课件：偏头痛病理生理.ppt

,Draft,偏头痛的病理生理,杨晓苏 中南大学湘雅医院,目录,偏头痛概况及诱因 偏头痛的遗传基础 偏头痛发病机制的学说 血管源学说 神经源学说 偏头痛的外周事件 敏化与偏头痛 痛觉信号的调节,什么是偏头痛？,慢性发作性疾病 多种发病机制和复杂的病理生理,发作期 头痛 伴随症状 功能致残 发作间期 再发的恒定诱因 焦虑 脑功能改变, 如 感觉迟钝或超敏 伤（害）感阈下降,Bigal ME et al. Neurology. 2008;71:848855; Brandes JL. Headache. 2008;48:430441; Coppola G et al. Cephalalgia. 2007;27:14291439; Goadsby PJ et al. N Engl J Med. 2002;346:257270; Haut SR et al. Lancet Neurol. 2006;5:148157; Lovati C et al. Headache. 2008;48:272277; Pietrobon D. Neuroscientist. 2005;11:373386.,偏头痛发作的症候谱：,Cady R et al. Headache. 2002;42:204216. Linde M. Acta Neurol Scand. 2006;114:7183. Linde M. Cephalgia. 2006; 26; 712721.,头痛,头痛后期,时间,头痛前期,中度,轻度,重度,偏头痛头痛:并非总是逐渐加重,Cady R et al. Headache. 2002;42:204216. Linde M. Acta Neurol Scand. 2006;114:7183. Linde M. Cephalgia. 2006; 26; 712721.,头痛期,头痛后期,时间,头痛前期,严重,偏头痛诱因：提示神经起源,偏头痛易感者 正常生活事件诱发 或伴随易感者的发作,Coppola G et al. Cephalalgia. 2007;27:14291439; Kelman L. Cephalalgia. 2007; 27:394402; Pietrobon D et al. Nat Rev Neurosci. 2003;4:386398.,脱水,饮食,环境刺激,女性雌激素水平改变,压力,饥饿,睡眠障碍,多数症状具有神经起源,Cady R et al. Headache. 2002;42:204216; Goadsby PJ. Trends Mol Med. 2007;13:3944.,偏头痛的遗传基础,偏头痛概况及诱因 偏头痛的遗传基础 偏头痛发病机制的学说 血管源学说 神经源学说 偏头痛的外周事件 敏化与偏头痛 痛觉信号的调节,Stewart WF et al. Neurology. 2006;66:344348; Russell MB et al. Neurology. 1993:43:136973.,流行病学：部分偏头痛患者具有遗传基础,与双卵双生相比，偏头痛更多见于单卵双生 偏头痛先证者一级亲属的发病率增高,家族聚集(%),已确定部分偏头痛亚型基因,FHM: 偏头痛罕见的遗传类型 常染色体显性遗传,Pietrobon D. Neurotherapeutics. 2007;4:274284. Sanchez-del-Rio M et al. Curr Opin Neurol. 2006;19:294298.,偏头痛发病机制的学说,偏头痛概况及诱因 偏头痛遗传基础 偏头痛发病机制的学说 血管源学说 神经源学说 偏头痛的外周事件 敏化与偏头痛 痛觉信号的调节,血管源学说,Ray BS, Wolff HG. Arch Surg. 1940;41:813-856； Goadsby PJ,et al. 7th ed. New York, NY: Oxford University Press; 2001:57-72.,偏头痛是由于原发性脑血管功能障碍引起,偏头痛多呈现为与脉搏一致的搏动样头痛,血管性头痛？,血管源学说,“血管性头痛”是医师对门诊原发性头痛病人作出的最多的一种诊断。 1988年后，国际头痛学会(IHS)就推荐不再使用将偏头痛诊断为“血管性头痛”、“神经性头痛”或“血管神经性头痛”。,血管源学说,血管源学说,血管源学说,神经炎症,血管源学说: 偏头痛是一种血管性头痛,诱因,脑血管收缩,血管反应性扩张,先兆,头痛,前驱期症状,(?),局部脑血流下降,(?),(?),(?),激活血管周围感觉神经,Ray BS, Wolff HG. Arch Surg. 1940;41:813-856； Goadsby PJ,et al. 7th ed. New York, NY: Oxford University Press; 2001:57-72.,神经源学说：原发因素存在于脑部,脑功能失调 背侧桥脑活化,CSD = 皮层扩散抑制. Pietrobon D. Neuroscientist. 2005;11:373386; Goadsby PJ. Headache. 2005;45(suppl 1):S14S24. Right image reproduced with permission from Afridi SK et al. Arch Neurol. 2005;62:12701275.,脑过度兴奋? CSD 起源于视觉皮层,Hadjikhani N et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001;98:4687; Pietrobon.D Neuroscientist. 2005;11:373386.,神经源学说：皮层扩散抑制,皮层神经元强烈的活动波 随后被神经元抑制 速度: 2-3 mm/min 可能是视觉先兆的基础 发生于临床上的皮质静区? 无先兆偏头痛,神经源学说： CSD,皮层神经元强烈的活动波 rCBF 随后被神经元抑制 rCBF 常与头痛发作同时发生 速度: 2-3 mm/min 可能是视觉先兆的基础 发生于临床上的皮质静区? 无先兆偏头痛,Adapted with permission from Hadjikhani N, Sanchez del-Rio M, et al. Mechanisms of migraine aura revealed by functional MRI in human visual cortex. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001;98:4687-4692. Copyright 2001 National Academy of Sciences, U.S.A. Goadsby PJ et al. N Engl J Med. 2002;346:257386; Pietrobon D. Neuroscientist. 2005;11:373270.,时间(s),血氧 1 min,枕叶皮质,神经源学说：CSD激活三叉血管系统,CSD在皮层扩散 H+, K+ 和其他物质, 包括 AA and NO, 释放在皮层 向局部血管弥散及血管周围三叉神经末梢去极化 激活的三叉神经系统 激活脑干三叉神经脊束核尾端 疼痛易感 TG 侧枝轴突释放促炎症肽类到脑膜及血管 局部炎症反应 更加疼痛?,Adapted with permission from Iadecola C. Nat Med. 2002;8:110112; Bolay H et al. Nat Med. 2002;8:136142.,K+,AA,H+,NO,CSD,脑膜,皮层,三叉神经节,三叉神经脊束尾核,神经炎症,偏头痛是一种神经血管性头痛,神经源学说：脑干功能失调,PAG =导水管周围灰质; CGRP =降钙素基因相关肽. Goadsby PJ. Headache. 2005;45(suppl 1):S14S24.,丘脑,三叉神经节,皮层,导水管周围灰质,三叉神经 脊束尾核,脑部突触,5-HT1D受体,神经源学说：脑干功能失调: 外周感觉传入过滤缺损,与早期痛觉状态有关 (1) 引起外周和中枢感觉传入过滤缺损 (2) 不能抑制三叉神经脊束核尾端 三叉神经自主反射可充当前馈系统，引起外周血管扩张 (3),Goadsby PJ. Headache. 2005;45(suppl 1):S14. Image adapted with permission from Pietrobon D et al. Nat Rev Neurosci. 2003;4:386398;,硬脑膜 血管,软脑膜 血管,至丘脑,导水管 周围灰质,VIP NO ACh,CGRP P物质,三叉神经节,涎核,中缝背核,三叉神经 脊束尾核,蓝斑,蝶腭神经节,神经源学说：偏头痛发作期 导水管周围灰质被激活,Reproduced with permission from Weiller C et al. Nat Med. 1995;1:658660.,-25 mm,-23 mm,-20 mm,-18 mm,-16 mm,-14 mm,-11 mm,-9 mm,神经源学说： 脑干功能失调,脑干核团功能失调可能促进中枢三叉神经系统过度兴奋,Reproduced with permission from Bahra A et al. Lancet. 2001;357:1016-1017.,神经源学说：,偏头痛是一种涉及感觉敏感性的发作性疾病 其基础可能是中枢不正常处理正常信号 三叉神经自主反射可促进急性发作，但偏头痛的根本问题在脑,中央后回,上行通路,丘脑,A- ,脊髓,C,Goadsby PJ. Headache. 2005;45(suppl 1):S14S24;Goadsby PJ et al. N Engl J Med. 2002;346:257270.;Goadsby PJ. Trends Mol Med. 2007;13:3944.,神经源学说：,尽管一直争论CSD是否引起疼痛,CSD 的确发生了，并被认为是偏头痛先兆的基础,Hadjikhani N, Sanchez del-Rio M, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001;98:46874692.,神经源学说：,尽管争论脑干功能失调是否是偏头痛的主要问题,Goadsby PJ. Headache. 2005;45(suppl 1):S14S24; May A et al. Curr Opin Neurol. 2007;20:306309; Pietrobon D et al. Nat Rev Neurosci. 2003;4:386398; Pietrobon D. Neuroscientist. 2005;11:373386. Afridi SK et al. Arch Neurol. 2005;62:12701275.,已有记录脑干功能失调可引起早期痛觉状态,三叉神经 脊束尾核,三叉神经节,导水管 周围灰质,Goadsby PJ et al. N Engl J Med. 2002;346:257-270; Edvinsson L et al. Brain Res Rev. 2005;48:438456; Moulton EA et al. PLoS ONE. 2008;3:e3799; Pietrobon D et al. Nat Rev Neurosci. 2003;4:386398; Storer RJ et al. Br J Pharmacol. 2004;142:11711181.,神经源学说：,脑的突触,丘脑,三叉神经节,皮层,(C) 脑动脉,脑内异常处理的信息（所有的伤害感受和感觉信息） (A) TNC促进三叉神经信号（疼痛）传递 (B),TGS激活可引起血管扩张，可能伴有水肿和 (C),脑干,导水管 周围灰质,(A),(B)三叉神经 尾侧核,三叉神经,偏头痛的外周事件,偏头痛概况及诱因 偏头痛遗传基础 偏头痛发病机制的争论 血管源学说 神经源学说 偏头痛的外周事件 敏化与偏头痛 痛觉信号的调节,丘脑,三叉神经节,皮层,导水管周围灰质,三叉神经,三叉神经脊束尾核,硬脑膜,Longoni M et al. Neurol Sci. 2006;27(suppl 2):S107S110; Moskowitz M. Neurology. 1993;43(suppl 3):S16S20.,偏头痛的外周事件：神经源性炎症,脑干,(D)硬脑膜,脑膜血管扩张: 三叉神经末梢释放血管活性神经肽,Brain SD et al. Nature. 1985;313:54-56; Edvinsson L et al. Brain Res Rev. 2005;48:438456; McCulloch J et al. Proc Natl Acad Sci USA. 1986;83:57315735; Moskowitz MA. Neurol Clin. 1990;8:801815.,激活的神经末梢释放CGRP ，P物质，NO 引起 血管扩张 血浆蛋白外渗,炎症应答： 形成神经源性炎症,Edvinsson L et al. Brain Res Rev. 2005;48:438456; Goadsby PJ. Trends Mol Med. 2007;13:3944; Levy D et al. Headache. 2006;46(suppl 1):S13S16; Levy D et al. Pain. 2007;130:166176; Longoni M et al. 2006;27(suppl 2):S107S110; Moskowitz M. Neurology. 1993;43(suppl 3):S16-S20; Pietrobon D. Neuroscientist. 2005;11:373386; Theoharides TC et al. Brain Res Rev. 2005;49:6578.,伤害性感受器,降钙素基因相关蛋白 P物质 NO,肥大细胞,可以开始炎症应答 可以致敏疼痛感受器 肥大细胞脱颗粒 组胺 5-羟色胺 炎性物质 TNF-a, IL-1, IL-6,5-HT1D受体,偏头痛的外周事件: 副交感神经激活,Adapted with permission from Goadsby PJ et al. N Engl J Med. 2002;346:257270. Pietrobon D et al. Nat Rev Neurosci. 2003;4(5):386398.,TNC自身的激活也可通过源于SSN通路引起脑膜血管的舒张, (E) 疼痛是由TNC(三叉神经脊束尾核) 向更高级投射的纤维介导,E,F,三叉神经 脊束尾核,脑膜,SSN,三叉神经节,SPG,敏化与偏头痛,偏头痛概况及诱因 偏头痛遗传基础 偏头痛发病机制的争论 血管源学说 神经源学说 偏头痛的外周事件 敏化与偏头痛 痛觉信号的调节,敏化和偏头痛,脑干功能障碍,疼痛,三叉神经脊束尾核激活,中枢致敏,脑膜,神经节,三叉神经脊束尾核,三叉神经系统激活,外周致敏,Dodick D et al. Headache. 2006;46(suppl 4):S182S191; Goadsby PJ. Trends Mol Med. 2007;13:3944.,CSD,引起高级神经元致敏 慢性偏头痛危险因素?,皮肤异常疼痛,发作时间延长,中枢致敏 三叉神经脊束尾核神经元过度兴奋 可能由于 CGRP Ca2+ 谷氨酸盐 (NMDA),敏化和偏头痛,NMDA = N-甲基-D-天冬氨酸. Bigal ME et al. Neurology. 2008:70:15251533; Buldyrev I et al. J Neurochem. 2006:99:13381350; Dodick D et al. Headache. 2006:46(suppl 4):S182S191; Pietrobon D. Neuroscientist. 2005:11:373386.,脑干 功能障碍,外周致敏,CSD,血管舒张/ 神经炎症,偏头痛：一种神经血管功能紊乱性疾病,皮层 过度兴奋,脑干 功能失调,TNC =三叉神经脊束尾核; CSD = 皮层扩散抑制; TGS = 三叉神经系统.,CSD,TNC激活,(?),TGS激活,(?),先兆,遗传易感性,疼痛的持久诱因,头痛,症状持续,致敏,前驱期 症状,下丘脑 功能失调,(?),Pietrobon D et al. Nat Rev Neurosci. 2003;4:386398。,痛觉信号的调节,偏头痛概况及诱因 偏头痛遗传基础 偏头痛发病机制的争论 血管源学说 神经源学说 偏头痛的外周事件 敏化与偏头痛 痛觉信号的调节,5-HT受体,7种亚型： 5-HT 1A, 1B, 1D, 1F 5-HT 2A, 2B, 2C 5-HT 3 5-HT 4 5-HT 5A, 5B 5-HT 6 5-HT 7,Arch Neurol 2002; 59:1084-1088,5-HT1B/1D受体在脑部的分布,Arch Neurol 2002; 59:1084-1088 ;Goadsby PJ et al.