结果,CEF超越CMF成为乳腺癌辅助化疗标准方案,主要研究终点：RFS 次要研究终点：OS,CEF,CMF,63%,53%,52%,45%,P=0.009,P=0.005,时间（年）,无复发生存率（%）,CEF,CMF,77%,70%,62%,58%,P=0.03,P=0.047,时间（年）,无复发生存率（%）,文献发表 -1998，JCO,Randomized Trial of Intensive Cyclophosarmide,Epirubicin,and Fluorouracil Chemotherapy Compared With Cyclophospharnide,Mehtofrexate,and Fluoracil in Premenopausal Women With Node Nod-Positive Breast Cancer -2005，JCO,Randomized Trial Comparing Cyclophosarmide,Epirubicin,and Fluorouracil With Cyclophospharnide,Mehtofrexate,and Fluoracil in Premenopausal Women With Node Nod-Positive Breast Cancer :Update of National Cancer insitute of Canada Clinic Trials Group Trials MA5 -2005,JCO,Incidence and Progonstic Impact of Amenorrhea During Adjuvant Therapy in High-Risk Premenopausal Breast Cancer:Analysis of a National Cancer Institute of Canada Clinical Trials GAROUP Study-NCIC CTG MA5 -2006,NEJM,HER2 and Responsiveness of Breast Cancer to Adjuvant Chernotherapy -2011, Breast Cancer Res Treat,Topoisornerase ll alpha protein and responsiveness of breast cancerto adjuvant chemotherapy with CEF compared to CMF in the NCIC CTG randomized MA.5 adjuvanttrial -2012,CCR,Responsiveness of Intrinsic Subtypes to Adjuvant Anthracycline Substitution in the NCIC.CTG MA.5 Randomized Trial,研究名称 MA-21序贯EC-T对照AC-T和CEF方案辅助治疗腋淋巴结阳性或高危腋淋巴结阴性可手术早期绝经钱和绝经后乳腺的lll期临床试验 研究时间和人群 2000-2007年期间 n=2104例，腋淋巴结阳性过高危的腋淋巴结阴性 研究方案,MA21：研究方案,MA21：研究结果,证实： CEF = EC-T AC-T 再次应证了CEF方案的优势,中位随访30.4月 主要研究终点：3年RFS EC-TAC-T(89.5 vs. 85%,p=0.0006) CEFAC-T(90.1% vs. 85%,p=0.005) EC-T CEF(89.5% vs.90.1,p=0.46),CEF,EC-T,AC-T,时间（年）,文献发表 -2010，JCO,Cyclophospharnide,Epirubicin,and Fluorouracil Versus Dense Epirubicin and Cyclophospharnide Followed by Paclitaxel Versus Doxorubicin and Cyclophospharnide Followed by Paclitaxel in Node-Positive or High-Risk Node-Negative Breast Cancer ,EC演变 （比利时、意大利、德国）,Belgian Multicentre Study III EC,Italy,Germany,Belgian Multicentre Study III 研究方案,研究名称 比利时III期 （Belglan Multicentre Study） 研究时间和人群 1988-1996年期间 n=777例，腋淋巴结阳性 研究方案,Belgian Multicentre Study III 研究结果,15年随访结果 提高剂量能够提高EC方案的EFS， E100CE60C,奠定E100C的地位,E100C,E60C,50%,39%,无事件生存时间（年）,文献发表 -2001，JCO,Phase lll Trial Comparing Two Dose Levels of Epirubicin Combined With Cyclophosarmide With Cyclophosarmide,Methotrexate,and Fluorouracil in Node-Positive Breast Cancer -2003, Annals of Oncology,Seconed malignancies followed adjuvant chemotherapy:6-year results from a Beigian randomized study conparing cyclophospharnide,methotrexate and 5-fluorourcil(CMF)with an anthracycline-based regimen in adjuvant treatmen of node-posotive breast cancer patients -2009，JCO.Long-terrn B enefit of High-Does Epirubicin in Adjuvant Chernotherpy for Node-Positive Breast Cancer:15-Year Efficency Results of the Beigian Multicentre Study,德国ADEBAR研究,研究时间和人群 2001-2009年期间 N=1502例，3个阳性腋淋巴结 研究方案,德国ADEBAR研究,EC-T=CEF EC-T安全性更佳,研究结果 中位随访60月 主要研究终点：DFS EC-T CEF无显著差异（HR=0.88，P=0.22),CEF,EC-T,P=0.29,患者比例（%）,观察时间（月）,文献发表 -2009，SABCS,Poster，Sequenfial Treatmen with Epirubicin/Cyclophospharnide, Followed by Docefaxel is Equieffective, but Less Toxic than FEC120 in THE Adjuvant Tretment Breast Cancer Pantients with Extensive Lymph Node Involcement the German ADERAR Phase lll Study ,事件 EC90-T CEF120 P值 因毒性中断治疗（%） 3.7 8.0 0.0009 使用抗生素（%） 10.4 19.7 0.0001 G-CSF支持（%） 39.2 61.4 0.0001 使用促红素 （%） 8.7 20.0 0.0001 乳腺癌复发事件 193 166 p=0.3819 死亡事件 131 134 p=0.9691,研究结论 ADEBAR研究比较E90C-T与CE120辅助治疗3个 阳性腋淋巴结的乳腺癌 疗效：EC-T与CEF组的DFS无显著差异 不良事件：CEF组的血液学毒性较EC-T严重,德国 WSG-AM02,EC x4-T x4 FEC x6 或CMF 90/60/100 vs 500/100/500 病例数：1008 vs 828/175 结论是EC x4-T x4 FEC x6,CEFEC演变研究小结,M21、ADEBAR等研究证实： 疗效：6CE120F=4E90C-4D 4AC-4T E90C-T更安全、可耐受 EC-T有效与靶向药物联合 表柔比星是乳腺癌化疗的核心药物,E-CMF演变,NEAT：研究方案,研究名称 NEAT (The National Epirubicin Adjuvant Tria) /BR960 研究时间和人群 1996-2001年间 n=2401例，浸润性乳腺癌根治术后 研究方案,NEAT：研究结果,主要终点是无复发生存期和总生存期（中位随访48个月） 2年无复发生存期： 2年总生存期： E-CMFCMF(91% vs 85%） E-CMFCMF(95% vs 92%) 5年无复发生存期： 5年无复发生存期： E-CMFCMF(76%69%,pCMF(82%75%, p0.001),RFS（%）,E-CMF,CMF,HR=0.69 (95%CI,0.58-.82) P0.001,手术后时间（年）,OS（%）,E-CMF,CMF,手术后时间（年）,91,85,76,69,95,92,82,75,HR=0.67 (95%CI,0.55-.82) P0.001,两个实验结果均表明E-CMF组在无复发存活率和总存活率方面都显著高于单纯CMF组,TAXIT216：研究结果,研究名称 TAXIT 216 研究 研究时间和人群 1998-2002年期间 n=998例，腋淋巴结阳性乳腺癌 研究方案,E*4-CMF*4 VS E*4-T*4-CMF*4,Arm l: E*4-CMF*4 E3w,CMF4w (n=486),TAXIT216：研究结果,主要研究终点：5年DFS E-CMFE-T-CMF (74% vs 68%, p=0.13),次要研究终点： 5年RFS （DFS事件除外对侧 5年OS 乳腺癌和非乳腺癌第二原发肿瘤） E-CMFE-T-CMF E-CMFE-T-CMF (85% vs 90%, p=0.0332) (76% vs 79%, p=0.0398),无疾病生存率（%）,月,无复发生存率（%）,Log rank p=0.0332,月,总生存率（%）,月,Log rank p=0.0168,Log rank p=0.1337,TAXIT216：不良事件和研究结论,研究结论 TAXIT216研究比较E-CMF VS E-T-CMF辅助治疗乳腺癌 E-T-CMF显著提高乳腺