课件：帕金森病的诊断与治疗---.ppt

,神经内科 邸卫英 2014-10-11,帕金森病的诊断与治疗,帕金森病的诊断,帕金森病的基本情况 帕金森病的临床表现 帕金森病的辅助检查 帕金森病的诊断标准 帕金森病的鉴别诊断,帕金森病,1917年 英国医师 James Parkinson 震颤麻痹简论 最常见的神经变性疾病之一,PD,遗传,环境,老化,帕金森病的病因,除草剂 杀虫剂 鱼藤酮 异喹啉类化合物,65岁以上患病率 男性1.7% 女性1.6%,PARK1-13,帕金森病的发病机制,氧化应激 线粒体功能障碍 钙超载 细胞凋亡 兴奋性氨基酸毒性 神经免疫炎症,路易小体（ Lewy bodies ） 1912年由 Lewy先生发现。 嗜伊红包涵体。 主要成分为-突触核蛋白，还有泛素、 蛋白酶体成分及热休克蛋白等。 分布于黑质；随着病理学研究的进展，发现其还见于蓝斑、基底节、大脑皮质、脑干、脊髓、交感神经节及心脏神经丛等。,帕金森病的病理变化,帕金森病的神经生化改变,乙酰胆碱,帕金森病的临床表现,运动症状 静止性震颤 肌强直 动作迟缓 步态和姿势障碍,非运动症状 神经精神症状 睡眠障碍 自主神经功能紊乱 感觉异常,帕金森病的结构影像学检查,无特异性改变，可排除其他因素诱发的帕金森综合征。 计算机断层扫描（CT）：可发现脑萎缩、腔隙性脑梗死等。 磁共振成像（MR)：可发现脑萎缩、腔隙性脑梗死等。,PD黑质-纹状体系统的生物学标记物,黑质多巴胺能神经元 经颅超声可显示此处的“铁沉积” 特殊的MRI技术 黑质多巴胺能神经元的突触前末梢 分子影像学技术显示特征性的酶、蛋白质 多巴、多巴胺转运体和VMAT2等的PET分子影像 纹状体的多巴胺受体（突触后） 多巴胺受体的PET分子影像 纹状体、丘脑和皮层等的代谢状态 以FDG为代谢底物的PET分子影像,经颅超声TCS,在90%以上的帕金森病患者中 经颅超声（TCS）可以显示特征性的黑质高回声(伴有中缝核回声缺失)。 这种特征在病程中稳定存在，可能反映了此处与蛋白结合的铁增加。,帕金森病的结构影像学检查,高场强MRI+特殊序列下显示 PD黑质铁沉积及细胞数量减少,对照,PD,帕金森病的结构影像学检查,PD,帕金森病的结构影像学检查,高场强MRI显示PD的黑质病变,PD,对照,多巴胺能神经元突触代谢,PD主要病理改变 黑质致密带多巴胺能神经元发生退行性病变，造成黑质纹状体通路中多巴胺能递质的减少。 纹状体的多巴胺能神经元末梢突触中集中反映了PD主要病理改变。 观察位于纹状体的发自多巴胺能神经元的末梢，间接反映黑质多巴胺能神经元的状态,多巴胺能神经,1.黑质-纹状体系 2.脚间核边缘系 (隔区、杏仁体、扣带回) 3.下丘脑弓状核正中隆起系,帕金森病的结构影像学检查,VMAT2,多巴胺能神经元突触代谢,presynapticskt,postsynapticskt,DOPAC,3MT,HVA,MAO,COMT,COMT,MAO,DA,TH,黑质纹状体多巴胺能系统成像,黑质纹状体多巴胺能系统突触前病变 多巴显像 多巴胺转运体（DAT）显像 型囊泡单胺转运体（VMAT2）显像-DTBZ 黑质纹状体多巴胺能系统突触后病变 多巴胺D2受体显像,18F-氟多巴PET检测DA神经元数目,18F-氟多巴是L-dopa的同类化合物，能透过血脑屏障，被黑质-纹状体神经元摄取，其摄取量可反映突触前多巴脱羧酶的活性，从而间接反映黑质DA能神经元的数目和病情的严重程度。,多巴胺转运体显像（11C-CFT PET）:,多巴胺转运体（DAT） 是一种位于多巴胺神经元突触 前膜上的多巴胺转运蛋白 其功能是将释放至突触间隙的 多巴胺通过主动转运再摄取回 突触前，以保证突触的正常生 理功能。,可以用于评价纹状体突触前的多巴胺能神经纤维末梢的功能状态 DAT显像被认为是目前最敏感的PD分子影像标记物 DAT示踪剂的摄取可能会低估多巴胺神经纤维末梢 DAT可能潜在受代偿调节机制的支配 DAT的表达会随着纹状体多巴胺水平变化而变化，受多巴胺能药物的影响 DAT表达减少导致突触间多巴胺水平波动幅度增高，运动障碍发生的风险更大。,多巴胺转运体显像（11C-CFT PET）:,多巴胺D2受体功能显像,多巴胺受体分为D1（D1，D5）型和D2（D2，D3，D4） 型，新纹状体主要含有D1、D2受体亚型。 PD 早期多巴胺D2受体上调 中晚期多巴胺D2受体下调,帕金森病的诊断,应采用与病理诊断相符合的临床特征进行诊断，而不是基于医生经验来诊断？ 通过临床-病理对照研究筛选、验证与病理诊断相符合的临床特征 基于上述特征建立PD临床诊断标准 英国脑库帕金森病诊断标准（1992年） 该标准诊断对于病理诊断的阳性预测率（PPV）达到98.4% 通过辅助检查方法“在体”检测PD特征性的结构、代谢变化 通过分子影像学方法检测黑质纹状体通路上特征性代谢过程 通过结构影像学方法检测黑质病变等,帕金森病诊断思路,英国帕金森病协会脑库帕金森病诊断标准 第一步： 帕金森综合征的诊断 第二步： 排除非帕金森病的帕金森综合征 第三步： 确认帕金森病的诊断,帕金森病诊断思路,第一步 帕金森综合征的诊断 运动迟缓加下列至少一条 1. 肌强直 2. 4-6Hz的静止性震颤 3. 姿势不稳（排除原发性视力、前庭、小脑或 深感觉障碍）,帕金森病诊断思路,第二步 排除非帕金森病的帕金森综合征 1. 有阶梯样进展、帕金森样表现的重复卒中病史。 2. 重复性头部外伤史。 3. 肯定的脑炎病史。 4. 在症状出现之前接受神经安定剂治疗。 5. 超过一个月家族成员有类似病史。 6. 持续性缓解。 7. 发病3年后严格的单侧表现。 8. 有核上性凝视麻痹。 9. 持续小脑体征。 10. 早起严重的自主神经障碍。 11. 早期严重痴呆（记忆障碍、失语和失用）。 12. 病理征阳性。 13. CT检查发现脑肿瘤或交通性脑积水。 14. 排除吸收障碍后，大剂量左旋多巴治疗无效。 15. 有MPTP接触史。,帕金森病诊断思路,第三步：确认帕金森病的诊断 支持帕金森病诊断的特征（确诊帕金森病需要3条或以上） 符合下列3条或以上即可确诊。 1. 静止性震颤 2. 单侧起病 3. 进行性加重 4. 临床病程超过十年 5. 症状持续不对称，起病侧更重 6. 对左旋多巴反应好（改善70-100%） 7. 左旋多巴治疗有反应超过5年 8. 服用左旋多巴后出现异动症,帕金森病的诊断,帕金森病的基本情况 帕金森病的临床表现 帕金森病的辅助检查 帕金森病的诊断标准 帕金森病的鉴别诊断,非典型帕金森综合征的临床分类,在广义上包括 帕金森叠加综合征 继发性帕金森综合征：药物性、血管性 在国外文献中 非典型帕金森综合征主要指帕金森叠加综合征 最常见的是PSP，其次是MSA,非典型帕金森综合征的病理分类： 基于包涵体内成份,多系统萎缩 Multiple System Atrophy,概述,概念 MSA是散发的、逐渐进展的神经变性疾病。 MSA是锥体外系、锥体系、小脑和自主神经功能障碍的组合 MSA-P:少动和强直 MSA-C:小脑共济失调 自主神经功能障碍是两种MSA亚型的共同特征。,MSA病理,MSA病理改变的标志 少突胶质细胞胞浆包涵体（GCIs）,少突胶质细胞胞浆包涵体 GCIs之外有广泛的髓鞘退行性改变,MSA临床表现,大多数MSA在40岁以后出现，临床表现并快速进展。 自主神经和/或泌尿系统功能障碍通常首先发展。 有帕金森综合征表现的MSA通常对于左旋多巴治疗没有良好的反应。 可能出现皮质脊髓束受损的表现。,自主神经功能障碍,自主神经功能障碍在41-74% 患者中为首发表现，最终在99%患者出现症状性自主神经功能衰竭。 女性患者最常见首发表现为泌尿功能障碍，男性患者的最常见首发症状是ED。 共同的表现是体位性低血压。,体位性低血压,75%的MSA有体位性低血压 59%收缩压和舒张压在体位改变时差异20/10mmg 46%收缩压和舒张压在体位改变时差异30/15mmg 体位性低血压提示自主神经功能衰竭。,泌尿生殖功能障碍,ED是MSA的常见早期症状，累及84%的男性MSA。 ED的患病率随年龄增加，可能缺乏特异性 勃起功能正常提示MSA可能性低 排尿障碍 老年人中排尿障碍常见 尿失禁（73%的MSA发生，特别是在男性发生的）和膀胱排空不完全（48%的MSA）等提示MSA诊断。 慢性便秘见于33%MSA,MSA的MRI表现,可显示壳核、桥脑和小脑中脚（MCP）萎缩 T2加权像上可见壳核后部低信号，壳核外缘高信号，十字征，小脑中脚高信号。 MRS、弥散加权MRI，MR弥散张量现象，MR磁扩展影像，MR基于像素的形态学测量 MR DWI可显示早期MSA-P在壳核和MCP弥散系数上不同于PD的表现,MSA的MRI表现,MSA的MRI表现,MSA的分子影像学,功能影像检查 18F脱氧葡萄糖 PET 可见MSA纹状体或者脑干低代谢。 在有帕金森样表现但没有共济失调临床表现的患者中，小脑低代谢提示MSA-P而不是PD。 黑质纹状体多巴胺能系统的分子显像 在小脑性共济失调但没有帕金森样表现的患者，功能影像显示的黑质纹状体多巴胺能退行性变提示MSA-C的诊断,MSA的分子影像学,PD,MSA,进行性核上性麻痹PSP,概述,进行性核上性麻痹(progressive supranuclear palsy,PSP) 是一种少见的神经系统变性病 临床上主要表现为步态不稳、轴性肌张力障碍、垂直性核上性眼肌麻痹、假性球麻痹和轻度痴呆。,神经病理学,PSP是一种tau蛋白病 PSP的NFT分布特征与CBD不同。 主要病变部位： 在苍白球内侧部、丘脑底核、红核、黑质、蓝斑、上丘、楔状核、桥脑被盖、下橄榄核、小脑齿状核等。 主要病理特点： 神经细胞消失、神经原纤维缠结(NFT)出现，颗粒空泡变性及神经胶质增生,在小脑齿状核可见到粘液变性。,PSP临床表现,步态障碍和姿势反射障碍： 步态不稳。 从病初就常向后方倾倒。 颈部肌张力异常: 是PSP特征性表现,初诊时仅有21%的患者颈部肌张力异常，最终也只有46%患者出现。 肌强直: 常表现为越接近躯干越明显 动作缓慢: 无震颤,PSP临床表现,眼球运动 眼球运动障碍为本病的核心症状。 主诉：视物模糊、阅读困难、复视、眼干等。 查体：主要为核上性眼球运动障碍，核间性眼肌麻痹。 认知障碍 皮质下痴呆 智能障碍缺乏如失语、失用及失认等大脑皮质性症状 智能障碍发生率：1年内为52%,至晚期可达69%。 一般智能障碍程度较轻 精神症状 主要有抑郁、欣快、易激惹、情感失控、夜间谵妄,伴有幻觉妄想等。,PD和PSP患者中脑上缘比较,A,B,C,A：PD患者矢状位T1加权像未见中脑上缘平坦或凹陷,B: PSP患者可见中脑上缘平坦,C：PSP患者可见中脑上缘凹陷,中脑断面面积、桥脑断面面积及中脑/桥脑断面面积比值,中脑前后径大小,中脑导水管腹侧的高信号,A,B,PSP中脑萎缩的程度,A：正常（4/17） B：轻度 (8/17) C:中度 (4/17) D：重度 (1/17),结论,PSP在中脑形态学的改变可以通过MRI检查的方法进行分析和判断，并成为PSP诊断和与PD鉴别诊断的重要依据 中脑上缘的平坦或凹陷（蜂鸟征）表现具有较高的特异性，同时中脑被盖断面面积的减低以及中脑/桥脑断面面积的比值，是鉴别PSP与其他帕金森综合征的另一个重要参考指标,结论,平均中脑前后径在PSP组与PD组，两者之间的大小存在差异，同时也存在明确的重叠现象 中脑导水管腹侧的高信号具有较低的敏感性，不能成为评估PSP的可靠指标,PSP的FDG PET特征 初级运动皮层对应的额叶区域和脑干显著的低代谢,内容,帕金森病的诊断 帕金森病的治疗（指南解读）,帕金森病的治疗策略,药物治疗,手术治疗,康复与心理治疗,治疗原则,治疗原则: 综合治疗,对PD的运动症状和非运动症状应采取综合治疗: 药物治疗、 手术治疗、康复治疗、心理治疗及护理等。 药物治疗为首选，是主要的治疗手段，手术治疗是药物治疗的 有效补充。 无论药物治疗或手术治疗，只能改善症状，不能阻止病情发展， 更无法治愈。因此，治疗不能仅顾及眼前而不考虑将来。,以达到“有效改善症状、提高生活质量”为目标， 坚持“剂量滴定”、“以最小剂量达到满意的效果”。 治疗应遵循一般原则，也应强调个体化特点。 不同患者的用药选择不仅要考虑病情特点，还要考虑年龄、就业状况、经济承受能力等因素。 尽量避免或减少药物的副作用和并发症； 药物治疗时特别是使用左旋多巴不能突然停药，以免发生左旋多巴撤药恶性综合征。,治疗原则:用药原则,首选药物原则 （1）65岁的患者且不伴智能减退可选择： 非麦角类DR激动剂。 MAO-B抑制剂或加用维生素E。 金刚烷胺，若震颤明显而其他抗PD药物效果不佳则可 选用抗胆碱能药。 复方左旋多巴+儿茶酚-氧位-甲基转移酶（COMT）抑制剂， 即Stalevo。 复方左旋多巴一般在、方案治疗效果不佳时加用。,(一) 早期治疗,首选药物原则 （2）65岁的患者或伴智能减退： 首选复方左旋多巴，必要时可加用DR激动剂、MAO-B或COMT抑制剂。 苯海索有较多副作用，尽可能不用，尤其是老年男性患者，除非有严重震颤并明显影响患者的日常生活能力。,(一) 早期治疗,3.治疗药物,(一) 早期治疗,抗胆碱能药物,苯海索，尚有开马君、苯甲托品、东莨菪碱、 环戊丙醇和安克痉。 苯海索：12mg，3次/d。 主要适用于震颤的患者，无震颤的患者一般不用。 主要副作用：口干、视物模糊、便秘、排尿障碍，可有幻觉。 可影响记忆力，老年患者慎用，狭角型青光眼及前列腺肥大患者禁用。,促进神经末梢释放多巴胺的药物,金刚烷胺。 50-100mg，2-3次/d, 末次应在下午4点前服用。 对少动、强直、震颤均有改善作用。 对伴异动症患者可能有帮助。 肾功能不全、癫痫、严重胃溃疡、肝病患者慎用，哺乳期妇女禁用。,复方左旋多巴,美多芭（左旋多巴+苄丝肼）、息宁（左旋多巴+卡比多巴）。 恢复纹状体多巴胺和乙酰胆碱递质系统的平衡。,美多芭,左旋多巴 +苄丝肼 标准剂型 初始剂量62.5-125mg，2-3次/d， 最大剂量: 250mg，4次/d。 根据病情渐增剂量至疗效满意和 不出现副作用时的适宜剂量维持治疗。 餐前1小时或餐后1.5小时服药。 活动性消化道溃疡者慎用，狭角型青光眼、精神病患者禁用。,息宁,左旋多巴 +卡比多巴 控释剂型 有效血药浓度稳定。 作用时间长，服药次数可减少。 起效慢，生物利用度低。 适用于早期、轻症、伴症状波动者。,多巴胺受体激动剂,目前大多推崇非麦角类多巴胺受体（DR）激动剂为首选药物，尤其用于年轻患者的病程初期。 为长半衰期制剂，能避免对纹状体突触后膜DR产生“脉冲样”刺激，预防或减少运动并发症。 应从小剂量开始，渐增剂量至获得满意疗效而不出现副作用为止。 副作用与复方左旋多巴相似，不同之处是症状波动和异动症发生率低，而体位性低血压和精神症状发生率较高。,多巴胺受体激动剂,早期、较年轻PD患者首选的单药治疗。 复方左旋多巴疗效减退或出现运动并 发症的联合用药选择之一。 优势之一：半衰期长。 对DA受体的刺激是接近生理状态的 持续性DA能刺激（continued dopamine stimulation，CDS）， 优于复方左旋多巴的“脉冲样刺激”。,多巴胺受体激动剂,非麦角类衍生物 吡贝地尔 ( piribedil ) 缓释剂（ 泰舒达 ） 普拉克索 ( pramipexole ) (森福罗） 罗匹尼罗 ( ropinirole ) 阿朴吗啡 ( APOKYN，Apomorphine)：针剂 罗替戈汀( Rotigotine )：硅树胶贴剂（透皮贴片）,目前国内上市的非麦角类DR激动剂,吡贝地尔缓释片（泰舒达） 初始剂量50mg，每日1次。 出现副反应患者可改为25mg，每日2次。 第2周增至50mg，每日2次。 有效剂量150mg/d，分3次口服。 最大不超过250mg/d。,目前国内上市的非麦角类DR激动剂,吡贝地尔缓释片（泰舒达） 改善PD症状: 肌张力增高：31% 震颤：41% 运动障碍：48% 与L-dopa合用： 增加疗效, 减少服药次数 延迟并发症 增加耐受性,目前国内上市的非麦角类DR激动剂,普拉克索（森福罗） 初始剂量0.125mg，每日3次。 一般有效剂量0.50 0.75mg，每日3次。 最大不超过4.5mg/d。,多巴胺受体激动剂,大约50的PD患者在3年内可以采用DR激动剂单药治疗达到满意的疗效。 大约30以上的PD患者维持DR激动剂单药治疗5年以上。,多巴胺受体激动剂单药治疗早期PD长达4年,年数 1 2 3 4 5 普拉克索 84 67 54 41 - 罗匹尼罗 88 69 56 45 34 卡麦角林 65 55 42 37 36 在最初1-5年中，仍然使用DR激动剂单药治疗的患者比例,多巴胺受体激动剂的副作用,急性副作用与左旋多巴类似 易引起精神症状（幻觉和精神病） 睡眠发作 红斑性肢痛症 肺或腹膜纤维化 雷诺现象 限制性瓣膜心脏病 (培高利特),少见,MAO-B抑制剂,司来吉兰（ Selegiline） 2.5-5mg，每日2次（早、中午）， 勿在傍晚或晚上使用，以免引起失眠。 老年患者初始剂量2.5mg（早、中午）， 根据需要再增至5mg 。 或与维生素E2000IU合用（DATATOP方案）。 副作用：运动障碍（异动症）、精神障碍 。,雷沙吉兰 正处于III期临床试验中。 用法：1mg，每日1次，晨服。,MAO-B抑制剂,COMT抑制剂,恩他卡朋( Entacapone ), 珂丹( Comtan ) 托卡朋( Tolcapone ), 答是美( Tasmar ) 需与左旋多巴合用。 单用无效 。 每次给药100-200 mg。 主要副作用为运动障碍， 降低左旋多巴剂量可以避免。,COMT抑制剂,恩托卡朋（珂丹） 每次100-200mg，服用次数与复方左旋多巴相同。 若每日服用复方左旋多巴次数较多，也可少于复方左旋多巴的服用次数。 需与复方左旋多巴同服，单用无效。,复方左旋多巴COMT抑制剂,症状波动的PD患者 增加“开期” 减少“关期” 对于病情稳定的PD患者 进一步改善症状 预防或延迟运动并发症的发生 纹状体持续性DA能刺激 （CDS）,早期阶段首选DR激动剂、MAO-B抑制剂、金刚烷胺、抗胆碱能药治疗的患者，中期阶段症状改善不明显时应添加复方左旋多巴。 早期阶段首选低剂量复方左旋多巴的患者，中期阶段症状改善不明显时应适当加大剂量或添加DR激动剂、MAO-B抑制剂、金刚烷胺或COMT抑制剂。 中期阶段有些患者会产生运动并发症和（或）非运动症状，处理同晚期PD的治疗。,（