中山大学药理学课件第26章呼吸系统药理.ppt

第二十六章 呼吸系统药理,第一节 平喘药 抑制气道炎症及炎症介质是哮喘治疗的根本。 平喘药能缓解和预防喘息症状的药物，主要适应证为支气管哮喘。,（一）变态反应 已被公认的主要型变态反应。患者多为特应性体质，常伴有其他过敏性疾病，当变应原进入体内刺激机体后，可合成高滴度的特异性IgE，并结合于肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的高亲和性Fc受体（FcR1）；也能结合于某些B细胞、巨噬细胞、单核细胞、嗜酸粒细胞、NK细胞及血小板表面的低亲和性Fc受体（FcR2）。 如果过敏原再次进入体内，可与结合在FcR上的IgE交联，合成并释放多种活性介质，致使支气管平滑肌收缩、粘液分泌增加、血管通透性增高和炎症细胞浸润等。而且炎症细胞在介质的作用下又可释放多种介质，使气道炎症加重。,根据过敏原吸入后哮喘发生的时间，可分为速发型哮喘反应（IAR）、迟发型哮喘反应（LAR）和双相型哮喘反应（DAR）。IAR几乎在吸入过敏原的同时立即发生反应，1530分钟达高峰，在2小时左右逐渐恢复正常。LAR则起病迟，约6小时左右发生，持续时间长，可达数天。某些较严重的哮喘患者与迟发型反应有密切关系，其临床症状重，肺功能受损明显而持久，常需吸入糖皮质激素药物等治疗后恢复。,近年来，LAR的临床重要性已引起人们的高度重视。有研究表明，肥大细胞脱颗粒反应不是免疫机制所特有，非免疫性刺激例如运动、冷空气、吸入二氧化硫等都可激活肥大细胞而释放颗粒。现认为哮喘是一种涉及多种炎症细胞相互作用、许多介质和细胞因子参与的一种慢性炎症疾病，LAR是由于气道炎症反应的结果，肥大细胞则为原发效应细胞，而嗜酸粒细胞、中性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞和血小板等为继发效应系统，这些细胞又可释放大量炎性介质，激活气道靶器官，引起支气管平滑肌痉挛、微血管渗漏、粘膜水肿、粘液分泌亢进的神经反应兴奋，患者的气道反应性明显增高。临床上单用一般支气管扩张剂不易缓解，而应用皮质类固醇和色甘酸钠吸入治疗可预防LAR的发生。,（二）气道炎症 气道炎症是近年来哮喘发病机制研究领域的重要进展。支气管哮喘患者的气道炎症是由多种细胞特别是肥大细胞、嗜酸性粒细胞和T淋巴细胞参与，并有50多种炎症介质和25种以上的细胞因子相互作用的一种气道慢性非特异性炎症。气道炎症是哮喘患者气道可逆性阻塞和非特异性支气管高反应性的重要决定因素。,已知肥大细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、上皮细胞、巨噬细胞和内皮细胞都有产生炎症介质的能力，根据介质产生的先后可分为快速释放性介质（如组胺）、继发产生性介质（PG、LT、PAF等）和颗粒衍生介质（如肝素）三类。,肥大细胞是气道炎症的主要原发效应细胞，肥大细胞激活后，可释放组胺、嗜酸性粒细胞趋化因子（ECF-A）、中性粒细胞趋化因子（NCF-A）、LT等介质。肺泡巨噬细胞在始动哮喘炎症中也可能起重要作用，其激活后可释放TX、PG和血小板活因子（PAF）等介质。 PAF可收缩支气管和趋化、激活嗜酸粒细胞等炎症细胞，诱发微血管渗出增多，是重要的哮喘炎症介之一。,（三）气道高反应性 气道反应性是指气道对各种化学、物理或药物刺激的收缩反应。气道高反应性（AHR）是指气道对正常不引起或仅引起轻度应答反应的非抗原性刺激物出现过度的气道收缩反应。气道高反应性是哮喘的重要特征之一。AHR常有家族倾向，受遗传因素影响，但外因性的作用更为重要。目前普遍认为气道炎症是导致气道高反应性最重要的机制之一。,（四）神经因素 支气管的植物神经支配很复杂，除以前所了解的胆碱能神经、肾上腺素能神经外，还存在非肾上腺素能非胆碱能（NANC）神经系统。支气管哮喘与肾上腺素能受体功能低下和迷走神经张力亢进有关，并可能存在有-肾上腺素能神经的反应性增加。,NANC抑制神经系统是产生气道平滑肌松弛的主要神经系统，其神经递质尚未完全阐明，可能是血管活性肠肽（VIP）和（或）肽组胺酸甲硫胺酸，而气道平滑肌的收缩可能与该系统的功能受损有关。NANC兴奋神经系统是一种无髓鞘感觉神经系统，其神经递质是P物质，而该物质存在于气道迷走神经化学敏感性的C类传入纤维中。当气道上皮损伤后暴露出C纤维传入神经末梢，受炎症介质的刺激，引起局部轴突反射，沿传入神经侧索逆向传导，并释放感觉神经肽，如P物质、神经激肽、降钙素基因相关肽，结果引起支气管平滑肌收缩、血管通透性增强、粘液分泌增多等。,近年的研究证明，一氧化氮（NO）是人类NANC的主要神经递质，而内源性NO对气道有双重作用，一方面它可以松弛气道平滑肌和杀伤病原微生物，在气道平滑肌张力调节和肺部免疫防御中发挥重要作用；另一方面局部大量NO产生又可加重气道组织损害而诱发AHR，其作用可因局部组织浓度及靶部位不同而异，调节气道NO的生成可能有益于哮喘治疗。,气道的基本病理改变为肥大细胞、肺巨噬细胞、啫酸粒细胞、淋巴细胞与中性粒细胞浸润。气道粘膜上组织水肿，微血管通透性增加，支气管内分泌物贮留，支气管平滑肌痉挛，纤毛上皮剥离，基底膜露出，杯状细胞增殖及支气管分泌物增加等病理改变，称之为慢性剥脱性嗜酸细胞性支气管炎。上述的改变可随气道炎症的程度而发生变化。若哮喘长期反复发作，则可进入气道不可逆性狭窄阶段，主要表现为支气管平滑肌的肌层肥厚，气道上皮细胞下的纤维化等的致气道重建，及周围肺组织对气道的支持作用消失,临床表现,典型的支气管哮喘，发作前有先兆症状如打喷嚏、流涕、咳嗽、胸闷等，如不及时处理，可因支气管阻塞加重而出现哮喘，严重者可被迫采取坐位或呈端坐呼吸，干咳或咯大量白色泡沫痰，甚至出现紫绀等。但一般可自行或用自行或用平喘药物等治疗后缓解。某些患者在缓解数小时后可再次发作，甚至导致哮喘持续状态。,此外，在临床上还存在非典型表现的哮喘。如咳嗽变异型哮喘，患者在无明显诱因咳嗽2个月以上，夜间及凌晨常发作，运动、冷空气等诱发加重，气道反应性测定存在有高反应性，抗生素或镇咳、祛痰药治疗无效，使用支气管解痉剂或皮质激素有效，但需排除引起咳嗽的其他疾病。,1 肾上腺素受体激动药（非选择性； 2受体激动药） 2 茶碱类 3 M-胆碱受体拮抗药 4 过敏介质阻释剂 5 糖皮质激素,一、肾上腺素受体激动药 本类药物因激动受体，激活腺苷酸环化酶而增加平滑肌细胞内cAMP浓度从而使平滑肌松弛。对各种刺激引起支气管平滑肌痉挛有强大的舒张作用。也能抑制肥大细胞释放过敏介质，可预防过敏性哮喘的发作。还能抑制中性粒细胞释放炎性介质，减少渗出，减轻水肿，促进粘液分解和纤毛运动，有利于哮喘的治疗。,长期应用可使支气管平滑肌细胞2受体减少，对各种刺激反应性增高，发作加重。目前主要发展对2受体有高度选择性的药物，并以吸入给药，用于哮喘急性发作治疗和发作前预防用,2受体激动剂 本类药物对2受体有较强选择性，对1受体无作用。口服有效。采用吸入给药法几乎无心血管系统不良反应。但剂量过大仍可引起心悸、头晕、手指震颤等。 临床常用的有： 沙丁胺醇(salbutamol，舒喘灵) 对2受体作用强于1受体，有较高的呼吸道选择性，兴奋心脏作用仅为异丙肾上腺素的110。适用于夜间哮喘发作。,克伦特罗(clenbuterol，氨哮素) 为强效选择性2受体激动剂松弛支气管平滑肌作用为沙丁胺醇的100倍，哮喘患者每次口服本品30ug，可明显增加每秒肺活量和最大呼气流速，降低气道阻力。本品对心血管系统影响较少，尚有增强纤毛运动、促进痰液排出以及较强的抗过敏作用。,福莫特罗(formoterol) 和沙美特罗(salmeterol)均为长效选择性2受体激动药，作用强而持久。 在具有优良的呼吸道选择性的同时，还具有抗炎、抗过敏作用及肺水肿抑制作用（抑制毛细血管通透性的增加），用于治疗支气管哮喘等慢性闭塞性肺部疾病。,特布他林(tertaline，叔丁喘宁) 作用与沙丁胺醇相似，既可口服，又可注射，是选择作用于2受体药中唯一能作皮下注射的药物。,非选择性受体激动药 肾上腺素(adrenaline) 对和受体都有强大激动作用。舒张支气管主要由于激动受体。 受体激动可使支气管粘膜血管收缩，减轻水肿，有利气道畅通。但受体激动也收缩气道平滑肌，并使肥大细胞释放活性物质，有不利影响。 本药仅作皮下注射，以缓解支气管哮喘急性发作。,异丙肾上腺素(isoprenaline，喘息定) 选择作用于受体，对1和2受体无选择性。平喘作用强大，可吸入给药。但心率增快、心悸、肌震颤等不良反应较多。对有严重缺氧或剂量太大的易致心律失常，甚至心室颤动、突然死亡。 麻黄碱(ephedrine) 作用与肾上腺素相似，但缓慢、温和、持久。轻症哮喘和预防哮喘发作。,二、茶碱类 茶碱(theophylline) 能松弛平滑肌，兴奋心肌，兴奋中枢，并有利尿作用。 其松弛平滑肌的作用对处于痉挛状态的支气管更为突出。对急、慢性哮喘，不论口服、注射或直肠给药，均有疗效。 对喘息型支气管炎，由于它能兴奋骨骼肌，可增强呼吸肌收缩力和减轻患者呼吸肌疲劳的感觉。,松弛呼吸道平滑的作用机制： 抑制磷酸二酯酶，提高cAMP的含量； 抑制过敏性介质释放，降低细胞内Ca2+，减轻炎性反应； 促进内源性肾上腺素类物质的释放 4 阻断腺苷受体。,近年研究证明茶碱抑制白介素-5(IL-5)介导的嗜酸性粒细胞聚积，能降低抗原和丝裂原刺激T细胞增殖，可减少炎症细胞向支气管浸润，具有抗炎作用。 茶碱的安全范围较小，尤其是静脉注射太快易引起心律失常、血压骤降、兴奋不安甚至惊厥。,茶碱难溶于水，为提高水活性，制成复盐为氨茶碱(aminophylline)、胆茶碱（chonophylline）或衍生物二羟丙茶碱（diprophylline，喘定）等供临床应用。,三、M胆碱受体阻断药 各种刺激引起内源性乙酰胆碱的释放在诱发哮喘中有重要作用。M胆碱受体阻断则能阻断乙酰胆碱作用，可用于治疗哮喘。 异丙基阿托品(ipratropium)，吸入给药很少吸收。有明显扩张支气管作用。主要用于喘息型慢性支气管炎。,四、过敏介质阻释剂 1. 肥大细胞膜稳定药 色甘酸钠(sodium cromoglicate，咽泰) 无松弛支气管及其他平滑肌的作用，也没有对抗组胺或白三烯等过敏介质的作用。但在接触抗原前用药，可预防I型变态反应所致的哮喘，也能预防运动或其他刺激所致的哮喘。,作用机制 A 稳定肥大细胞膜，阻释过敏介质； B 抑制P物质、神经激肽诱导的气管平滑肌痉挛； C 降低哮喘病人的敏感性。,体内过程： 口服吸收仅1，治疗支气管哮喘主要用其微粒粉末吸入给药。 临床应用： 主要用于支气管哮喘的预防性治疗。能防止变态反应或运动引起的速发和迟发性哮喘反应。 不良反应 ： 毒性很低。少数患者因粉末的刺激可引起呛咳、气急，甚至诱发哮喘。,H1受体拮抗药 酮替酚（ketotifen） 作用：拮抗组胺、5-HT等过敏物质引起的支气管平滑肌痉孪、小血管扩张、毛细血管通透性增加、局限性水肿； H1受体阻断作用。,3.白三烯调节药 CysLT1 拮抗剂 扎鲁司特(zafirlukast)/孟鲁司特(montelukast) /普仑司特(pranlukast) 5-LOX抑制剂 齐留通（zileuton） 轻、中度慢性哮喘的预防及治疗,严重哮喘病人的辅助治疗。,五、肾上腺皮质激素 糖皮质激素是目前治疗哮喘最有效的抗炎药物。这一作用与其抗炎和抗过敏作用有关。,倍氯米松(beclomethasone，必可酮) 地塞米松衍化物。局部抗炎作用比地塞米松强百倍。气雾吸入，直接作用于气道发生作用能取得满意疗效，且无全身不良反应。长期应用也不抑制肾上腺皮质功能。本品起效较慢，故不能用于急性发作的抢救。长期吸入，可发生口腔霉菌感染，宜多漱口。,第二节 祛 痰 药 能使痰液变稀易于排出的药物称祛痰药。 乙酰半胱氨酸(acetylcysteine，痰易净) 性质不稳定，吸入后能与粘蛋白双硫键结合，使之裂解, 从而降低痰的粘滞性，易于咳出。,注意事项： 1本品可与异丙基肾上腺素等支气管扩张药合用，不但对抗副作用，还能增强疗效，并有利于痰液排 2不宜与抗菌素类混合使用，因其可使后者失效；也不可与大多数金属、橡皮及氧气与氧化剂等配伍 3有严重呼吸功能不全的老年患者或哮喘病患者 4有呛咳、恶心，呕吐、支气管痉挛等，偶可引起咯血。,溴己新（bromhexine，溴己胺，必消痰， 必嗽平） 粘液调节剂，其粘痰溶解作用较弱，主要作用于气管、支气管粘膜腺体的粘液产生细胞，使之分泌粘滞性较低的小分子粘蛋白，并因此使气管、支气管分泌的流变学特性恢复正常，粘痰减少，痰液稀释易于咯出。其祛痰作用尚与促进次呼吸道粘膜的纤毛运动及具有恶心性祛痰作用有关。 主要用于慢性支气管炎、哮喘、支气管扩张、矽肺等有白色粘痰又不易咯出的串者。脓性痰患者需加用抗生素控制感染。,氯化铵(ammonium choride)口服对胃粘膜产生局部刺激作用，反射性地引起呼吸道腺体的分泌，使痰液变稀，易于咳出。 酸化体液、尿液，利尿。同时氯离子置换重碳酸离子，中和体内过量的碱从而纠正代谢性碱血症。,第三节 镇 咳 药 镇咳药可作用于中枢，抑制延脑咳嗽中枢；也可作用于外周，抑制咳嗽反射中的感受器和传入神经纤维的末梢。,可待因(codeine) 为阿片生物碱之一。与吗啡