课件：成人急性淋巴细胞白血病的规范化治疗.ppt

成人急性淋巴细胞白血病的规范化诊治,急性淋巴细胞白血病（ALL）,完全缓解率（CR）升高，达到8090 几乎与儿童急淋的缓解率相似； 但仅某些亚型疗效好：如胸腺皮质T-ALL、成熟B-ALL 与7080的儿童ALL能够治愈相比，成人ALL的长期无病生存率（DFS）仍相当低，仅为3040。 目前成人ALL治疗的主要难点在于如何延长DFS。,诊 断,WHO 分类 (MICM方法) 骨髓中和/或外周血中原/幼淋巴细胞20就能诊断为ALL。 提议取消L1、L2和L3的形态学分类,ALL的诊断,ALL的诊断,ALL的诊断,免疫表型,B-ALL,免疫表型,T-ALL,免疫表型,1550的成人，535的儿童ALL细胞同时表达髓系分子标志； 最常见的同时表达的髓系分子标志是:CD13和CD33 髓系分子标志的表达与FAB分型或核型无关,伴髓系抗原表达的ALL（My+ALL）,急性混合型白血病（WHO2008标准）,髓系 髓过氧化物酶(流式、免疫组化或细胞化学)或 单核细胞分化(至少具备以下两条：NSE、CD11c、CD14、CD64、溶菌酶) T细胞系 胞浆CD3(CyCD3，流式或免疫组化)或 膜CD3(混合型急性白血病中少见)。 B细胞系(需要多种抗原) (1)CD19强表达。另外，CD79a、CyCD22、CD10至少一种强阳性。或 (2)CD19弱表达，CD79a、CyCD22、CD10至少两种强阳性,免疫表型,细胞遗传学异常和分子标志,细胞遗传学异常和分子标志,RT-PCR技术检测ALL中染色体异常标志,*这一百分率代表在前体B细胞ALL和T细胞ALL中的频率 #在婴儿ALL，t(4;11)的发生频率为50，11q23异常的频率为70,细胞遗传学异常和分子标志,RT-PCR技术检测ALL中染色体异常标志,*这一百分率代表在前体B细胞ALL和T细胞ALL中的频率,预后因素,公认的预后不良的因素： 年龄大于55岁 发病时白细胞计数明显升高 30x109/L (B细胞系） 100x109/L(T细胞系） 对治疗反应延迟 特异的染色体异常 某些免疫表型 MRD持续阳性,预后因素,(病例相关因素),预后因素,(治疗相关因素),预后因素,（疾病相关因素）,预后因素,(其他特征),治 疗,诱导缓解,巩固强化治疗,维持治疗,庇护所治疗(CNS Prophylaxis),目的：尽快恢复正常造血,目的：巩固疗效、清除MRD,目的：维持治疗反应、延长DFS,成人ALL治疗的一般原则 (整体治疗策略),根据危险度分层治疗、靶向治疗,诱导缓解治疗,诱导缓解治疗 自发缓解 VCR + Pred（VP）诱导， CR 3667% VCR + DNR + Pred （VDP）诱导， CR 7085% VCR + DNR + L-Asp + Pred（VDLP） 缓解期延长 VCR + DNR + CTX + Pred（VDCP） L-ASP(VDCLP) Hyper-CVAD,任何对诱导治疗方案的修改均应以： (1)降低诱导缓解后的残留病水平和改善长生存； (2)尽量减少诱导治疗的毒性为目的。,诱导缓解治疗,地塞米松（DX）已经替代了强的松： 更强的抗白血病活性，脑脊液（CSF）中更高的药物水平。 蒽环类药物的剂量和应用时间在ALL的诱导缓解治疗中起了重要作用： DNR 3060 mg/m2/d，d13 IDA 68 mg/m2/d d13 诱导治疗中L-ASP的获益和毒性？,诱导治疗中L-ASP的获益,门冬酰胺酶毒性处理,NCCN 2012、2013针对毒性反应门冬酰胺酶的用药调整的推荐,门冬酰胺酶毒性处理,门冬酰胺酶毒性处理,诱导缓解治疗小结,地塞米松（DXM）已经替代了强的松增强抗白血病作用； 诱导治疗中加上L-ASP明显使所有患者的长期生存获益，使3年和5年的DFS和OS均明显提高，尤其是对于疗效差的T-ALL和老年ALL； 对于CD20+ALL，加上CD20单抗（美罗华）可改善患者的长期生存； 强力的诱导缓解治疗可能会对疾病缓解时间和长期生存产生积极的影响，但为了降低化疗相关死亡的发生率，尽可能不增加化疗的强度； 加上环磷酰胺（CTX）、阿糖胞苷（Ara-C）和其他药物难以证实CR率是否会有进一步的提高，但对于T-ALL、伴髓系表达ALL或双表达型AL可加用Ara-C和CTX。,VCR + DNR + DXM + L-ASP（VDLD） CTX Ara-C方案,巩固治疗,方案不一。主要包括： 1）根据儿童ALL的改良的巩固治疗方案 2） Hyper-CVAD与MTX/Ara-C的循环巩固治疗方案 3）造血干细胞移植 目前的治疗策略倾向于分层治疗根据亚型和疾病危险分组调整的巩固治疗方案。,缓解后强烈的巩固治疗可提高疗效（尤其是HR组患者） 最常用的方案是包括6-8个疗程的治疗: 其中2-4个疗程为含大剂量MTX、Ara-C、L-ASP的方案，1-2个疗程再诱导方案。Ara-C 1-3g/m2(4-12个剂量)；MTX 1-1.5g/m2，可以用到3g/m2(T-ALL 2.5-5g/m2)。 高危：VD(C)LP、CAM 、 HD-MTX-L 、 CaM 、 HD-MTX-L 、VILD 、 HD-MTX/6-MP 、COAD 、 HD-MTX-L 、 CAM ，进入维持治疗。 低危：VD(C)LP、CaM 、HD-MTX-L 、 CaM 、HD-MTX-L 、VILD 、 HD-MTX/6-MP 、 COAD ，进入维持治疗。,Bassan R. J Clin Oncol，2011,29(5): 532,缓解后的巩固治疗方案,巩固治疗方案,Hyper-CVAD: 强力的巩固化疗方案 大剂量CVAD: CTX 300mg/m2 23 h q12 h d13 EPI 7080 mg/ m2 2 h d4 VCR 2 mg d4、11 DXM 3040 mg/d d14，1114 L-asp 10000 IU d4、6、8、10、12、14、16 大剂量MTX和Ara-C: MTX 23 g/m2 持续24 h d1 Ara-C 11.5 g/m2 3 h q12 h d45、6（共46个剂量 ）,Kantarjian HM et al. J Clin Oncol. 2000; 18:547-561,Hyper-CVAD 与传统VAD方案的比较,Fig1. CR duration with hyper-CVAD versus VAD therapy,Fig2. Survival with hyper-CVAD versus VAD therapy,Kantarjian HM et al. J Clin Oncol. 2000; 18:547-561,巩固治疗,GIMEMA ALL0288,Annino L et al. Blood. 2002;99:863-871,免疫分型及分层治疗,成人ALL免疫分型： T细胞 20%-25% 前B细胞 70%-75% 成熟B细胞5% 成熟B-ALL：Burkitt型,成熟B-ALL（FAB-L3）,成人B-ALL：男性为主，1/3患者50岁 传统方案CR 30-40%; 参照儿童B- ALL治疗CR率70- 80%，DFS近50% 儿童B-ALL：Burkitt淋巴瘤治疗成功 HD-Ara-C，HD-MTX，VP16， CTX或IFO，CR90%，DFS80%,成熟B-ALL,采用强烈短期脉冲式治疗策略； 如果复发，成熟B-ALL几乎都在第一年内复发，因此不需要维持； 预后因素：高WBC计数; LDH（500）; 髓外或CNS受累; 对减积治疗反应差； 高危细胞遗传学; 老年：较强不良预后因素 （与其他成人ALL亚型不同）,成熟B-ALL,治疗前诱导阶段：Pred+CTX预治疗，避免肿瘤溶解综合症； 高强度化疗方案：Hyper-CVAD/MA方案、CODOX-M/IVAC方案、德国BFM-90/95方案和法国LMB-89方案，以及EPOCH-R方案极大地改善了患者的疗效和预后。 联合利妥昔单抗治疗可进一步改善成年BL的预后。 移植时机：1）接受上述强化疗未能CR者 2）获CR者DFS近50%，不主张在CR1进行SCT。,初诊时预后分层（非Ph+ ALL） 标危组（SR）,年龄35岁 初诊WBC数30109/L(B系)或100109/L(T系) 皮质T-LBL/ALL 超二倍体核型（5165）或单纯del(9p) 获得CR4周,一项最近研究：30岁以下患者3年DFS可达69% CALGB：年轻皮质T-ALL患者预后更佳，预计3年存活率可达100% T-ALL： 不考虑年龄或WBC，T-ALL预后较好，几个研究提示3年DFS50% T-ALL： 预后改善主要与方案中加入门冬酶治疗有关，部分和诱导缓解方案中加入CTX和Ara-C有关。,初诊时预后分层（前B和T-ALL ） 标危组（SR）,造血干细胞移植（SCT）的疗效并不优于缓解后强化治疗 目前的研究任务：新的药物应用于诱导缓解和巩固治疗以改善其长期生存,初诊时预后分层（非Ph+ ALL ） 标危组（SR）,治疗ALL的新药或靶向药物,初诊时预后分层（非Ph+ ALL） 高危组（SR）,年龄35岁; 初诊WBC30109/L(B系)或100109/L(T系); 免疫分型为pro-B-ALL、早前T-、前T-和髓质T-LBL/ALL； 亚二倍体核型（44，复杂核型5个不正常的核型； MLL重排，t(1;19)/E2A-PBX1融合基因阳性； CR时间超过4周。,高危组,年轻高危患者： 若有合适供体CR1期进行allo-SCT，白血病负荷尽可能低或MRD转阴的疗效更好； 2. 天津血液病研究所auto-SCT长生存率达50%； 3. 法国LA87方案：高危成人ALL缓解治疗后allo-SCT 优于Auto-SCT或化疗,随访中位97个月：allo-SCT OS 44%(化疗11%,p=0.009)。,Ph1(+)ALL,占成人ALL 25% 缓解率Ph1（+）和（-）患者相同; 但尚无标准联合化疗显示良好DFS; 确诊为Ph+ALL后，即服用TKI抑制剂，伊马替尼400600mg/d或达沙替尼 400 mg bid，持续应用至整体治疗结束。 CR1期有合适供体进行Allo-SCT，BCR/ABL阴性或者白血病负荷低者疗效好；SCT后TKI抑制剂维持治疗2年。 若无合适供者， BCR/ABL阴性可进行auto-SCT，造血重建后给予TKI抑制剂及化疗交替维持治疗共2年。,初诊时预后分层（非Ph+ ALL） 中危组（SR）,标准：年龄、WBC数和免疫表型特征属于标危组，而遗传学异常既不属于标危也不属于高危组的患者。 患者特点：主要由前B-ALL患者组成，年龄常60岁，DFS异质性（有独特但不明确生物学特征）。 SCT对中危组患者整体无益，对中危中某些亚型对强烈治疗有益。 我们的任务： 据疾病生物学发现新的预后因素更准确发现相对高危患者于CR1期进行allo-SCT。,维持治疗,MMVD方案维持治疗,每4周1疗程，持续23年: MTX 20 mg/m2 d1、8、15 6-MP 50 mg/m2 qn d114 VCR 1.4mg/m2(最大2 mg) d21 DXM 6 mg/m2/d d2128 延长维持治疗时间超过3年或维持治疗剂量增加，并无任何明显的优势。 省略维持治疗与DFS率降低有关。 成熟B-ALL病例不需要维持治疗，因为这些病例对短期的强力化疗方案治疗反应好，并且缓解超过1年后很少有复发的。,CNS白血病及预防,在ALL诊断时很少有中枢神经系统的侵犯(10%）但如果不予CNS的预防治疗，5075的病例在1年时发生CNS的病变。 CNS白血病的诊断: 在CSF中有超过5个白细胞/L，并且在CSF细胞分类中发现原始淋巴细胞。,CNS白血病的预防,CNS的预防明显地减少了CNS的病变。 CNS的预防包括： 1)鞘内化疗（MTX、Ara-C、DX） 2)大剂量全身化疗（MTX、Ara-C、L-asp） 3)颅脊柱放疗（XRT） IT次数： 60岁18（标危组）22（高危组）次； 60岁12（标危组）16（高危组）次 成熟B-ALL或Burkitt淋巴瘤/白血病 14-16次 伴有颅神经根受累的病例颅底XRT治疗有效。,造血干细胞移植,ALL患者在CR1后进行异基因干细胞移植治疗（allo-SCT）的生存率约为50（2080）。 高危患者尽快行HLA配型寻找供者，择机于CR1期（缓解后612个月内，白血病负荷尽可能低或MRD转阴后）行allo-SCT。 Ph+患者优先推荐allo-SCT；若无合适供者，可进行auto-SCT，伊马替尼服用至预处理前。Auto-SCT造血重建后（约移植后23月）给予伊马替尼400600mg/d或达沙替尼 400 mg bid及化疗