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,从最新指南和循征医学探讨早期PD 的L-DOPA治疗 复旦大学附属华山医院神经科 蒋雨平,帕金森病的主要运动发生时间和频率,Connolly BS, Lang AE. JAMA. 2014;311(16):1670-83.,早期PD非运动症状发生时间和频率,* REM 睡眠中肌肉失张力或肢体乱动和伤人、自伤,Connolly BS, Lang AE. JAMA. 2014;311(16):1670-83.,我们应在何时开始治疗帕金森病？,早期疾病进展的关键时期,临床和影像学数据均表明，诊断后早期是疾病进展的关键时期,Shoulson et al. Ann Neurol 2002, 51: 604-612. Parkinson Study Group. Ann Neurol. 1996 Jul;40(1):99-107. Shults CW, et al. Arch Neurol. 2002 Oct;59(10):1541-50. Parkinson Study Group. Arch Neurol. 2002 Dec;59(12):1937-43. Fahn et al. N Engl J Med. 2004 Dec 9;351(24):2498-508. Olanow et al. Lancet Neurol. 2006 Dec;5(12):1013-20.,未治疗患者,相比未治疗者，左旋多巴长期治疗显著减少PD相关致残率和致死率,1-5年,6-10年,11-15年,严重致残率和病死率(%),随访时间,Maier Hoehn MM. J Neural Transm Suppl,1983, 19:253-264.,早期应用左旋多巴治疗15年，显著减少PD患者病死率,Diamond SG, Markham CH, Hoehn MM, et al. Ann Neurol,1987,22:8-12.,PD-LIFE：正在进行的多中心前瞻性研究,未接受治疗的患者生活质量明显比接受治疗患者差,Grosset D, et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2007 May;78(5):465-9.,N=198,早期帕金森病的治疗,诊断后早期是疾病进展的关键时期 一旦早期诊断，即应尽早开始治疗,帕金森病治疗用药原则,治疗达到的目标 有效改善症状 提高工作能力 提高生活质量,中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组. 中华神经科杂志. 2014;47(6):1-6.,中国帕金森病治疗指南（第三版）,早期PD起始治疗药物评价,中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组. 中华神经科杂志. 2014;47(6):1-6. Ferreira JJ, et al. Eur J Neurol. 2013 Jan;20(1):5-15. Connolly BS, Lang AE. JAMA. 2014;311(16):1670-83. Marder K, et al. Ann Neurol 2003;54:50713.,*50岁为划分早发型和晚发型患者的年龄界限4,金刚烷胺 抗胆碱能药,-阻断剂,DR激动剂,MAOBIs COMTIs,复方 左旋多巴,对PD运动症状L-dopa有效级别最高,优于其他抗PD药物,PD运动症状药物治疗评价,Connolly BS, Lang AE. JAMA. 2014;311(16):1670-83.,有效级别（1-5，1代表最有效，5代表效果最差）,该综述搜寻了PubMed 1985年1月2014年2月所有英文以人为研究对象的PD药物治疗文献以及Cochrane图书馆的所有数据，并依据AAN指南证据级别和每个课题最高质量证据对文献进行了分级（Class, I和II级证据为RCT研究，III级证据为其他的对照研究，级为其他研究），并使用AAN指南标准对推荐意见进行分级。,2014JAMA 帕金森病药物治疗综述,对于早期未治疗PD的推荐 左旋多巴是症状控制最有效的药物（A级推荐）,2013年 EFENS 指南,EFENS指南推荐L-dopa是PD症状控制最有效的药物,Ferreira JJ, et al. Eur J Neurol. 2013 Jan;20(1):5-15.,Zhanget al. BMC Research Notes2014,7:65.,2006年12月-2007年5月中国4个地区901例帕金森病患者，对PD临床特点、药物应用、运动并发症进行大规模的横断面调查。患者年龄在30-88岁间，病程时间中位数50个月，多数患者（81.8%）使用左旋多巴，LD/DCI剂量中位数为375mg/d， 平均使用时间为29.5个月。 延迟启用L-dopa/DCI（12个月）并不能降低异动症或运动并发症的发生； 与非左旋多巴起始治疗的帕金森病患者相比，左旋多巴 (OR 0.46; 95% CI 0.22-0.95) 或左旋多巴合并其它药物 (OR 0.41; 95% CI 0.19-0.87) 起始治疗的患者其异动症要少。,早期小剂量L-Dopa起始治疗不增加异动症发生,早期小剂量L-Dopa起始治疗不增加异动症发生,左旋多巴剂量400mg/d时，异动症发生风险最低,745例PD患者根据左旋多巴使用剂量分成4组，观察患者异动症的发生情况。 结果显示，左旋多巴剂量400mg/d时，异动症发生风险最低。,Warren Olanow C. Mov Disord. 2013 Jul;28(8):1064-71.,组1,400mg/d;,早期PD患者L-dopa起始治疗，长期获益良好,结果：接受左旋多巴治疗的患者平均 PDQ-39 评分相较于非左旋多巴治疗高1.8分（ p=0.005 ），平均 EQ-5D 评分较非左旋多巴治疗组高0.03分（P= 0.0002 ） 结论：早期PD患者L-dopa起始长期治疗，显著改善患者生活质量。,实用性、开放标签、随机研究 1620例英国新诊断的PD患者 左旋多巴治疗组(n=528)，剂量347 mg 531 mg/d 非左旋多巴治疗(DR激动剂组，n=632，剂量96 mg/d 526 mg/d；MAOBI组，n=460，剂量131 mg/d 489 mg/d) 随访7年，中位随访3年,Lancet. 2014 Jun 10. pii: S0140-6736(14)60683-8.,PDQ-39：帕金森病生活质量问卷,EQ-5D： 欧洲五维健康量表,早期起始L-dopa治疗，患者因副反应和疗效不足而停药的比例更低，长期治疗依从性更佳,左旋多巴组更少患者停止治疗,上述同一研究中，就依从性而言，相比左旋多巴（7%）治疗，使用DR激动剂（50%）和MAOBI（72%）治疗的患者停药可能性更大，p00001。 相比左旋多巴治疗528例的11例（2%），使用DR激动剂治疗632例的179例（28%），使用MAO-Bi治疗460例的103例（23%）因为副作用停药的比例更大，p00001。 相比左旋多巴治疗528例的5例（1%），使用DR激动剂治疗632例的35例（6%），使用MAO-Bi治疗460例的78例（17%）因为疗效不足的比例更大，p00001,Lancet. 2014 Jun 10. pii: S0140-6736(14)60683-8.,左旋多巴组因副反应和疗效不足停药的概率更低,患者停止治疗百分比,患者停药百分比,*副作用主要为心理、睡眠障碍和胃肠道紊乱,左旋多巴治疗改善患者认知功能,Neurodegener Dis. 2013;11(2):102-11.,正常组 左旋多巴组 对照PD组 DR组,刺激-反应学习评估结果,工作记忆评估结果,正确率,正确率,Block计数,Block计数,该研究纳入了19882010年间32篇研究左旋多巴或多巴胺受体激动剂的认知功能影响文献，研究对象包括PD患者、卒中患者、健康人群以及动物模型等，用药方式包括单药治疗或LD和DR激动剂联合治疗。通过使用基底神经节（BG）和前额叶皮层（PFC）多巴胺计算机模型来探寻左旋多巴和DR激动剂对患者认知功能的影响及机制。 结果显示，左旋多巴可明显改善患者刺激-反应学习和工作记忆功能，而DR激动剂使刺激-反应学习功能恶化，不改善患者工作记忆功能。,司来吉兰起始治疗早期患者，随疾病进展需要加用L-dopa治疗,Kaplan-Meier模型,须启用左旋多巴患者概率,随机化后时间,该随机对照研究纳入800例未治疗早期PD患者（Hoehn&Yahr12)，随机使用安慰剂、维生素E+安慰剂、司来吉兰+安慰剂、司来吉兰+维生素E治疗，随访时间146个月，研究的终点是研究者根据UPDRS评分决定是否加用L-dopa治疗。 根据Kaplan-Meier模型分析显示，司来吉兰需加用L-dopa治疗的中位数时间为719天。,Parkinson Study Group.N Engl J Med. 1993 Jan 21;328(3):176-83.,DA起始治疗早期PD患者，随疾病进展需要加用L-dopa治疗,CALM-PD1: 普拉克索 vs 左旋多巴,0562: 罗匹尼罗 vs 左旋多巴,CALM-PD：多中心、平行组、双盲、随机对照研究纳入301例需多巴胺能治疗的早期失能PD患者，随机使用普拉克索或左旋多巴-卡比多巴进行起始治疗，普拉克索组按需添加左旋多巴控制症状。 056试验：前瞻性随机双盲研究研究共纳入268例早期PD患者，随机使用罗匹尼罗或左旋多巴控制症状，罗匹尼罗组按需加用LD。随访时间为期5年。,4年随访期间普拉克索起始治疗组 72% 患者需要加用左旋多巴,5年随访期间罗匹尼罗起始治疗组66% 患者需要加用左旋多巴,Parkinson Study Group. JAMA 2000; 284: 1931-1938 Rascol O, et al. N Engl J Med. 2000; 342(20):14841491.,非LD治疗患者换用或加用LD为常用临床治疗手段,2013年 EFENS 指南,对未用多巴胺能治疗的患者 如果患者初始用MAO-Bi 和/或抗胆碱能药物治疗，在疾病进展到上述药物治疗无效时，须加用左旋多巴或多巴胺受体激动剂治疗（GPP）,联合治疗 添加左旋多巴与其他抗PD药物联合治疗是常用的改善症状控制手段（GPP）,Ferreira JJ, et al. Eur J Neurol. 2013 Jan;20(1):5-15.,晚期帕金森病的非运动症状发生时间和频率,Connolly BS, Lang AE. JAMA. 2014;311(16):1670-83.,L-Dopa治疗后长期症状群发生时间和发生率,注：1. 病理性赌博和购物，性功能亢进、多食。2. 过量应用多巴按类药物 （L-Dopa、阿朴吗啡）表现。,Connolly BS, Lang AE. JAMA. 2014;311(16):1670-83.,基于治疗目标和个体化需求选择左旋多巴起始治疗,对于早发型早期患者，若因特殊工作之需，力求显著改善运动症状，或出现认知功能减退，可首选复方左旋多巴。 对于晚发型或有伴智能减退的早期患者，一般首选复方左旋多巴治疗。,2014年中国帕金森病治疗指南1,1、中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组. 中华神经科杂志. 2014;47(6):1-6.,2013年EFENS早期未治疗PD的推荐2,药物的选择取决于将运动失能改善程度（左旋多巴更好）与运动并发症风险（年轻患者更常见，激动剂可延缓）和神经精神并发症风险（老年和认知损害患者更常见，激动剂更大）进行比较。 左旋多巴控制症状更有效（A级）。,2、Ferreira JJ, et al. Eur J Neurol. 2013 Jan;20(1):5-15.,早期应用D2受体激动剂减少L-Dopa后异动症,查阅2013年前MEDLIN文献库和EMBASE 文献库中10关 于早期原发性帕金森病，患者起始应用（始用）单药多巴胺 受体激动剂（非麦角碱 / 麦角碱类）和始用单药左旋多巴的 随机、双盲、对照试验的文献。总病例数2223例，其中应应 用多巴胺受体激动剂1171例；应用左旋多巴（L-Dopa组） 1052例，采用Meta分析 。,Chondrogiorgi M.et al. Euro J Neurol 2014, 21:433-440,与始用单药左旋多巴治疗组比较，始用单药多巴胺受体 激动剂治疗可减少早期PD患者异动症风险达87%（OR=0.13, 95%CI ：0.09-0.19,P0.01）。,Chondrogiorgi M.et al. Euro J Neurol 2014, 21:433-440,起始单药多巴胺受体激动剂治疗早期PD后添加左旋多巴 治疗者与单用左旋多巴组比较，风险减少达79