课件：呼吸系统感染的病原菌特点及诊断.ppt

呼吸系统感染的病原菌 特点及诊断,中南大学湘雅二医院呼吸内科 陈燕,呼吸系统疾病病原学检查作用,1 它能确定有无肺部感染； 2 通过明确病原体，确立肺部感染诊断； 3 通过病原体培养，药敏试验，判断细菌的耐药性，并指导临床医生合理使用抗生素； 4 通过比较前后病原学的检查结果，判断抗生素的治疗效果。,一、人体主要的正常菌群,口腔的正常菌群,成人口腔有放线菌、拟杆菌、双歧杆菌、卡他布兰汉氏菌、痰弯曲杆菌、念珠菌、棒状杆菌、真杆菌、梭杆菌、嗜血杆菌、乳杆菌、微球菌、口腔微毛菌、支原体、奈瑟氏菌、消化球菌、葡萄球菌、链球菌、韦荣氏球菌、螺旋体等。但以草绿色链球菌为最多，约占3060%。一些厌氧菌在于齿龈颈部，该处氧浓度低于0.5%。,鼻咽腔的正常菌群,主要的有不动杆菌、拟杆菌、痰弯曲杆菌、嗜血杆菌、莫拉氏菌、奈瑟氏菌、葡萄球菌、肺炎链球菌、草绿色链球菌、韦荣氏球菌、棒状杆菌、痤疮丙酸杆菌。,咽喉的正常菌群,主要有放线菌、拟杆菌、弯曲杆菌、念珠菌、梭杆菌、棒状杆菌、支原体、嗜血杆菌、奈瑟氏菌、消化球菌、消化链球菌、葡萄球菌、草绿色链球菌、肺炎链球菌、螺旋体、韦荣氏球菌等。,二、呼吸道感染病原菌的变迁和复杂化,4050年代，肺炎致病菌中有8590%为肺炎链球菌，对青霉素敏感性高。至60年代，金葡菌感染的比率增加。近30余年，肺炎链球菌的比例不断下降，而G-杆菌肺炎显著增加，,二、呼吸道感染病原菌的变迁和复杂化,新病原体相继发现，且有增加趋势，如嗜肺军团菌、肺炎衣原体，现已成于肺炎常见致病菌。过去认为不致病或很少致病的细菌如嗜麦芽假单孢菌、卡它其拉球菌、乙酸钙不动杆菌、无乳链球菌等可以成为肺炎的重要致病原。,二、呼吸道感染病原菌的变迁和复杂化,过去认为致病力弱的凝固酶阴性葡萄球菌感染呈增加趋势。器官移植、艾滋病及其他免疫抑制或免疫缺陷病人除常见病原体感染外，尚可见许多特殊病原体，如卡氏肺孢子虫、巨细胞病毒、弓形体、隐孢子虫、隐球菌、奴卡菌、鸟型分支杆菌等。过去仅感染于动物的某些病原体，现在也可感染人。肺真菌、病毒、支原体、衣原体的感染也有上升趋势。,二、呼吸道感染病原菌的变迁和复杂化,近年来医院内感染肺炎的病原学分布有以下特点：仍以G-杆菌占多数，约占60%，并且其中-内酰胺酶阳性菌占3/4以上，给抗生素选用带来困难，在G+菌中，以金葡菌多见，产-内酰胺酶的阳性率达90%以上，其中MRSA占5%13%，肠球菌中产-内酰胺的菌株也有所增加；,二、呼吸道感染病原菌的变迁和复杂化,由于广谱抗生素、激素和免疫抑制剂的应用，真菌感染增多，不容忽视的是结核分支杆菌感染又有增多趋势； 混合性感染占医院内肺炎50%以上，对选用抗生素提出更高要求； 厌氧菌感染也有一定比例，尤其是老年、患有食道返流、留置鼻胃管和易致误吸的患者中发生率高；,三、标本采集,（一）痰液标本采集,常用方法是收集标本前，让患者用清水或生理盐水嗽口数次，再用3%的双氧水漱口一次，以便去除口腔内的寄生菌，再让患者用清水或生理盐水漱口数次，再用3%的双氧水漱口一次，以便去除口腔内的寄生菌，再让患者用力咳出深部的痰液，盛于无菌容器内立即送检。,口痰标本的收集,口痰标本的收集,作结核杆菌检查时，宜留取12h24h痰液，经漂浮浓集后涂片作抗酸染色或结核杆菌培养检查。对无痰或少痰患者，可采用气溶法进行导痰。目前常用超声雾化吸入生理盐水或15%盐水加20%丙烯乙醇溶液，使气管内痰液稀释，易于咳出。另外，痰液标本的采集以晨痰为佳，因为此时患者咳出的痰液较多，其中细菌含量也较高。,咽拭子取痰,标本采集前数小时不得用消毒药物漱口或涂抹病灶局部。用棉拭子采集咽喉部的痰液标本时小心、准确，避免触及舌、口腔粘膜和唾液，以防污染。取得标本后应立即送检。咽拭子发现多量的肺炎链球菌、流感杆菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯杆菌等致病菌时，常考虑可能有感染存在,经环甲膜穿刺吸痰,方法是借套管针自环甲膜插入消毒塑料管抽吸痰液或分泌物，作病原体培养，由于不受口咽部病原体的污染，因此它可较准确地反映下呼吸道和肺部感染的真实情况。该方法简便实用，阳性率高，假阳性率约20%，定量培养可区别假阳性。但该法有轻微创伤。并发症包括皮下气肿、气管内出血，但发生率极低，且不严重。有出血倾向、凝血机制障碍者及严重心血管疾病者禁用。,经纤维支气管镜采集痰液标本,主要是通过对常规纤维支气管镜检查加以改进，使用具有防污染功能的特殊器具来采集下呼吸道分泌物，并对样本加以比较精细的实验室处理，以提高病原学诊断的敏感性与特异性。,经纤维支气管镜采集痰液标本,保护性标本刷（protected specimen brush, PSB）。将PSB从纤维支气管镜拔出后，经无菌处理并稀释后，取原液和稀释液分别接种于不同的培养基，再根据菌落数和稀释倍数推算原液细菌浓度。用PSB采样所得菌量103CFU/ml，对未经抗生素治疗的患者有病原学诊断意义，而103CFU/ml则可见于混合感染，已用抗生素治疗的患者，或者为标本污染。,支气管肺泡灌洗术收集痰液标本,支气管肺泡灌洗（broncho-alveolar lavage, BAL）术是诊断下呼吸道病原学的敏感方法，由于BAL可以直达远端肺实质，它可获得PSB所不能达到的肺实质病灶的标本，因此，其检查敏感性很高。但纤维支气管镜前端在通过上呼吸道时受到污染，使BAL检查的特异性受到影响。,支气管肺泡灌洗术收集痰液标本,近年来有报道使用采用保护性支气管灌洗术（protected broncho-alveolar lavage, PBAL）可避免上呼吸道寄生菌的污染，其敏感性和特异性分别达到97%和92%。与PSB一样，PBAL标本也经过不同浓度的稀释，再接种于不同的培养基上，并作定量分析。,支气管肺泡灌洗术收集痰液标本,BAL的结果判断应注意：BAL液中发现寄生虫可明确诊断；BAL液中分离出真菌可诊断为肺部真菌感染；BAL液中经电子显微镜鉴定出病毒可诊断病毒性肺炎；BAL液中发现结核菌或军团菌有病原学意义；对细菌性肺炎，BAL液中细菌量一般104CFU/ml可明确诊断，而细菌量104CFU/ml一般可认为标本污染。BAL术并发症极少，偶尔可见呼吸衰竭、肺功能下降、肺炎，气胸和咯血。,（二）病理标本采集,血液标本的采集,临床医生在肺部感染病人入院用药治疗之前的第一件事应该就是做血培养检查，且后者应列为常规检查项目。必须注意，在采集血液标本时，每次采血量约10ml，应严格无菌操作。如血培养阳性，则可明确肺部感染的病原学诊断,经皮穿刺肺活检,目前在CT引导下进行，且病变部位相对局限于胸膜下，尽管该方法多用于对肺癌、肺间质纤维化等疾病的诊断，但对难治性肺部感染而用其他方法又无法作出诊断的患者，该方法仍不失为一种有效的检查。其诊断阳性率可达60%80%，该法为有创性检查，其并发症主要有气胸、咯血等，但均可对症处理。有出血或凝血机制功能障碍的患者禁用。,胸腔穿刺、胸膜活检,肺部感染合并胸腔积液的患者，可行胸腔穿刺术收集胸水。胸水除常规生化、酶学检查外，可离心沉淀后作涂片进行革兰染色、抗酸染色和直接作细菌培养特别是结核杆菌的培养等检查。经胸水检查仍然不能明确病原菌，可行胸膜活检术以进行病原学检查。有出凝血机制障碍、肺大泡、脓胸以及穿刺部位皮肤有感染的患者不宜作此项检查。,其他,对PBS、PBAL等检查后仍不能明确病原菌者，可行开胸肺活检。该方法特异性高，诊断阳性率高达60%90%，但为有创性检查，患者依从性差；对死因不明肺部感染患者可尸检取肺组织作病原学检查，明确诊断，有利于临床医生提高诊治水平，但尸检须取得家属同意,四、病原体的诊断,（一）细菌形态学检查,（二）细菌培养技术,（三）细菌的药敏试验,（四）核酸探针杂交技术,（五）聚合酶链反应（polymerase chain reaction, PCR）技术,呼吸系统的抗菌药物治疗,抗菌药物应用现况,随着抗生素的广泛应用与可选药物品种的不断增加，呼吸系统感染病原谱的进一步变迁和耐药菌的涌现，在医院内肺炎、免疫抑制患者肺炎，老年人肺炎或有肺部基础疾病或反复应用抗生素宿主伴发肺炎的病原体中，耐药的G-杆菌如绿脓杆菌、不动杆菌、阴沟肠杆菌、产超广谱-内酰胺酶（ESBL）的克雷伯菌和大肠杆菌，以及G+球菌如耐青霉素的肺炎链球菌（PRSP），耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）甚至耐药严重的肠球菌的比例升高，临床上如何正确选择有效、安全、经济的抗菌药物变得越来越困难。,抗菌药物的药代动力学特点与药效学,了解抗菌药物药代动力学，对抗菌药物的正确应用。如青霉素类多可被胃酸破坏，青霉素G口服后仅10%25%吸收入血；头孢菌素多数品种口服吸收甚少；氨基糖甙类、多粘菌素类、万古霉素、两性霉素B口服后吸收也极少，。阿莫西林、头孢氨苄和头孢拉定、氯霉素、复方SMZ-TMP、甲硝唑、克林霉素及氟喹诺酮类等抗菌药口服吸收则在80%90%以上。,抗菌药物的药代动力学特点与药效学,正常人全身用药后，支气管、肺组织中的药物浓度往往远较血浓度为低。脂溶性良好的制剂如大环内酯类及氯霉素、林可霉素、利福平等较易渗入支气管、肺组织中，在痰液及支气管分泌物中可达有效浓度（约为血浓度40%60%）。青霉素类和头孢菌素类在痰及支气管分泌物中浓度仅为血浓度的1%10%，氟喹诺酮类在支气管分泌物中浓度为同期血浓度的53%111%，肺组织浓度可达血浓度的34倍，氨基糖甙类在支气管分泌物中浓度可达血度的5%40%，但是痰中Ca2+、Mg2+及炎性分泌物中的酸性及厌氧环境可影响其抗菌活性，故单独使用时临床疗效常不满意。,抗菌药物作用机理及细菌耐药的机理,抗菌药物的作用机理 1影响细菌细胞壁的合成，破坏细菌在外环境中的稳定性如内酰胺类抗生素、磷霉素、万古霉素。 2破坏细胞膜，破坏其屏障作用如有多烯类（两性霉素B、制霉菌素等）和多肽类（多粘菌素B和E及其衍生物）抗生素。 3影响菌体蛋白质合成如氨基糖甙类。 4抑制细菌核糖核酸的合成 如 利福平、新生霉素、5-氟胞嘧啶、呋喃类。 5其他 （1）抑制叶酸合成。（2）抑制结核菌环脂酸的合成。,细菌耐药的机理,1药物的灭活：细菌产生各种灭活酶，在抗菌药物到达作用部位之前将其破坏。 2抗生素的渗透障碍。 3作用位点结构的改变。 4其他：包括细菌代谢状态的改变、营养缺陷和外界环境变化等。,常用于呼吸系统感染的抗菌药物及特点,（一）-内酰胺类抗生素（Beta-lactam ntibiotics） 1青霉素类（Penicillins） 自然青霉素类：主要抗G+球菌（如肺炎链球菌、-溶血性链球菌），需氧和厌氧的链球菌，主要药物有青霉素G和青霉素V。 氨基类青霉素：主要对流感杆菌、肠类球菌、大肠杆菌、肺炎链球菌有抗菌活性。，主要药物有氨苄西林、海他西林等、,1、青霉素类,耐青霉素酶的半合成青霉素；抗金葡菌和肺炎链球菌。主要药物有甲氧西林（methicillin）。MRSA是指对甲氧西林耐药的金葡菌（mothicillin-resistant staphylococciA ），首选抗菌素是万古霉素。 羧基青霉素类 主要抗绿脓杆菌及流感杆菌，主要药物有替卡西林（ticarcillin）。 脲基青霉素 主要用于绿脓杆菌、多数肠杆菌科细菌、流感杆菌、厌氧菌感染，主要药物有阿洛西林（azlocillin），美洛西林（mezlocillin）和氧哌嗪青霉素（哌拉西林，piperacillin）。,脒基青霉素烷酸类 主要对肠杆菌科G-杆菌有很强的抗菌活性，主要药物有美西林（mecillinam）。 不良反应 ： 是程度不一的超敏反应，青霉素均可引起粒细胞减少，血小板功能不良或溶血性贫血。,1、青霉素类,2头孢菌素类（Cephaeosporins）,第一代头孢菌素；抗G+球菌包括链球菌、产青霉素酶葡萄球菌。主要药物有头孢噻吩（Cefalothin，先锋霉素）、头孢拉定（Cefaradine，先锋霉素）、头孢氨苄（Cefalexin，先锋霉素）。 第二代头孢菌素：抗大部分G-杆菌，如嗜血流感杆菌、肠杆菌属、变形杆菌、肺炎杆菌等。主要药物有 头孢呋辛（Cefuroxime，头孢呋肟）、头孢克洛（Cefaclor）。,第三代头孢菌素,抗绝大多数G-菌，如绿脓杆菌、沙雷氏菌和脆弱拟杆菌，穿透脑脊液的活力增强，成为治疗细菌性脑膜炎的主要药物。主要药物有头孢噻肟（Cefotaxime，头孢氨噻肟）、头孢曲松（Cefriaxome，头孢三嗪）、头孢地嗪（Cefodizime有增强免疫功能作用）。在第三代中对绿脓杆菌的作用最强是头孢他啶（Ceftazidime，头孢噻甲羧肟），其次是头孢哌酮（Cefoperazone）、舒普深（Sulperazon）。,第四代头孢菌素,抗头孢三代菌素耐药的细菌尤其是产染色体介导的型-内酰胺酶（AmpC酶）的细菌。主要药物有头孢吡肟（Cefepime）等。 不良反应：头孢菌素可发生过敏反应，短暂转氨酶升高，可引起溶血性贫血。,3-内酰胺酶抑制剂合剂,（1）克拉维酸（Clavulanic acid，棒酸）： 安美汀（augmentin）：是阿莫西林（amoxicillin）与克拉维酸的合剂。 特美汀（timentin）：为替卡西林与棒酸合剂,（2）舒巴坦（Sulbactam，青酶烷砜钠）,优立新（unasyn）或舒氨西林，为氨苄西林和舒巴坦的合剂。 舒普深（Sulperazon）为头孢哌酮与舒巴坦的合剂。,（3）他唑巴坦（tazobctam）为一种青酶烷砜衍生物，优于棒酸和舒巴坦，能抑制-型和-内酰胺酶。 哌拉西林-他唑巴坦（Pipemcillin-Tazobactam，联邦他唑仙）,4头霉素类抗生素 5碳青酶烯类抗生素 具有高效、广谱、耐酶三大特点，。其代表药物为泰能（tienam）和 美洛培南（meropenem，美平） 6单环-内酰胺抗生素。主要药物有氨曲南（aztreonam）,（二）大环内酯类（Mocrolides）,其特点是1、抗菌谱窄；2、对G+菌如金葡萄具有PAE； 3、血药浓度不高，但组织分布和细胞内移行性良好； 4、毒性低，变态反应少。 大环内酯类抗生素抗菌以外作用有：破坏与抑制细菌生物膜形成、免疫和抗炎效应，治疗弥漫性泛细支气管炎（DPB） 不良反应 ：常见的为胃肠道刺激作用，红霉素或克拉霉素与茶碱等联用时，可使其血药浓度增高。,(三）氨基糖甙类（Aminoglycosides）,其特点是水溶性好；抗菌谱广；胃肠吸收差；具有较强的PAE；较少单独应用，更多的是与-内酰胺类、喹诺酮类等联合应用。常用的氨基糖甙类药物有庆大霉素、妥布霉素、乙基西梭霉素（奈替米星）、卡那霉素、丁胺卡那霉素。 不良反应有神经肌肉阻滞作用，重症肌无力患者易诱发此症。,（四）喹诺酮类（Quinolones）,特点：1、抗菌谱广；2、细菌自然耐药频率很低；3、口服生物利用度好；4、半衰期长； 5、临床耐受性好，疗效价格相对便宜。 不良反应 ： 最常见的为胃肠道反应，可有皮疹及转氨酶升高，与茶碱、咖啡因联用时，使其血药浓度上升。,（五）糖肽类抗生素,1万古霉素（Vancomycin）杀菌剂。主要用于耐药金葡菌，不良反应主要有肾毒性和耳毒性及过敏反 2替考拉宁（壁霉素，teicoplanin）。用于耐药G+球菌，特别是MRSA。 3去甲万古霉素（norvancomycin），0.4g去甲万古霉素相当于0.5g的万古霉素。,（六）其他抗菌药物,1甲硝唑（metronidazole，灭滴灵），对G-及G+厌氧菌均有效，对原虫包括滴虫、阿米巴有效。因此可以用于治疗肺脓肿或坏死性肺炎。 2磺胺类 常用药物复方新诺明（SMZCO），常见不良反应为药疹及肾功能损害。 3林可霉素类 有林可霉素和克林霉素。主要用于治疗厌氧菌感染。,（七）抗真菌药,1多烯类 ：有二性霉素B（Amphotericin B）和制霉菌素（Nystatin）。，主要用于消化道及皮肤粘膜念珠菌感染。 2DNA合成抑制剂类 氟胞嘧啶（5-FC），常与两性霉素B联用。 3吡咯类 包括咪唑类（酮康唑、咪康唑等）及三唑类（氟康唑、伊曲康唑等），可用于治疗组织胞浆菌病、球孢子菌病和隐球菌病。,五、呼吸系统感染抗生素的应用,（一）及早确立感染性疾病的病原诊断 （二）经验性治疗前的病原学判断 （三）经验性治疗的抗菌素选择 （四）确定合适的给药方案与疗程 （五）抗菌药物在几种特殊情况下的使用 （六）注意药物间相互作用与配伍禁忌,呼吸道感染常见病原体 耐药性及对策,内 容,呼吸道感染的常见病原体 细菌耐药性 治疗策略与指南 细菌耐药的预防,感染 常见病原体 急性鼻炎 病毒（鼻病毒，腺病毒等） 急性鼻窦炎 肺炎链球菌，流感嗜血杆菌， 化脓性链球菌，卡他莫拉菌， 厌氧菌等 急性咽炎/扁桃体炎 病毒，化脓性链球菌，肺炎链 球菌等 急性中耳炎 肺炎链球菌，流感嗜血杆菌， 卡他莫拉菌，化脓性链球菌， 金葡菌等,上呼吸道常见感染及其病原体,急性咽炎/扁桃体炎病原体,*Mandell GL：Principles and Practice of Infectious Diseases 5th ed. 2000,中耳炎和鼻窦炎的致病菌构成,Adapted from Pichichero et al. Pediatr Infect Dis J. 1997;16:471-478; Princeton, NJ; Macfarlane et al. Lancet. 1993;341:511-514; Gwaltney JM, Jr. Hosp Med Suppl. 1997;33(suppl):35-39.,中耳炎,47%,37%,2%,14%,肺炎链球菌,流感嗜血杆菌,卡他莫拉菌,其他,41%,35%,20%,4%,鼻窦炎,细菌性咽炎/扁桃体炎主要由化脓性链球菌引起 鼻窦炎，中耳炎最常见的致病菌为-肺炎链球菌， 其次为流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌,下呼吸道常见感染及其病原体,感染 常见病原体 慢性支气管炎急性发作 流感嗜血杆菌，肺炎链球菌， （AECOPD) 卡他莫拉菌，病毒，非典型病原体 支气管扩张感染 铜绿假单胞，肺炎链球菌，流 感嗜血杆菌，卡他莫拉菌， 厌氧菌等 社区获得性肺炎 肺炎链球菌，流感嗜血杆菌， 卡他莫拉菌，非典型病原体， 病毒等,AECOPD的病原学,*Dan C, J Respir Dis, 2001, *Julio A, J Respir Dis, 2001,分离菌株1280株,AECOPD病原体,14,25,7,7,38,54例需要气管插管患者50%阳性,AECOPD的细菌学 -hospitalized pts. in Germany -,I期,FEV1 预期的50 % 35% - 50% 35%,II期,III期,Eller J et al. Chest 1998;113:1542-1548,肺炎链球菌和革兰阳性球菌,流感嗜血杆菌/卡他莫拉氏菌,肠杆菌/铜绿假单胞菌,AECOPD病原体,61例AE-COPD，35例稳定期，26例对照 微量免疫荧光法测定血清肺炎衣原体抗体 套式PCR检测痰中肺炎衣原体DNA,组别 例数 急性感染例数% 慢性感染例数%,AE-COPD 61 19(31) 13(21) COPD 35 4(11) 11(31) 对照组 26 2(8) 0(0),结论：急性肺炎衣原体感染是AE-COPD的一个重要诱因 慢性肺炎衣原体感染可能参与COPD的发病机制,中华结核和呼吸杂志，2001,AECOPD病原体,COPD和AE-COPD 鼻和血标本培养、PCR、血清学、血浆纤维蛋白原、IL-6 64%患者加重前18天内感冒 39.2%患者鼻病毒阳性 病毒感染增加气促、加重症状、症状时间延长、高血浆纤维蛋白原和IL-6水平 早期预防和治疗病毒可减少加重的频率,Seemungal T, Am J Repir Crit Care Med, 2001,细菌和AECOPD的关系,确定细菌在COPD和加重期作用的主要障碍 细菌定植在COPD患者的下呼吸道，即使没有加重症状的患者 COPD患者情况不一，细菌对个体的影响不同 痰培养标本不能可靠的反映下呼吸道的情况 即使细菌在加重时起重要的作用，只占感染一半的原因 流感嗜血杆菌、卡他莫拉氏菌和肺炎链球菌是主要的致病菌，人类专有，动物模型使用受限 AE-COPD抗生素治疗的研究不能解释病人中的差异,Murphy TF, Chest, 2000,AECOPD是否使用抗菌药物？,仍然有争论 区分细菌感染和非细菌感染有困难 大约半数急性加重的原因与细菌无关 可以减少复发率 延长两次加重之间的时间 缩短症状的时间 减少住院的需要,Destache CJ, Pharmacotherapy, 2002 Fournier M, Pres Med, 2001,AECOPD抗菌治疗的必要性,抗生素可能有益 减少气道内细菌数量，避免发展为肺炎 预防病毒感染继发细菌性感染 打破感染恶性循环，使气道免于进一步损伤 支气管粘膜炎症是COPD的特征，多形核白细胞是主要的炎症细胞，肺组织活检有流感嗜血杆菌存在 细菌定植期炎症可以放大，稳定期2583%细菌定植 粘液高分泌可能是一个重要的危险因素 感染的细菌学变化决定于基础气道疾病的严重性 下呼吸道细菌定植可能是气道炎症的一种刺激，也可以影响加重期的间隔时间,Wilson R. Eur Respir J, 2001；Fournier M, Pres Med, 2001；Adams SG, Chest, 2000,社区获得性肺炎的病原学,西班牙的大型CAP研究 创伤性技术 肺组织活检+其它先进检测手段 对所有患者作出正确的病原学诊断 常规方法25%患者不能鉴定出病原菌 这些患者最后确诊都有相同的病原体谱 临床医生现在有信心对不能确定病原体的CAP进行诊断和治疗,社区获得性肺炎的病原学,常见的病原体是哪些？ 细菌仍然是CAP的最常见的病原菌 多年来其病原谱并没有改变 肺炎链球菌 流感嗜血杆菌 卡他莫拉氏菌,既往健康与免疫抑制患者的CAP病原谱 没有任何差别 HIV轻、中度，CD4下降 多种病原体是否为CAP的原因 血清学诊断 没有临床的统计学资料 都是单一病原体引起，没有复合细菌 除了吸入性肺炎，CAP都是单一病原体引起,社区获得性肺炎的病原学,典型肺炎病原体（85%） 肺炎链球菌（PSSP，PRSP） 流感嗜血杆菌（ASHI，ARHI） 卡他莫拉氏菌，对青霉素菌耐药 非典型肺炎病原体（15%） 军团菌 衣原体 支原体,社区获得性肺炎的病原学,CAP罕见病原体,肺炎克雷白菌 仅见于慢性酒精中毒患者 金黄色葡萄球菌 仅见于流感后状态 铜绿假单胞菌 仅见于囊性纤维化和支气管扩张,西班牙CAP病原学研究的重要性,CAP病原体以典型病原体为主（85%），非典型病原体少（15%） 常规方法未能诊断的病原体谱是一样的 CAP由单一病原体引起，复合菌不引起 健康人和免疫抑制宿主CAP病原体相同 CAP病原体分布与疾病的严重程度无关 中度和重度患者病原谱相同 支持CAP用单药治疗（健康人和ICH），不管严重程度如何,诊断（非典型CAP）,非典型CAP的临床表现 肺部症状 肺外症状 非典型病原体是全身性感染 不同的非典型病原体肺外器官的影响不同，有其特征,CAP诊断程序和临床线索（Cunha BA）,临床肺炎（X线确认）,无肺外表现,有肺外表现,典型细菌性肺炎（肺链、流感、莫拉A链、 吸入性）,肺炎支原体 肺炎衣原体 土拉菌等,鹦鹉热 Q热 土拉菌属（兔热病）,相对缓脉,（-）,（-）,（+）,（+）,支、衣原体,军团菌,土拉菌病,鹦鹉热 Q热,（-）,（+）,动物接触史,呼吸道感染致病菌的特点,同一通路（气道） 病原谱基本相同 肺炎链球菌 流感嗜血杆菌 卡他莫拉菌 非典型病原体,内容,呼吸道感染的常见病原体 细菌耐药性 治疗策略与指南 细菌耐药的预防,4013例肺炎链球菌的耐药率（95-98年） Whitney CG, New Engl J Med 2000，343：（26）1917-24,PRSP(耐青霉素肺链)耐药情况（95年-98年） Whitney CG,New Engl J Med 2000；343（26）1917-24,亚洲肺炎链球菌对红霉素的耐药情况,越南88.3% 台湾87.2% 韩国85.1% 香港76.5% 中国75.6%,J Antimicrob Chemother, 2004, 2-12,亚洲（10国）耐药病原体监测网络（ANSORP19982001）,555株,耐药机制 核糖体甲基化编码erm（B） 中国、台湾、斯里兰卡、韩国 反泵编码mef（A） 香港、新加坡、泰国、马来西亚 除了香港、马来西亚和新加坡，其他国家50以上的肺炎链球菌有erm（B）或同时有mef（A),亚洲肺炎链球菌对红霉素的耐药情况,J Antimicrob Chemother, 2004, 2-12,多重耐药肺炎链球菌的分子流行病学,PROTEKT 1999-2000，24国家 1043株耐大环内酯抗生素肺炎链球菌 71株同时有mef(A)和erm(B) 对四环素全部耐药 91.3%对青霉素耐药 82.6%对复方磺胺耐药 泰利霉素对所有的耐药菌株有效 MIC90:0.061g/ml,J Clin Microbiol, 2004:42(2):764-8,我国肺炎链球菌耐药情况,内酰胺类抗生素对肺炎链球菌仍有较高抗菌活性 红霉素、复方磺胺和氯霉素的耐药性两年间明显增高,中华儿科杂志，2003，41：68891,头孢呋辛,红霉素 氯霉素,肺炎链球菌的耐药状况,在我国耐药肺炎链球菌分离率已达22.5%，正逐年增多* 中国的耐药肺炎链球菌以青霉素中介肺炎链球菌PISP为主*,根据肺炎链球菌对青霉素的敏感性，分为三级： PSSP 青霉素敏感肺炎链球菌 PISP 青霉素中介肺炎链球菌 PRSP 青霉素耐药肺炎链球菌,*李家泰等中国细菌耐药监测研究，中华医学杂志，2001.1,肺炎链球菌的国别和对青霉素敏感性分布株数(%),国家 株数 青霉素敏感 青霉素中度敏感 青霉素耐药 澳大利亚 86 68(79) 16(19) 2(2) 加拿大 75 63(84) 9(12) 3(4) 法国 75 35(46) 32(43) 8(11) 德国 75 75(100) 0 0 希腊 45 33(73) 10(22) 2(4) 韩国 75 15(20) 24(32) 36(48) 墨西哥 25 17(68) 8(32) 0 波兰 75 71(95) 4(5) 0 南非 119 50(42) 55(46) 14(12) 委内瑞拉 72 54(75) 16(22) 2(3) 中国 40 31(77.5) 8(20) 1(2.5) 合计 722 481(67) 174(24) 67(9),流感嗜血杆菌的耐药状况,流感嗜血杆菌的耐药机制主要是通过产B-内酰胺酶来水解b-内酰胺酶类抗生素使之失效 流感嗜血杆菌在我国的产酶比率为12.4% 产酶菌株同时对青霉素，氨苄青霉素，阿莫西林耐药,张秀珍等，头孢丙烯及其他4种抗菌药物对社区呼吸感染常见致病菌的体外抗菌活性比较,中国抗感染化疗杂志，2002年9月,流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌耐药情况（加拿大）,流感嗜血杆菌 卡他莫拉菌,株数 7566 2314 产酶（%） 22.5% 92.4% 97-98(%) 24.2% - 01-02(%) 18.6% -,90%菌株对头孢噻肟、世福素、头孢呋辛、头孢克洛敏感 Antimicrob Agents Chemother, 2003, 47:1875-81,内容,呼吸道感染的常见病原体 细菌耐药性 治疗策略与指南 细菌耐药的预防,治疗策略,决定因素 病原谱 药代动力学 耐药菌 安全性 费用 理想的抗生素是以上的综合 适当的抗菌药物适合某种感染疾病 选择药物基于体外试验，不是真实生活的选择 喜欢的抗微生物药（prefered antimicrobial）,抑菌VS杀菌,体外杀菌时间，微生物清除率或细胞死亡效果两者无差别 治疗浓度，抑菌药如多西环素杀菌速度和效果与杀菌剂如-内酰胺类相同 剂量与时间依赖性或浓度依赖性有关,依据PD/PK的抗生素分类,浓度依赖性 时间依赖性 与时间有关，但抗菌 活性持续时间长,杀菌取决于峰浓度 抗菌作用于细菌接触 时间依赖且PAE或 时间密切相关 T 较长,氨基糖苷类 氟喹诺酮类 酮内酯 两性霉素B,-内酰胺类 大环内酯类 林可霉素类,阿齐霉素 碳氢霉烯类 唑类抗真菌药,AUIC Cmax/MIC,T MIC AUC MIC,AUC/MIC,单药VS联合,联合用药 增加剂量错误的机会 增加药物与药物相互影响 增加药物副作用 增加费用 当药物不能覆盖细菌谱时用联合治疗 单药利于序贯治疗,急性鼻窦炎和中耳炎的治疗,肺炎链球菌占所有细菌原因的4050 治疗失败可由于耐药性或病变部位达不到有效药物浓度 不能达到中耳和鼻窦液有效抗菌浓度的抗生素不能用于治疗 如耐药或治疗失败可使患者处于乳突炎、脑膜炎、菌血症、颅内脓肿或其他后遗症的危险之中 治疗上一定要清除中耳和鼻窦的细菌,一线方案 大剂量阿莫西林（8090mg/kg/d）分2次 中耳和鼻窦液药物浓度长时间MIC 替换方案 阿莫西林/克拉维酸 头孢呋辛酯 头孢地尼,急性鼻窦炎和中耳炎的治疗指南,Pediatr Infect Dis, 1999, 18:1-9,对多数常见致病菌有抗菌活性 对b-内酰胺酶比较稳定 对痰和支气管粘膜有良好渗透性 不增加气道的炎症反应 使用方便、副作用少 成本-效益考虑,AECOPD抗菌治疗-理想抗生素,病原体对抗菌药物的敏感性,敏感性%,流感嗜血杆菌 卡他莫拉氏菌 PSSP PRSP,阿莫西林 70 4 95 0 头孢克洛 90 99 94 0 头孢呋辛酯 95 99 91 0 红霉素 57 100 98 75 四环素 99 100 97 56 环丙沙星 99 100 94 93,Schentag JJ, Chest, 1997,常用抗生素方案,第一线 氨苄西林、阿莫西林、四环素、多西环素、TMP-SMX、红霉素 第二线 第一、二代口服头孢菌素 第三线 阿莫西林/克拉维酸、阿齐霉素、环丙沙星,Destache et al 发现：用第三线抗生素与第一线抗生素 对比，住院少、两次加重之间的时间长,常用口服抗生素方案 Gross NJ推荐，2001,药物 剂量,氨苄西林 1.0g, qid 阿莫西林 1.0g qid 阿齐霉素 0.5g, 第1天，0.25g, 第25天 头孢呋辛 0.5g, bid 头孢克洛 0.375 bid 环丙沙星 0.5g, bid 克拉霉素 0.5g, bid 多西环素 0.1g, bid 左氧氟沙星 0.5g, qd,J Respir Dis, 2001,22(8):S65-68,抗生素可降低AE-COPD复发率,评价AE-COPD复发的预测因素 回顾性队列分析 173例患者，362次就诊 观察指标：COPD严重度、加重的严重程度、伴发病、治疗和复发率 复发定义 14天内症状持续或加剧再次就诊,Adams SG, Chest, 2000,抗生素在AE-COPD应用,N=154 N=120 N=88,抗生素治疗的复发率,复发率%,阿莫西林,大环内酯,环丙沙星,AE-COPD，即使轻度症状，口服抗生素都是有益的 口服阿莫西林复发率高，甚至比未用抗生素的患者还高 抗生素的选择是重要的，应该根据当地的细菌耐药情况选择 患者基础疾病的严重度或症状的严重度与复发无关,抗生素可降低AE-COPD复发率,Adams SG, Chest, 2000,抗生素推荐方案,11项随机、安慰剂对照研究 I 型比其他型用抗生素有好处 疗程 3 14天 常用药物 四环素 阿莫西林 TMP-SMZ,ACP-ASIM/ACCP, Ann Intern Med, 2001,AECOPD经验治疗的推荐方案Cunha,2002,药物 口服剂量和疗程,左氧氟沙星 500mg, Qd 5d 加替沙星 400mg, Qd 5d 莫西沙星 400mg, Qd 5d 多西环素 100mg, Q12h 5d 克拉霉素 1.0 g Qd 5d 阿齐霉素 500mg, 第一天 250mg, Qd 4d,经验性治疗(加拿大指南),临床特征 病原体 抗生素 单纯型 痰量，脓性， 流感嗜血 阿莫西林 FEV1 50%， 副流感嗜血 多西环素 无附加危险因素 莫拉卡他、肺球 SMZco 复杂性 痰量，脓性， 同上 呼吸氟喹喏酮 FEV1 50%，老年人， GNB，并耐药 复方酶抑制剂 每年恶化4次，有重 II/III代头孢 要合并症，营养不良， 新大环内脂类 长期口服激素 化脓型 多数为合并支扩， 同复杂型 环丙沙星 持续咳嗽 肠杆菌科 其他抗假单 绿脓杆菌 胞菌药物,AE-CB治疗的国际指南对比,欧洲 美国 加拿大,CAP的经验治疗,经验性治疗是选择覆盖最可能的病原体 是否兼顾非典型病原体？ 西班牙研究病原谱没有改变 不需要加上覆盖不常见或外来的G-需氧菌的抗生素 经验性治疗直接覆盖范围肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉氏菌，应覆盖非典型病原体,CAP的经验性治疗 Cunha, 2001,理想方案 单药 多西环素：对所有典型和非典型病原体有效，包括PRSP 左旋氧氟沙星：对所有典型和非典型病原体有效，包括PRSP 亚理想方案 单药 头孢曲松：覆盖典型菌，不覆盖非典型菌 阿奇霉素：覆盖非典型菌，25%肺链耐药，不单独使用 联合 头孢曲松+红霉素 头孢曲松+阿奇霉素,IDSA指南2003年12月颁布 （门诊病人） CID, 2003, 37:1405,平素健康 近期用抗生素（无） 大环内酯或多西环素 （有） 呼吸喹诺酮单用 新大环内酯大剂量阿莫西林 新大环内酯大剂量阿莫西林/克拉维酸 有基础疾病 近期用抗生素（无） 新大环内酯或呼吸喹诺酮 （有） 呼吸喹诺酮单用或新大环内酯内酰胺 疑有吸入感染 阿莫西林/克拉维酸或克林霉素 流感并细菌感染 -内酰胺或呼吸喹诺酮,IDSA指南2003年12月颁布 （住院病人） CID, 2003, 37:1405,内科病房 近期用抗生素（无） 呼吸喹诺酮单用或新大环内酯内酰胺 （有） 新大环内酯内酰胺或呼吸喹诺酮单用 ICU 无假单胞感染 内酰胺新大环内酯或呼吸喹诺酮 无假单胞对内酰胺过敏 呼吸喹诺酮克林霉素 假单胞感染 抗假单胞药环丙沙星 抗假单胞药氨糖苷喹