课件：反复流产的联合治疗.ppt

,反复流产与妊娠维持,郁 琦,反复流产,一次自发流产：76%会在下一次的妊娠中足月妊娠 两次自发性流产：足月妊娠的机会降至70% 三次流产：足月妊娠的机会为65% 四次自发性流产：60%的机会足月妊娠,反复流产的病因,病因明确者（50-60%） 遗传性 解剖性 内分泌性 感染性 体液抗体（抗心磷脂抗体） 病因不明者（40-50%） 免疫抑制不足 母体免疫反应,Raghupathy R. Seminars in Immunology 2001; 13: 219-227.,夫妇染色体异常,文献：14%0.8%，染色体异常比一般人群高出10倍多 太原地区1400例习惯性流产夫妇中，染色体异常73例，占5.21% 常染色体异常女性显著高于男性，性染色体异常男性显著高于女性,曹缵孙,等主编1妇产科综合征1第1版1北京:人民卫生出版社,2003;310344. 张月莲，等. 太原地区1400例习惯性流产的关系夫妇的细胞遗传学研究. 中国优生与遗传杂志 . 2005；13 （9）38-39,胚胎染色体异常,314份自然流产绒毛标本分析染色体核型，检出异常核型130例，检出率41.4% 29例RPL病史的夫妇共38次流产的绒毛标本，14例（36.8）染色体异常 北京协和医院IVF/ICSI后流产绒毛染色体检查共47例 培养失败：8例 正常：23例 异常：16例，39%,余世瑢，等. 314例早期自然流产绒毛的染色体分析. 中国优生与遗传杂志. 2000，8:48-51 唐振华, 等. 习惯性流产夫妇外周血及绒毛染色体分析, 实用妇产科杂志 198;5:265-6,内分泌及代谢异常,黄体功能不全 多囊卵巢综合征 高浓度的LH导致卵母细胞过早成熟 高催乳素血症 直接抑制黄体颗粒细胞增生及功能 糖尿病及甲状腺功能异常 ?,叶酸、B族维生素和同型半胱胺酸,同型半胱氨酸（homocysteine, Hcy）人类细胞和组织生长所必需的氨基酸，来自动物性食物蛋白质中的甲硫氨酸 叶酸、VitB6及VitB12参与Hcy的生物转换 维生素B12是蛋氨酸合成酶的辅酶 叶酸是体内甲基的供体 缺乏可导致MTHFR及CBS活性的降低，阻碍蛋氨再生成，造成了Hcy的蓄积,APA升高的危害,凝血 作用于血管内皮上的磷脂，抑制花生四烯酸的释放及前列腺素产生，促进血管收缩及血小板聚集 与血小板磷脂结合，诱导血小板的粘附与活化 与2GP-1的结合抑制了2GP-1的抗凝血活性 直接干预受精卵的发育、着床和胚胎的生长 抑制细胞滋养细胞分化为合体滋养细胞，使胎盘-HCG合成和分泌减少 抑制滋养细胞增殖 减弱滋养细胞侵蚀能力，干扰子宫螺旋动脉血管重铸 RPL中APA阳性率为14.29%，其中2次流产者为12.73%，而3次以上流产者为15.18%，而正常妇女ACA检出率为6.73,肖云山，林其德. 自身免疫型习惯性流产的病因、 病机、 诊断和治疗. 实用妇产科杂志，2005,21:72-74,RPL的免疫学检查和干预的评价,RPL临床检测项目,绒毛染色体：明确是否为散在偶发因素 遗传因素：双方染色体 感染因素：TORCH、TB相关检查 内分泌代谢因素 月经24天：FSH、LH、PRL、E2、T 黄体中期：（E2、P）3次 甲状腺功能 空腹和餐后2小时血糖 血叶酸、VitB12、红细胞内叶酸、同型半胱氨酸 解剖因素：子宫输卵管碘油造影 免疫因素 抗心磷脂抗体 狼疮抗凝物 血型、Rh因子,原因不明的RPL,严格排除已知病因 50%以上原因不明 目前认为与同种免疫有关 胎母界面滋养细胞HLA-G、HLA-C和HLA-E抗原的表达 蜕膜免疫调节细胞及其相关的免疫抑制因子等 封闭抗体 目前的检查方法尚有待完善，还不能作为检测指标,胎盘的附着,胎盘下出血,出血使绒毛膜和子宫内膜分离,Trop I and Levine D., AJR 2001;176:607615,免疫耐受与免疫排斥,妊娠对于母体而言，是一种半同种异体移植物 移植是否成功免受母体免疫系统攻击，涉及母胎面的免疫耐受与免疫排斥,母一胎界面免疫活性,母一胎界面中的子宫蜕膜局部：聚集多种免疫活性细胞，产生不同细胞因子，发挥不同作用 Th1:参与细胞介导免疫及巨噬细胞活化、 NK细胞激活 Th2:介导体液免疫反应,抗体（AB）介导的胚胎毁损或保护,对称性ABs 结合 效应器功能 补体激活 细胞毒的 吞噬作用,胚胎毒性ABs,Fab,Fc,不对称ABs 结合 无效应器功能 无补体 无细胞毒性 无吞噬作用,封闭ABs (隐匿胚胎抗原),导致流产,胚胎保护,甘露糖,胚胎免疫排斥途径Th1介导,流产 Th1免疫应答为主 Th1细胞因子触发 产生炎症反应,血管自主性截断 激活LAK细胞 凝血因子a 凝血血管炎胚胎血供,成功妊娠的维持,Thl型细胞因子：抑制胚胎着床、滋养细胞生长，导致流产、习惯性流产的发生 Th2型细胞因子：抑制Thl型细胞因子介导的免疫应答 正常妊娠：母体免疫系统主要的细胞因子是Th2型细胞因子，从Thl向Th2方向转化,胚胎免疫排斥途径NK介导,NK活性增强 NK LAK,Th1: TNF- IL-2,胚胎保护性免疫调节,Th1,Th2,蜕膜NK活性,不对称ABs,保护性免疫调节,流产,妊娠,IL-4 IL-10 TGF-2,IL-2 g-IFN TNF-a,妊娠期淋巴细胞表面上的P-受体,Szekeres-Barth J. Int Immunopharm 2001; 1:1037.,V1 CD56+,激活,V1 CD56+ PR+,P P P P,PIBF,+,(34 kDa蛋白质),滋养层,PIBF胚胎存活的关键,PIBF（progesterone-induced blocking factor ） 胎儿-母体界面蜕膜细胞、PBMC合成 孕激素与孕激素受体结合激活后产生 1989年匈牙利的学者Julia 首次报道 13q22.1，编码蛋白34 kDa,PIBF,Miko，J Reprod Immunol. 2011;90(1):50-7. Progesterone-induced blocking factor (PIBF) and trophoblast invasiveness.,normal firsttrimester pregnancyVillous trophoblast (50),地屈孕酮的PIBF诱导作用,PIBF 阳性细胞 (%),Szekeres-Barth J. Gynecological Endocrinology 2001; 15 (S5): 43.,地屈孕酮浓度 g/ml,0,10,20,30,40,50,60,0,PIBF增加表明妊娠成功,Polgr et al 2004,分娩,妊娠周数,妊娠终止、 先兆早产,尿液中PIBF浓度（ng/ml),正常妊娠,连接内分泌与免疫系统的桥梁,Szekeres-Bartho Szekeres-Bartho 2002,胎盘机能不全,血管阻力增加 血流减缓：高度提示妊娠结局不良，如胎儿生长受限（IUGR） 胎儿-胎盘单位低血流量直接作用使妊娠面临风险,Amato NA et al. Minerva Ginecol. 2007;59(4):357-67,妊娠期的一氧化氮(NO),NO 是一种“内皮来源的舒张因子” (EDRF) 作用：内源性的平滑肌舒张因子，在妊娠的生理性适应中发挥重要作用 NO维持胎儿-胎盘低血管阻力状态,Mamamtavrishvili I et al. International J Gyn 70(2):105-105(1),血管,一氧化氮 分子,NO的研究,胎盘屏障的构成基础：胎盘通过NO介导免疫应答、阻止病原体入侵，维持胎盘保护性屏障作用 通过免疫调节在妊娠免疫耐受中发挥重要作用：NO通过cGMP使T细胞封闭于G0/G1期，不能对IL-2R产生应答 NO通过调节TH1/TH2免疫平衡维持妊娠耐受： TH1型细胞免疫下降,DHD:NO合成的增强剂,DHD 增加人脐静脉内皮细胞NO合成,Simoncini T et al. Fertil 86(3):1235-42,浓度依赖,时间依赖,地屈孕酮与应激诱导的流产模型,评价达芙通对声波应激暴露下小鼠胚胎吸收率的影响,Arck P. 22nd Annual Meeting of the American Society of Reproductive Immunology, 2002.,妊娠13天 出血点为被吸收的胚胎,地屈孕酮与应激诱导的流产模型,Arck P. 22nd Annual Meeting of the American Society of Reproductive Immunology, 2002.,吸收 (%),12.5,44.1,25.4,18.7,5.8,0,10,20,30,40,50,对照组,应激组,应激组,15 mg/kg,达芙通,应激组,50 mg/kg,达芙通,应激组,200 mg/kg,达芙通,*,* p 0,05,*,地屈孕酮与标准治疗降低反复流产的疗效的RCT研究,流产率 (%),14.6,16.7,20,0,5,10,15,20,25,达芙通组 (7/48),hCG组 (6/36),对照组 (6/30),*,* p0.05,El-Zibdeh MY. Fertility Sterility 1998;70 (1S):77-78.,地屈孕酮与标准治疗对先兆流产的疗效的RCT研究,对照组 (15/60),El-Zibdeh MY, presented in Hong Kong 2001.,抗凝治疗,母胎界面微血栓形成是胚胎损毁的最终原因 APA（） 方法 阿司匹林 肝素,抗凝治疗方法,肝素25mg100mg/日或低分子肝素5000iu皮下注射，每日2次 治疗3个月，孕后持续用药至危险期之后或孕3个月，使用肝素时需监测凝血指标 安全性 阿司匹林100mg/日以下的剂量对胎儿无致畸作用 不会造成出血倾向,免疫抑制剂,泼尼松 国内常用剂量：2.5mg10mg/日 国外常用剂量：20mg30mg /日 疗程 孕前3个月或确定妊娠开始 过危险期或孕3个月停，亦有整个孕期连续使用 疗效尚不能确定,3项RCT研究和2项队列研究，关于免疫治疗与对照组的比较 特别针对IVF后流产的患者 参加者共373名 静脉内滴注免疫球蛋白的患者与未治疗对照组相比活产率明显提高,Clark, DA. J Assist Reprod Genet , 2006,免疫治疗的系统分析,各研究间差异大 免疫治疗制剂不同 治疗时间不同（受孕前、受孕后、受孕前后） 剂量不同 患者的免疫异常类型不同 有些对照组接受附加治疗，如肝素和阿司匹林，还有些对照组无任何治疗 国内研究的妊娠成功率普遍高于国外研究 研究组中多无绒毛染色体检查 大多采用联合治疗,免疫治疗相关研究的问题,因此，免疫治疗的 确切方法和效果尚不明确,不明原因RPL的联合治疗,阿司匹林75100mg/日 泼尼松2.5mg10mg/日 复合维生素微量元素（爱乐维）1/日，叶酸低者服叶酸5mg/日 暂避孕，治疗3个月,试妊娠,三个月后复查异常项目 叶酸正常后停用叶酸 阿司匹林75100mg/日 泼尼松2.5mg10mg/日 复合维生素微量元素（爱乐维）1/日 试妊娠 BBT升高5日后地屈孕酮10mg每日2次 上述药物应用至孕3个月,克罗米酚,补佳乐,达芙通,妊娠试验,不明原因反复流产的预防治疗,Summary(1),一次流产无需进行检查和治疗 RPL需要全面检查原因 绒毛染色体十分重要 有明确原因者需进行针对性治疗,Summary(2),不明原因RPL治疗需针对病因个体化进行 孕激素为免疫耐受的基础 多数文献肯定抗磷脂综合征患者的抗凝治疗 免疫抑制剂和免疫治疗可能只针对某些特定人群有效，但目前缺乏必要的准确检查手段 在更准确，更有针对性的检查方法问世之前，联合治疗可能是一种选择 免疫治疗可作为二线，针对联合治疗无效者进行,谢谢！,后面内容直接删除就行 资料可以编辑修改使用 资料可以编辑修改使用 资料仅供参考，实际