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帕 金 森 病 (Parkinsons disease),山东中医药大学第二附属医院 贺 燕 Tel帕金森病的概念,帕金森病(Parkinsons disease, PD)又名震颤麻痹(paralysis agitans)。 本病由Parkinson(1817)首先描述。,AN ESSAY ON THE SHAKING PALSY CHAPTER I DEFINITION-HISTORY-ILLUSTRATIVE CASES SHAKING PALSY. (Paralysis Agitans.),Monograph by James Parkinson 1817,帕金森病的临床特点,主要表现： 静止性震颤 运动迟缓 肌强直 姿势步态异常,流行病学,PD在60岁以上人群中患病率为1000/10万，并随年龄增长而增高，两性分布差异不大 是一种常见的中老年人神经系统变性疾病,病因及发病机制,本病病因迄今未明-原发性PD (idiopathic Parkinsons disease)。 发病机制十分复杂，可能与下列因素有关：,病因及发病机制,1年龄老化 黑质DA能神经元、酪氨酸羟化酶(TH)和多巴脱羧酶(DDC)活力、纹状体DA递质随年龄增长逐年减少。 但老年人发病者仅是少数，因此，只是PD发病的促发因素。,病因及发病机制,2环境因素 80年代初美国加州一些吸毒者因误用一种吡啶类衍生物，1-甲基4-苯基1, 2, 3, 6-四氢吡啶(MPTP) 给猴注射后出现酷似人类原发性PD的病理变化、行为症状、生化改变和药物治疗反应。MPTP在脑内通过一系列的生化反应，导致DA能神经元变性。环境中与MPTP分子结构类似的工农业毒素可能是PD病因之一,病因及发病机制,3遗传因素 PD在一些家族中呈聚集现象 约10%的PD患者有家族史，呈不完全外显率常染色体显性遗传 细胞色素P4502D6基因可能是PD易感基因之一 少数家族性PD与a-突触核蛋白(a-synuclein)基因、Parkin基因突变密切相关,病理,主要病理改变是含色素的黑质致密部DA能神经元变性、缺失 出现症状时DA能神经元常丢失50%以上，症状明显时神经元丢失严重，残留者变性，黑色素减少,病理改变,病理,胞浆内出现特征性嗜酸性包涵体-Lewy小体，a-突触核蛋白基因是Lewy小体中重要成分 类似改变也见于蓝斑、中缝核、迷走神经背核等，程度较轻,病理特点,总之，典型病理特点是： 进行性黑质和蓝斑核含黑色素多巴胺神经元大量丧失(50%70%) 路易(Lewy)小体有a-突触核蛋白沉积,病理改变,a. 黑质萎缩 b. 与正常对照比较,Parkinson病 a.黑质致密部Lewy体，H&E b.改良Bielschowsky银染技术,病理生理基础,黑质-纹状体多巴胺系统功能紊乱，多巴胺含量显著减少(80% 99%) 该生化异常与临床症状严重程度成正比,生化病理,脑内存在多条DA递质通路，最重要为黑质-纹状体通路 左旋酪氨酸 TH L-DOPA DDC DA 该通路DA神经元在黑质致密部，正常时自血流摄入左旋酪氨酸，经细胞内酪氨酸羟化酶(TH)转化为左旋多巴(L-DOPA) 再经过多巴脱羧酶(DDC)转化为DA DA通过黑质-纹状体束作用于壳核和尾状核细胞,生化病理,黑质中DA最后被 MAO(神经元内) COMT(儿茶酚-氧位-甲基转移酶，胶质细胞内) 分解成高香草酸(HVA),帕金森病生化病理,多巴胺的合成和代谢,生化病理-基底节的神经生化解剖简图,DA神经元对纹状体GABA源性递质释放起抑制作用,ACh神经元对纹状体GABA源性递质释放起兴奋作用,生化病理-帕金森病基底节神经生化病理学,DA神经元变性(黑圈及虚线)破坏纹状体GABA神经元的多巴胺抑制与ACh兴奋的平衡 净效应是增加纹状体GABA释放,生化病理,瑞典的Arvid Carlsson因发现DA的信号转导功能及其在控制运动中的作用，成为2000年诺贝尔医学奖的三个得主之一 他的研究使人们认识到大脑特定部位DA缺乏可导致帕金森病，并推动了该病治疗药物的研制,临床表现- 一般特点,多在60岁后发病，偶有20多岁发病者 起病隐袭，缓慢进展，逐渐加剧,临床表现- 一般特点,症状常自一侧上肢开始-波及同侧下肢-对侧上肢及下肢，呈“N”字型进展(65%70%) 25%30%病例自一侧下肢开始，两侧下肢同时开始者极少见,主要临床表现,主要症状 静止性震颤 肌强直 运动迟缓 姿势步态异常 初发症状：震颤最多(60%70%)，步行障碍(12%)、肌强直(10%)、运动迟缓(10%),临床表现- 1静止性震颤(static tremor),拇指与食指“搓丸样”(pill-rolling)动作，节律46Hz，安静时出现，随意运动减轻或停止，紧张时加剧，入睡后消失 常为首发症状(60%70%)，一侧上肢远端(手指)开始，逐渐扩展到同侧下肢及对侧肢体，下颌、唇、舌及头部最后受累,静止性震颤,临床表现- 1静止性震颤(static tremor),少数患者尤其70岁以上发病者，可不出现震颤 部分患者可合并姿势性震颤,临床表现- 2肌强直(rigidity),肌强直表现屈肌与伸肌同时受累，被动运动关节阻力始终增高，似弯曲软铅管(铅管样强直) 若伴震颤，检查感觉在均匀阻力有断续停顿，似转动齿轮(齿轮样强直)，是肌强直与静止性震颤叠加所致,临床表现- 2肌强直(rigidity),肌强直须与锥体束受损肌张力增高(spasticity)区别 被动运动关节开始阻力明显，随后迅速减弱(折刀样强直)，常伴腱反射亢进和病理征 后者视部位不同只累及部分肌群(屈肌或伸肌),临床表现- 3运动迟缓(bradykinesia),因肌张力增高、姿势反射障碍，使起床、翻身、步行、变换方向等运动迟缓,表情肌活动少，双眼凝视，瞬目减少，呈面具脸(masked face)，流涎,临床表现- 3运动迟缓(bradykinesia),手指精细动作(扣纽、系鞋带等)困难，僵住 做序列性动作困难，不能同时做多个动作 随意动作减少，始动困难,临床表现- 3运动迟缓(bradykinesia),小写症(micrographia),临床表现- 4姿势步态异常,站-屈曲体姿 行-步态异常 转弯-平衡障碍 早期下肢拖曳；之后小步态、启动困难、行走时上肢摆动消失,临床表现- 4姿势步态异常,屈曲体姿,临床表现- 4姿势步态异常,转弯时躯干僵硬，用连续小步使躯干与头部一起转动 晚期自坐位、卧位起立困难，小步前冲 (慌张步态 festination),临床表现5.非运动症状,精神和认知 人格改变 抑郁、焦虑 痴呆 感觉 麻木和刺痛感 感觉异常：如温热感 静坐不能：感觉不安 嗅觉缺失,植物神经 直立性低血压 胃肠运动受损 膀胱功能障碍 脂溢性皮炎性功能障碍,辅助检查,血、CSF常规无异常，CT、MRI无特征所见 高效液相色谱(HPLC)检测CSF、尿HVA降低 DNA印迹技术(southern blot)、PCR、DNA序列分析在家族性PD可发现基因突变 PET或SPECT可发现PD脑内DAT功能显著降低,PET显示PD脑内DAT功能显著降低,帕金森病临床诊断标准,存在下列至少2个主征： 静止性震颤 运动迟缓 齿轮样肌强直 姿势反射障碍 但至少包括前2项其中之一,帕金森病临床诊断标准,无引起继发性帕金森病(Pakinsonism)的病因，如脑外伤、脑血管疾病、病毒感染、金属中毒、一氧化碳中毒等 无下列体征：眼外肌麻痹、小脑征、体位性低血压、锥体系损害和肌萎缩 症状不对称，左旋多巴治疗有效,鉴别诊断- 1.特发性震颤,特征是姿势性或运动性震颤 发病年龄早 饮酒或服心得安后震颤显著减轻 无肌强直和运动迟缓 1/3患者有家族史,鉴别诊断-2.其他神经变性病伴帕金森征,(1) 弥散性路易体病(diffuse Lewy body disease)的临床特征： 出现早且迅速进展的痴呆、幻觉 帕金森综合征为主的锥体外系运动障碍 可有肌阵挛 对左旋多巴反应不佳,鉴别诊断-2.其他神经变性病伴帕金森征,(2) 肝豆状核变性 发病年龄小，常有其他类型不自主运动 有肝脏损害 角膜K-F环 血清铜、铜蓝蛋白、铜氧化酶活性降低，尿铜增加,Wilson病的病理改变,壳核空洞形成及变色，伴尾状核及苍白球较轻度改变,鉴别诊断-2.其他神经变性病伴帕金森征,(3) 亨廷顿舞蹈病 主要症状为舞蹈-手足徐动样不自主运动 家族史(常显遗传)、痴呆及精神症状可帮助鉴别 遗传学检查可以确诊,鉴别诊断-2.其他神经变性病伴帕金森征,(4) 多系统萎缩(MSA) 主要累及基底节、脑桥、橄榄、小脑及自主神经系统 表现锥体外系、锥体系、小脑和自主神经症状 根据主要症状分为： 纹状体黑质变性(SND) Shy-Drager综合征(SDS) 橄榄脑桥小脑萎缩(OPCA),鉴别诊断- 2.其他神经变性病伴帕金森征,(4) 多系统萎缩(MSA) 纹状体黑质变性(SND) 累及尾状核、壳核和苍白球，较罕见 兼有锥体系、小脑、自主神经症状 运动迟缓、肌强直及震颤不明显 左旋多巴疗效差,鉴别诊断- 2.其他神经变性病伴帕金森征,(4) 多系统萎缩(MSA) Shy-Drager综合征(SDS) 自主神经症状最突出 直立性低血压 性功能障碍和排尿障碍,鉴别诊断- 2.其他神经变性病伴帕金森征,(4) 多系统萎缩(MSA) 橄榄脑桥小脑萎缩(OPCA) 小脑及锥体系症状最突出 MRI显示小脑和橄榄体萎缩,帕金森病诊断的错误率,从尸解中发现的错误率约有15% 从Jankovic研究中发现长期随访的临床错误率约为24%左右,临床诊断 长期随访 反复核实 多巴试验,帕金森病严重程度评定 目前缺乏客观的生化和仪器指标,Hoehn and Yahr分级 UPDRS,Hoehn and Yahr分级,1 期 单侧受累 1.5期 单侧加躯干受累 2 期 双侧受累，无平衡障碍 2.5期 轻度双侧受累，后拉试验可恢复 3 期 双侧受累，姿势不稳，独立生活 4 期 严重残疾，仍可独立行走或站立 5 期 无帮助时只能坐轮椅或卧床,UPDRS评分,第一分量表：精神活动、行为和情感障碍评分 第二分量表：日常生活能力评分 第三分量表：运动功能 第四分量表：治疗的并发症 第五分量表：Hoehn and Yahr分级 第六分量表：改良的Schwab England评分,治疗目的,缓解症状和减少残疾 避免，推迟或减轻由药物治疗所带来的并发症或不良反应 减缓或阻断神经变性过程-神经保护性治疗,帕金森病治疗方法,药物治疗 外科治疗 抗胆碱能药物 毁损术（苍白球或丘脑） 促多巴胺释放药物 脑深部刺激术（DBS） 左旋多巴类制剂 干细胞治疗 B型单胺氧化酶抑制剂 基因治疗 儿茶酚胺氧位甲基转 移酶抑制剂(COMTI) 脑保护剂,PD药物治疗作用靶点,抗胆碱能药物,1967年首先使用 作用：对早期以震颤为主的病人有效 药物：安坦（1-2mg tid) 机制：乙酰胆碱抑制剂 副作用：口干、扩瞳、心动过速、记忆减 退、精神症状 、尿潴留、青光眼等。 禁忌：65岁/有认知功能障碍/以强直为主者,金刚烷胺（Amantadine),加强突触前合成 激动D1受体，释放DA 减少DA的重吸收 抗胆碱能作用 与左旋多巴有协同作用 弱兴奋性氨基酸受体阻断剂 见效快，药效衰退也快,用于早期或较轻的病例 单独用或与抗胆碱能药、多巴类药合用 用法：100mg bid-tid 副作用：视幻觉，老年人多见，停药消失，下肢网状青斑，踝部红斑水肿， 精神异常,左旋多巴制剂,金标准：左旋多巴合并多巴脱羧酶抑制剂是目前最有效的控制症状药物 机制：补充外源性多巴胺前体 作用：对各期病人均有效，对运动迟缓和肌强直疗效肯定，对震颤也有效。,左旋多巴制剂,药物： 左旋多巴+苄丝肼：美多巴，美多巴快 左旋多巴+卡比多巴：帕金宁，息宁 治疗原则 小剂量开始，缓慢增加剂量，个体化（根据病人的需求和生活质量），求长效，而不求全效 饭前或饭后1小时以后服用,药物副作用,短期 恶心, 呕吐 便秘 心律失常, 体位性低血压 失眠, 不安等精神症状 长期 运动波动和运动异常,多巴胺受体激动剂,作用： 对早期病人可单用，也可与多巴制剂合 用治疗。它不易引起异动症和症状波动，并可推迟和减少多巴制剂的作用。 机制：直接作用突触后多巴胺受体。 使用：应从小剂量开始，缓慢增加剂量，使用剂量 应个体化。 副作用：消化道症状、体位性低血压、幻觉及意识模 糊等。睡眠发作是值得注意的副作用。,多巴胺受体激动剂,溴隐亭,作用：对D2受体有强烈激动作用时D1受体有微弱拮抗作用 ，半衰期长（7小时），约为美多巴和息宁的两倍。 副作用：头晕恶心呕吐，直立性低血压，多动症，精神症状,协良行 (Celance) 培高利特甲碳酸盐,作用：是强D2激动剂和弱D1激动剂比溴隐亭强10倍 （以重量计算），半衰期比溴隐亭更长。 副作用：与溴隐亭相似 ，更须注意心脏瓣膜损害和胸膜增厚。,泰舒达缓释片(Trastal) 作用：激动黑质纹状体通路D2受体，刺激中脑皮层和 边缘叶通路D3受体，改善病人智能障碍和情感调和，降低谷氨酰胺和自由基水平，保护神经元存活 用法：单用-减轻震颤、运动减少，合用与左旋多巴合用，疗效显著 用量：单用-一般每日3-5片，合用-一般每日1-3片 效果：疗效肯定，对震颤效果好，运动减少、肌强直次之；减少多巴疗法的剂量及副作用 副作用：消化道症状，恶心呕吐，食欲下降,森福罗 （Pramipexole ）,激动多巴胺D2、D3受体，对合并有认知功能障碍的患者尤其适用，半衰期长8-12小时，对晚期病人有效。 最初剂量：起始剂量为0.375mg/d，每7天增加1次剂量：30.12530.2530.5,单胺氧化酶B抑制剂,作用：对早期病人可单用，也可与多巴制剂合用治疗中期病人。可能有神经保护作用？它不易引起异动症和症状波动。 机制：抑制多巴胺的氧化降解，减少氧化自由基的生成。 使用：司吉林(selegiline)、丙炔苯丙胺(deprenyl)； 5-10mg，两次/日。 副作用：消化道症状、体位性低血压。失睡多见，故不宜晚上用。,儿茶酚甲基转移酶（COMT）抑制剂,作用：增加左旋多巴的生物利用度和作用时间，而不增加左旋多巴的峰值血桨浓度；可增加左旋多巴通过血脑屏障进入脑； 机制：抑制外周和/或中枢多巴的降解代谢，使血浆或脑内多巴胺明显增加； 适用症：出现剂末效应或“开-关”现象，与左旋多巴同时服用； 药物：托卡朋(Tasmar or Tolcapone)：外周和中枢抑制剂，可能导致急性肝坏死；恩它卡朋（Entacopone）：外周制剂；,左旋多巴和存活率,流行病学研究显示，长期左旋多巴治疗显著延长PD患者的寿命期望值 自左旋多巴应用后，PD患者寿命期望值增加了一倍(从10年到平均20年),您将如何选择？,早还是晚使用左旋多巴？,并发症的出现,生活质量,延迟使用左旋多巴可能的不利,较差的生活质量 活动能力下降(因跌倒和受伤) 较早失去工作能力 可能增加死亡率 药物反应及疗效减低,左旋多巴与药物引起的并发症,药效,并发症,病程,5-10年,剂未现象,开关现象,异动症,僵住现象,DA储存,2.0,1.37,认知功能障碍,1.47,药物治疗并发症分类,运动症状波动 (Motor Fluctuations) 剂末效应(Wearing-off)：疗效减退 “开-关 ”现象 (On-off)：症状在突然缓解与加重中波动 僵住(Freezing),运动症状波动发生机制,表现: 舞蹈-手足徐动 单调刻板不自主动作 肌张力障碍,分类: 剂峰运动障碍 双向运动障碍 肌张力障碍,异动症(dyskinesia),运动症状波动,表现: 血药浓度高峰期 (用药12h)出现运动增多 与用药过量&DA受体超敏有关,剂峰运动障碍(peak-dose dyskinesia),治疗: 减少复方L-Dopa单 次剂量 晚期患者需合用DA 受体激动剂,运动症状波动,异动症(dyskinesia),表现: 剂初&剂末期运动障碍 (onset & end-of-dose dyskinesia) 机制不清, 治疗困难,双相运动障碍(biphasic dyskinesia),治疗: 用弥散型美多芭 增加服药次数 加用DA受体激动剂,运动症状波动,异动症(dyskinesia),表现: 足小腿痛性痉挛 多发于清晨服药前 清晨肌张力障碍 (early-morning dystonia),肌张力障碍(dystonia),治疗: 睡前用控释片或长效 DA受体