课件：粒细胞缺乏伴发热的抗感染治疗.ppt

粒缺伴发热的 抗感染治疗,北京友谊医院 血液内科 王昭,2019,-,1,定义（NCCN）,单次体温38.3C或38 C超过小时 中性粒细胞500/ul，或1000/ul，并可能在48小时后降至500/ul以下,2019,-,2,粒缺伴发热患者感染的特点,病情凶险，死亡率高 感染易扩散，败血症、肺炎等严重感染发生率高，混合感染多 临床表现常不典型，不易形成局部化脓病灶 常规抗菌治疗效果差 早期诊断难，细菌培养阳性率低，难以快速准确地检出真正的致病菌,2019,-,3,治疗流程,评估病情 寻找感染灶 病原体 排除非感染性因素 立即开始适当治疗,2019,-,4,评估病情,住院病人出现发热 重大的内科相关疾病或临床易变性 早期出现长时间的严重的中性粒细胞下降：100/ul并且7d 血Cr2.0mg/dl，肝功能3倍于正常 未控制的/进展的肿瘤 肺炎或其他复合感染 MASCC危险指数21,高危（符合下列任一因素）,2019,-,5,低危（符合下列任一因素）,门诊病人出现发热 无相关的急性疾病，只需门诊治疗或密切观察 早期出现短暂的严重中性粒细胞下降（7d） 血Cr2.0mg/dl，肝功能正常3倍 良好的体能状态（ECOG 0-1） MASCC危险指数21,评估病情,2019,-,6,MASCC评分标准,症状的分级 无(缺乏此表现) 有(具有此表现) 轻度(5) 低血压(3) 门诊时出现发热(3) 慢阻肺(4) 年龄60(2) 真菌感染(4) 或实体瘤(4) 脱水(3) 21分为低危感染,2019,-,7,血管内插管 皮肤 肺和窦道 消化道 阴道周围/肛周,寻找感染灶,可能发生感染的特殊部位,2019,-,8,追问感染相关的病史,旅行 结核暴露 近期抗生素治疗 其他具有相似症状的家庭成员 最后一次化疗的时间 既往感染病史 HIV状态,寻找感染灶,宠物 输血史 其他药物,2019,-,9,化验室/影像学检查判定,全血细胞计数、血分片、血小板、BUN、电解质、Cr和肝功能 胸部线、尿检、血气分析 伴有呼吸道症状体征的病人行胸部X线,寻找感染灶,2019,-,10,明确病原体,足量是关键 从2个不同的部位取样（中心静脉导管和外周或者2个外周部位） 或在同一部位获取2份样本（仅在中心静脉导管处）,血培养组（组包括瓶）,尿培养,若有尿路感染症状 若有导尿管留置 若发现异常尿检结果,2019,-,11,特殊部位培养,腹泻（艰难梭状芽胞杆菌，肠道保护菌群） 皮肤（抽吸/活检皮肤病损或伤口） 血管通路的表皮部位炎症（常规/真菌/分枝杆菌） 病毒培养 粘膜或表皮水疱/溃疡损害 咽喉或鼻咽部（呼吸道病毒感染季节性爆发 和伴有呼吸道症状时）,明确病原体,2019,-,12,初始治疗：,感染危险评估 潜在感染病原体 感染部位 局部抗生素敏感性 器官功能障碍/药物过敏 广谱活性 继往抗生素治疗,初始治疗的选择取决于,2019,-,13,治疗原则,及时、足量、广谱/联合 猛击（hitting hard) Step Down Method 最初经验治疗（empiric therapy)选用的抗生素应尽量 覆盖可能的病原体 如果延迟使用足量（广谱、剂量）的抗生素治疗，容 易诱导细菌耐药，增加治疗难度及病死率 细菌培养目的主要是为了确认临床诊断和其后改用窄 谱抗生素（Target Therapy)提供依据,2019,-,14,2019,-,15,治 疗 后 三 天 仍 持 续 发 热,病因明确,病因不明,无感染灶及细菌学证据,有变态反应表现,停药24-48小时,有病毒感染证据,抗病毒治疗,细菌感染,不典型感染,细胞内感染,卡肺、嗜麦芽,红霉素+利福平,SMZco,针对性治疗 应注意原发病发热的可能,2019,-,16,治 疗 后 三 天 仍 持 续 发 热,病因不明,细菌感染,继用原抗菌素,已用万古霉素,未用万古霉素,加用提高免疫功能药 丙球胸腺肽 升ANC药G-CSF，GM-CSF,停用万古霉素 改用碳青霉烯,加用万古霉素,2019,-,17,治 疗 后 七-八 天 仍 持 续 发 热,结核菌检查,参考真菌学检查无论阳性否 均加AmB5FC和/或AmB雾化吸入 抗菌素是否继用依病情而定,PCR查结核菌 抗结核抗体，PPD，影像学检查 结合原发病评估是否抗结核治疗,体温下降后 继续AmB两周,改用伊曲康唑口服,2019,-,18,亚胺培南VS美罗培南,这是亚胺培南(1.5 g/日)与美罗培南(3 g/day)治疗严重腹腔感染患者的开放式、前瞻性、随机、对照研究，结果证实：亚胺培南组的患者退热更迅速，疗程显著缩短。,Basoli A et al. Scand J Infect Dis 1997;29:503-508.,但也有研究表明，美罗培南易透过血脑屏障，对于中枢感染的患者，美罗培南的疗效优于亚胺培南,2019,-,19,早期有效控制感染的重要性,抗感染治疗开始后，败血症持续24小时以上是影响预后的独立的危险因素 治疗开始后24小时控制了败血症，91%可能取得良好预后 治疗开始后24小时仍不能控制败血症，对预后的不良影响类似于合并休克或出血，治疗失败率62%-76% 如果不存在休克、出血或肺炎，75%-88%可取得良好预后,2019,-,20,血液肿瘤患者抗真菌治疗的体会,2019,-,21,真菌感染逐渐增多,高危患者增多 诊断技术提高 广谱抗生素的应用 患者年龄的增高 高强度细胞毒性治疗的应用 免疫抑制治疗的应用 其他病因死亡率的下降,2019,-,22,临床常见的真菌,念珠菌 曲霉菌 隐球菌 根霉菌 .,2019,-,23,真菌感染风险因素的分级,高危组：真菌感染发病率15-30% 年龄大于40岁 除慢粒以外的血液肿瘤 HLA不相合或相合的无关供者移植 移植失败 GVHD或激素治疗 急性髓系白血病患者年龄大于55岁、消化道损伤（大剂量Ara-C）、一般情况差）,2019,-,24,低危组：真菌感染发病率5%,年龄低于19岁 无上述的高危因素异基因骨髓或外周血移植 自体骨髓或外周血移植,中危组：真菌感染发病率5-15%,高危组和低危组之间,2019,-,25,抗真菌感染的治疗原则,预防 （ Prophylaxis） 先发治疗 （ Pre-emptive therapy） 经验性治疗（empirical therapy） 确诊治疗 （established therapy）,2019,-,26,预防,真菌感染的高危人群 降低对真菌的暴露程度 提高宿主自身抵抗力 (G-CSF) 预防性使用抗真菌药,2019,-,27,先发治疗,持续的粒缺发热患者 血清学阳性 临床和影象学发现 中危患者,2019,-,28,经验性治疗,粒缺持续发热 广谱抗菌素无效 无临床和实验室发现 中危患者,2019,-,29,确诊治疗,明确的侵袭性真菌感染 根据病原菌、感染部位和发病时间选择不同的药物 治疗停止 病情完全缓解 免疫功能恢复（中性粒细胞大于2000， CD4细胞大于4000） 免疫抑制结束后,2019,-,30,常用的抗真菌药物,多烯类 Amphotericin B nystatin 唑类 Ketoconazole Fluconazole Itraconazole Voriconazole,丙烯胺类 Terbinafine 氟胞嘧啶 Flucytosine 棘白菌素类 Caspofungin Anidulafungin Micafungin,2019,-,31,两性霉素B,金标准，广谱，高度敏感 价廉 不良反应：寒战、高热、全身不适、严重头痛、腹痛、肝衰竭、呼吸困难、室颤肾脏，常见而严重，累计量4g，不可逆损害 低钾血症 骨髓抑制,2019,-,32,两性霉素B脂质复合体,抗菌谱基本等同 不良反应较前减轻 依然不易耐受,2019,-,33,氟胞嘧啶,5-FC进入真菌细胞核转化为5-FU 透过血脑屏障最好，但单独用药很容易产生耐药 抗菌谱相对窄 定位：联合用药，最优联合2-AmB治疗新型隐球菌脑膜炎,2019,-,34,伊曲康唑,对常见曲霉、新型隐球菌具抗菌活性 对耐氟康唑的念珠菌抗菌效果差异较大，作用不能肯定 组织结合率高99.8%，甲癣；真菌血症 脑脊液、尿路浓度很低 胶囊口服吸收很差，口服液生物利用度55；口服制剂不推荐用于深部感染 充血性心力衰竭，肝毒性，神经病变,2019,-,35,伏立康唑,广谱，全面覆盖，包括足放线病菌和镰孢菌 口服吸收迅速而完全，绝对生物利用度96 在组织中广泛分布，CSF浓度高 视力障碍（30），肝功能异常（13）和皮疹（6），轻中度，罕见中途停药 免疫功能减退的、进行性的、可能危及生命的深部真菌感染,2019,-,36,卡泊芬净,作用于真菌细胞壁，安全性好 广谱，侵袭性曲霉病和念珠菌感染 标准治疗方法难治或不耐受的侵袭性曲霉菌病 对隐球菌无效 无口服生物活性 尿中活性很低 CSF活性很低,2019,-,37,病例,患者，男，34岁，ALL，无关供者HLA配型完全相合，2004年12月开始予以改良的BU/CY方案预处理，之后行PBSCT。,2019,-,38,移植后病情平稳出院 持续服用环孢菌素A，再次入院前环孢菌素A用量为50mg Q12h +142天出现发热、体温最高达39，伴畏寒，咳嗽、咳痰，白色粘痰 胸片提示：左肺野及右中上肺野见片絮状模糊影,病情摘要,2019,-,39,病情摘要,先后给予泰能、复方新诺明、更昔洛韦治疗，效果不佳 +150天出现喘憋，呼吸困难，再次入院 血气：PH7.438，PCO227.4mmHg，PaO247.8mmHg，SO283.5%，转入中心ICU，面罩吸氧，呼吸机辅助通气 白细胞为 2.4109/L,2019,-,40,右肺中上肺野、左肺可见大片状密度增高影，部分融合。,2019,-,41,+151,+155,+159,+164,+168,+182,2019,-,42,+151天,T 40.7 血气： PH7.43，PCO231mmHg，PaO2146mmHg，SO299%，FiO270% 白细胞为 1.17109/L，GR 36% 加用瑞白200ug Q12h 两性霉素B 5mg d1，逐渐加量 凯复定2.0Q8h,2019,-,43,+155天,T 37.8 ， 仍偶有喘憋 双肺呼吸音粗，左下肺可闻及湿罗音 白细胞为 0.83109/L，GR 20.5% 痰、尿、便培养阴性 血培养：“模仿葡萄球菌”，仅对万迅敏感，停凯复定，加用万迅0.4Q8h 两性霉素B用量达25mgQd,2019,-,44,右下肺炎较前有所吸收 左肺病变较前略增多,2019,-,45,+159天,T 38.2 ，呼吸症状明显好转，血气正常，转回血液科 胸片示“肺炎加重”， 痰培养“D群肠球菌”，对特治星敏感 患者出现轻度肾功能损害，Cr 1.91mg/dl，BUN 55.2mg/dl 停万迅，改为特治星4.5Q8h，停两性霉素B，加强保肾治疗,2019,-,46,双肺弥漫分布斑片状及结节状高密度影，右肺部分融为大片 双肺炎症较前加重,2019,-,47,2019,-,48,+164天,T 38.2 血象：白细胞6.3109/L，GR78% 痰培养：克柔念珠菌，对两性霉素B敏感 肾功能恢复正常 加用两性霉素B 10mg，并逐渐加量，加强保肾,2019,-,49,+168天,两性霉素B加量至35mg Qd 体温恢复正常 肾功能正常 痰细菌培养阴性，停用特治星,2019,-,50,+182天,体温正常 痰真菌培养阴性 血象：白细胞4.3109/L，GR55% 胸片：左肺炎症基本吸收，右侧肺炎范围缩小 两性霉素B减至25mgQd维持，40天后停药