课件：第六章周围神经系统药物.ppt

第三章 外周神经系统药物 Peripheral Nervous System Drugs,内容包括：,第一节 拟胆碱药（掌握） 第二节 抗胆碱药（掌握） 第三节 拟肾上腺素药（掌握） 第四节 组织胺H1受体拮抗剂（了解） 第五节 局部麻醉药(自学),一、外周神经系统 联系中枢神经系统与全身各器官的神经； 包括脑神经和脊神经。 1、传入神经系统 从身体各部分来的汇集到大脑的神经纤维，能把身体各部分的信息输送给大脑。 2、传出神经系统 从大脑发出许多神经纤维，支配全身的每个部分。,第一节 概述,二、离子通道,细胞膜上的一些微小孔道，在受到一定刺激时，能够开启或关闭，有选择性的让某种离子通过膜，从而产生和传导电信号，参与调节人体的多种生理功能。,1、性质 （1）离子通道只允许特定离子通过，而能阻挡其他离子；,（2）人体细胞重要的离子通道：Na+、K+、Ca2+、H等通道；,2、离子通道的产生,细胞生产一些特别的蛋白质，它们镶嵌在细胞膜上且彼此聚集，中间的孔隙为水分子所占据，给那些水溶性的分子或离子提供了一个快速进出细胞的水通道。 3、离子通道的结构和功能正常是维持生命过程的基础。 4、有些药物能够影响离子通道的开启或关闭,三、神经递质,1、定义 从一个神经细胞向另一个神经细胞传递信息的化学物质，可使神经脉冲越过突触而传导。,2、传出神经系统的神经递质,（1）乙酰胆碱（ACh） （2）去甲肾上腺素（NA）,3、传出神经的种类,当神经兴奋时，神经末梢主要释放乙酰胆碱的神经。,（1）胆碱能神经,（2）去甲肾上腺素能神经,当神经兴奋时，神经末梢主要释放去甲肾上腺素的神经。,返回,例：当乙酰胆碱和受体结合时，胆碱能神经兴奋，结果导致以下生理功能：,四、传出神经系统的受体,胆碱受体p161 、肾上腺素受体p207,五、传出神经系统药物的基本作用,（1）受体激动剂（拟似药）,药物能直接与胆碱受体或肾上腺素受体结合，使受体激动，产生与递质相同的作用。,（2）受体阻断剂（拮抗剂）,妨碍递质或激动剂与受体结合，产生与递质相反的作用 。,1、直接作用于受体,2、影响递质:释放、转运和贮存和转化,例.麻黄碱能促进去甲肾上腺素的释放，结果导致去甲肾上腺素的增加,而使受体激动。,一、概述 （一）乙酰胆碱的结构：醋酸与胆碱形成的酯,第二节 拟胆碱药,（二）乙酰胆碱的体内过程 1、合成 以胆碱为原料，在胆碱能神经末梢的细胞中合成。 2、贮存（在囊泡里） 每一个囊泡内约含100050000分子的乙酰胆碱，神经冲动时释放。 3、与受体结合，引发生理效应。,Cl -,（三）胆碱受体的分类P161,（1）毒蕈碱型胆碱受体，简称M胆碱受体； （2）烟碱型胆碱受体，简称N胆碱受体。,（按照受体对两种天然生物碱的敏感性分类）,4、灭活/消失,每一分子的乙酰胆碱酯酶1min内可水解105分子乙酰胆碱,M胆碱受体（毒蕈碱型受体，能被毒蕈碱激动）,毒蕈碱,知识介绍：毒蕈中毒,1、发病时间,多散在发于高温多雨季节,2、中毒症状 （1）胃肠炎型,N胆碱受体（烟碱型胆碱受体，能被烟碱激动）,烟碱（尼古丁）,（2）神经-精神型,（3）溶血型,（4）肝脏损害型,3、治疗方法 （1）早期需催吐、导泻； （2）二巯基丁二酸钠解毒、保肝药等。,N胆碱受体相当于离子通道的门； 乙酰胆碱相当于门钥匙； 二者作用调节K+和Na+通过离子通道,二、拟胆碱药,（一）定义 具有与乙酰胆碱相似作用的药物。 （二）分类 1、按照作用机制分类： （1）胆碱受体激动剂；（2）乙酰胆碱酯酶抑制剂 2、按受体分 （1）完全拟胆碱药 作用与乙酰胆碱相似，即能激动M受体，也能激动N受体。 （2）M受体激动剂 只能激动M受体，对N受体无效。 （3）N受体激动剂 只能激动N受体，对M受体无效。,（一）胆碱酯类M受体激动剂,三、M 胆碱受体激动剂,乙酰胆碱,1、乙酰胆碱无临床实用价值,（1）对胆碱受体没有选择性；,（3）稳定性差，极易被水解,1)在胃部酸水解,2)在血液中被胆碱酯酶水解,（2）不易通过血脑屏障；,2、对乙酰胆碱进行结构改造获胆碱酯类M受体激动剂,3、胆碱酯类M受体激动剂的构效关系,五原子规则,氨甲酰基取代使酯键稳定,4.胆碱酯类M受体激动剂,（二）生物碱类M受体激动剂,用于治疗阿尔茨海默病（老年痴呆）和其它认知障碍疾病的药物。,呫诺美林,（三）胆碱受体激动剂的研究热点（介绍）,（二）乙酰胆碱的生物合成及降解,四、 乙酰胆碱酯酶抑制剂,（一）作用 抑制乙酰胆碱酯酶活性,导致乙酰胆碱的积聚，延长并增强乙酰胆碱的作用。,（三）可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂,1、定义 能够可逆地抑制乙酰胆碱酯酶的活性，阻碍乙酰胆碱酯酶对乙酰胆碱的水解。,2、用途 （1）间接拟胆碱药（抗胆碱酯酶药），治疗青光眼。 （2）新近用于抗老年性痴呆。,3、代表药物-毒扁豆碱,（2）作用机理,1）没有季铵离子，脂溶性较大； 2）易穿过血脑屏障，发挥中枢拟胆碱作用 3）毒性较大，选择性低，具有成瘾性。,（3）作用特点,（1）来源 天然的生物碱,1）临床上第一个可逆抗胆碱酯酶药。 2）治青光眼和缩瞳。 3）急诊时用作阿托品、三环类抗抑郁药中毒的解毒剂。,（4）用途,溴新斯的明,（1）结构特点,1）用芳香胺代替三环结构； 2）季铵离子增强了与胆碱酯酶的结合，又降低了对中枢神经系统的作用； 3）二甲氨基甲酰基使稳定性提高。,（2）用途,重症肌无力、手术后功能性肠胀气及尿潴留。,他克林 (非经典乙酰胆碱酯酶抑制剂),（1）可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂； （2）抑酶的强度比毒扁豆碱弱1个数量级； （3）可作为呼吸和中枢神经系统的兴奋剂； （4）第一代治疗老年痴呆症的抗胆碱酯酶类药物。,（三）不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂（有机磷酸酯类）,1）磷酰化的乙酰胆碱酯酶很难经过水解使酶复能； 2）用作农药及战争毒剂。,3、作用机理,1、定义 不可逆地抑制乙酰胆碱酯酶活性，阻碍乙酰胆碱酯酶对乙酰胆碱的水解。 2、特点与用途,磷酰化乙酰胆碱酯酶,有机磷农药中毒后必须立即服用解毒药！,磷酰化乙酰胆碱酯酶,对硫磷,苯硫磷,马拉硫磷,第三节 抗胆碱药（胆碱受体拮抗剂）,一、作用机制,二、用途,三、分类,1、M胆碱受体拮抗剂,能与胆碱受体结合但无内在活性，因而阻断乙酰胆碱或拟似药与胆碱受体的相互作用，产生抗胆碱作用。,治疗因胆碱能神经过度兴奋造成的病理状态。,（1）能对抗乙酰胆碱及拟胆碱药的激动M胆碱受体的作用。 表现为松弛平滑肌、抑制腺体分泌，加速心率，散大瞳孔。,作用于神经肌肉接头,使骨胳完全松弛，是外科手术的辅助用药。可用于气管插管和麻醉时使肌肉松弛 。,（2）临床主治：各种内脏绞痛、散瞳和溃疡病。,（2）分类 神经节阻断剂（N1) 用于治疗重症高血压。 神经肌肉阻断剂(N2)：肌肉松弛药,2、N-胆碱受体拮抗剂,（1）能对抗乙酰胆碱及拟胆碱药的激动N-胆碱受体的作用。,茄科生物碱类M受体拮抗剂,阿托品 Atropine,东莨菪碱 Scopolamine,山莨菪碱 Anisodamine,樟柳碱 Anisodine,四、M胆碱受体拮抗剂,从茄科植物颠茄、莨菪等分离出的生物碱。,2、结构与中枢作用的关系,氧桥 亲脂性中枢作用 羟基 极性 中枢作用,中枢作用强弱顺序为：,东莨菪碱 阿托品 山莨菪碱,（一）阿托品,1、结构特点,阿托品,莨菪酸和莨菪醇形成的酯,莨菪烷,莨菪醇,莨菪酸,莨菪碱,（1）天然的阿托品为左旋体，左旋体作用强，毒性也大；,2、制备方法 （1）提取 从植物中分离提取，在提取过程中阿托品外消旋化。,（2）硫酸阿托品是莨菪碱的外消旋体。,（2）工业合成 硫酸阿托品是二分子阿托品和一分子硫酸形成的盐。,3、阿托品性质,（1）碱性: Kb=4.510-5,水溶液中能使酚酞呈红色;,（2）碱性条件下易水解，生成莨菪醇和消旋莨菪酸 （不能与碱性药物一同使用）；,（3）在弱酸性、近中性条件下较稳定，pH =3.54.0 最稳定。,（4）Vitali反应（莨菪酸的特征反应）,4、用途 （1）散瞳； （2）平滑肌痉挛导致的内脏绞痛； （3）有机磷（不可逆乙酰胆碱酯酶抑制剂）中毒的解毒。,含莨菪酸结构的化合物,黄色三硝基衍生物,深紫色醌型化合物,3、用途,（1）东莨菪碱,镇静药催眠药，小剂量镇静，大剂量催眠； 临床用于麻醉前给药，晕动症，妊娠呕吐，抗帕金森病。,（2）山莨菪碱,主要用于感染性休克，内脏绞痛和各种神经痛。,东莨菪碱,山莨菪碱,五、N胆碱受体拮抗剂,例：右旋氯筒箭毒碱 （简称箭毒） 1、一种从植物中提取的生物碱； 2、具有使肌肉松弛的作用。,右旋氯筒箭毒碱作用特点(介绍),是临床上使用的第一个肌松药，作用较强。 注射液多用于腹部外科手术，应用前须做好急救准备。 重症肌无力和支气管哮喘者忌用。,内容小结,拟胆碱药,抗胆碱药,胆碱受体激动剂：,胆碱酯酶抑制剂：,M受体拮抗剂,N受体拮抗剂,简单构效关系、代表药,机制、分类、代表药,生物碱类：阿托品、结构、性 质、构效关系,合成类：结构通式、构效关系、 代表药,生物碱类：代表药，结构特点,合成类：异喹啉类、甾类、软药,第四节 拟肾上腺素药,一、基本概念,通过与肾上腺素受体结合而发挥作用的药物。,（一）作用于肾上腺素受体的药物,肾上腺素受体激动剂,肾上腺素受体阻断剂,（二）肾上腺素受体分类, 、受体分布于心脏、血管/支气管平滑肌等。,（1）兴奋1 受体：升血压和抗休克 （2）兴奋2 受体：治疗鼻黏膜充血和降眼压 （3）兴奋中枢2受体：降血压 （4）兴奋1受体：强心和抗休克 （5）兴奋2受体：平喘和改善微循环及防止早产。 （四）拟肾上腺素药物分类 （1）苯乙醇胺类（儿茶酚胺类） （2）苯异丙胺类,（三）肾上腺素受体激动剂的用途,二、拟肾上腺素药,去甲肾上腺素,多巴胺,肾上腺素,结构中都含有苯乙（醇）胺结构，苯环的3和4位有羟基取代，因此称为儿茶酚胺类。,（一）肾上腺素（又名副肾素）,1、性质,（1）具有邻苯二酚性质,1）被I2溶液或H2O2氧化，生成红色，放置后变为棕色。,2）易自动氧化,加入抗氧剂； 避光； 避免与空气接触。 （2）具有酸碱两性 （3）天然肾上腺素具有左旋光性，其活性是右旋体的12倍。 （4）水溶液加热或室温放置后，可发生外消旋化，使药效降低。 pH4时，消旋化速度快。,水溶液露置空气中，会氧化变色，日光、热及微量金属离子能加速氧化。,肾上腺素对和受体均有较强的激动作用。 1、治疗过敏性休克； 2、心脏骤停的急救； 3、治疗支气管哮喘； 4、局部止血； 5、与麻醉药配伍。 注意：肾上腺素口服无效！,2.用途,配制肾上腺素注射液应采取的措施,（防止其被氧化和消旋化）,（1）控制pH在3.64.0左右； （2）加抗化氧剂； （3）加金属配合剂； （4）充惰性气体； （5）流通蒸气灭菌15分钟。,3.苯乙醇胺类肾上腺素激动剂的构效关系,1、必须有苯乙胺的基本结构，碳链延长或缩短活性降低； 2、氨基的-位有羟基； 3、苯环上3，4-位的羟基显著增强型和型活性； 4、侧链氨基上的取代基的大小，对受体选择性有影响。 （1）当氨基上没有取代基时，仅有受体效应，对受体作用微弱； （2）氨基上的取代基增大，受体效应减弱， 受体效应增强； （3）当氨基上取代基大到异丙基时，主要是受体效应； （4）当氨基上取代基大到叔丁基时，主要为2受体效应。 5、结构中有手性碳原子。,（二）异丙肾上腺素（又名喘息定）,特点： （1）是肾上腺素结构改造的产物 （2）对1和2受体选择性比较强。 作用： 主要用于支气管哮喘。,（三）盐酸麻黄碱,1.来源 从草麻黄等植物中分离出的生物碱。,2.结构,盐酸麻黄碱,肾上腺素,（1）苯环上没有酚羟基，是苯异丙胺类药物。,1）作用强度比肾上腺素低（药效温和）；,2）不受酶的破坏，作用时间比肾上腺素长，可以口服； 3）极性降低，中枢作用强。,（2）氨基的-位上有甲基 1）空间位阻使麻黄碱更稳定； 2）活性降低，毒性增大 （3）有旋光异构体 3.性质 （1）具有碱性； （2） 有氨基醇的特征反应,（3）易被氧化,4.用途 1、麻黄碱对和受体都有激动作用，具有松弛支气管平滑肌，收缩血管、兴奋心脏等作用。 2、临床主要用于支气管哮喘，过敏性反应、低血压等。,（四）硫酸沙丁胺醇,1.结构及选择性,（1）氨基上有叔丁基（主要是2受体效应）,（2）苯环上有羟甲基（不是儿茶酚结构，性质比较稳定）,2.作用特点,选择性2受体激动药，扩张支气管作用明显。较异丙肾上腺素强十倍以上，作用持久。 对心脏1受体激动作用较弱。,（五）盐酸克仑特罗,盐酸克仑特罗,1、结构特点 （1）具有二氯苯乙胺基； （2）氨基上有叔丁基。,2、作用及特点 （1）是强效2受体激动剂； （2）扩张支气管的作用约为沙丁胺醇的100倍； （3）用于治疗哮喘和支气管痉挛； （4）可以口服给药。 盐酸克仑特罗又称“瘦肉精”！,第四节 组胺及抗组胺药 Histamine & Antihistamines,2-(4-咪唑)乙基胺,组胺酸脱羧酶,Histamine,Histidine,一 组胺及组胺受体激动药,(一)组胺 1、来源：体内的组胺是组氨酸脱羧基而成。 药用是人工合成的。,速发型变态反应、局部炎症反应；胃酸分泌；心血管反应；CNS递质，参与醒觉、心血管、体温以及神经内分泌调节。,口服无效。皮下、肌内注射吸收甚快。代谢迅速。,肺, 皮肤, 胃肠道; 肥大细胞(mast cells) 及嗜碱粒细胞.,2.Histamine,Autacoids 自身活性物质,【Location】,【生物效应】,【体内过程】,受体类型 分 布 效应 H1 内脏平滑肌 收缩 皮肤粘膜血管 扩张 心房、房室结 收缩增强、传导减慢 H2 胃壁细胞 胃酸分泌增加 血管 扩张 心室、窦房结 收缩增强、心率加快 H3 中枢与外周神经末梢 负反馈调节组胺合成、释放,（二）组胺受体分布与效应,消化性溃疡,皮肤黏膜变态反应性疾病,H1受体阻断药,H2受体阻断药,鼻,支气管粘液分泌增加:呼吸系统症状,支气管平滑肌收缩: 哮喘, 肺容量降低,胃肠平滑肌收缩: 肠痉挛, 腹泻,感觉神经末端: 痒, 疼痛,Positive inotropism,血管扩张:降压,皮肤: 三重反应,胃酸分泌增加,心房,房室结: 收缩加强, 传导减慢,心室,窦房结: 收缩加强, 心率加快,H1,H2,H1 & H2,(三)Action of histamine,脑,“三重反应”: 红斑; 红斑上形成丘疹; 丘疹周围红晕.,心血管系统：与动物种属、给药途径有关。,【药理作用】,心脏：反射性HRHR（反射）；面红、头痛、温热感，颅压增高（小动脉扩张）,血管：BP（扩张小动脉、毛细血管前括约肌、小静脉）； 注.大量组胺强烈而持久的降压反应休克。,（四）组胺受体激动剂,强大的促胃酸分泌作用 胃蛋白酶的分泌。,检查胃酸分泌功能: 真性胃酸缺乏症。,【应用】,兴奋平滑肌（支气管、胃肠道平滑肌),【药理作用】,Histamine,H2效应：胃酸分泌，扩张血管，兴奋心脏。,H3效应：存在于中枢和外周神经末稍，负反馈 性调节组胺合成与释放。,3、应用 胃酸分泌试验.,倍他斯汀,1、作用： 激动H1，扩张血管； 对抗儿茶酚胺； 抑制血小板聚集。 2、应用：内耳眩晕、缺血性脑血管病、血管性头痛。,二、抗组胺药,（一）H1受体阻断药,苯海拉明diphenhydramine， 异丙嗪 promethazine， 氯苯那敏 chlorpheniramine， 西替利嗪 cetirizine， 阿司咪唑 astemizole，,【药理作用】,1抗H1受体效应： 1）对抗组胺收缩胃肠和支气管平滑肌的作用。 2）对抗组胺引起的血管扩张和血压下降。,2中枢抑制作用,1）镇静与催眠：阻断中枢H1受体所致。,苯茚胺：略兴奋,2）镇吐、抗晕：与中枢抗Ach作用有关。,3其他作用,有抗乙酰胆碱作用。,【临床应用】,1.变态反应性疾病：,荨麻疹、过性鼻炎的首选药敏； 昆虫咬伤所致瘙痒和水肿较好； 接触性皮炎、血清病有效； 支气管哮喘效差； 过敏性休克无效。,2.晕动症和呕吐： 晕动病、娠呕吐以及放射病呕吐。,3、镇静催眠 选苯海拉明、异丙嗪等。 4、人工冬眠 异丙嗪。,【不良反应】,1.中枢症状：思睡、头晕、乏力、反应迟钝。 避免驾车、船及高空作业。,2.胃肠道反应：口干、厌食、恶心、呕吐、腹泻或 便秘等。,二、 H2受体阻断药,西咪替丁cimetidine， 雷尼替丁 ranitidine， 法莫替丁 famotidine， 尼扎替丁 nizatidine， 罗沙替丁 roxatidine,【药理作用】,本类药物竞争性拮抗H2受体，能抑制组胺引起的胃酸分泌。,胃酸作用强度的比较： 西咪替丁雷尼替丁、尼扎替丁法莫替丁。,【临床应用】,1.消化性溃疡:胃、十二指肠溃疡,2.其他：反流性食道炎、卓艾综合征、胃肠吻合 口溃疡及其他胃酸分泌过多性疾病。,消化系统药物,抗消化性溃疡药,胃酸分泌抑制药： 质子泵抑制剂；H2受体及M1受体阻断剂 粘膜保护药 抗酸药,抗幽门螺杆菌药,H2受体拮抗剂：甲氰米胍（Cemitidine） M1受体阻断药：哌仑西平，一般合用,酸泵抑制剂：奥美拉唑（Omerazole）抑制壁细胞分泌面的HKATP酶，即质子泵，从而阻断了胃酸的分泌。,胃酸分泌抑制剂,消化性溃疡：胃和十二指肠溃疡,各种原因引起胃酸和胃蛋白酶分泌增加,硫糖铝 三钾二枸橼络合铋,粘膜保护药物,碳酸氢钠、碳酸钙、氧化镁、氢氧化镁、氢氧化铝等。,常用抗酸剂:,幽门螺杆菌：主要病因之一；感染率：8095；导致消化性溃疡发生和反复发作 胃和十二指肠粘膜的自我保护能力被破坏,抗幽门螺杆菌药,次枸橼酸铋、甲硝唑、羟氨苄青霉素 奥美拉唑、阿莫西林、甲硝唑,抗菌治疗,可加服抗菌剂如四环素、链霉素、