课件：肿瘤标志物检测.ppt

深圳洪梅医院 肿瘤标志物 改善肿瘤患者的管理,贺佳贝 2012-09-18,Contents,肿瘤标志物基础知识 肿瘤标志物项目简介 肿瘤标志物合理应用,Contents,肿瘤标志物基础知识 肿瘤标志物项目简介 肿瘤标志物合理应用,肿瘤定义和病因,肿瘤：在各种致癌因素作用下，体内正常的细胞在基因水平上发生改变，导致机体失去了对其生长的调控，发生异常增生而形成的新生物 根据肿瘤对机体的危害程度分为： 良性肿瘤 恶性肿瘤 肿瘤发生的原因： 内因: 遗传因素、内分泌和免疫缺陷 外因：物理/化学/生物致癌物，吸烟,From Jemal A et al. CA Cancer J Clin 2006;56:106-130.,肿瘤流行病学,From Jemal A et al. CA Cancer J Clin 2006;56:106-130.,肿瘤流行病学 男性死亡率,From Jemal A et al. CA Cancer J Clin 2006;56:106-130.,肿瘤流行病学 女性死亡率,病理,影像学,实验室检查,肿瘤的诊断,临床常用的肿瘤标志物,Contents,肿瘤标志物基础知识 肿瘤标志物项目简介 肿瘤标志物合理应用,早期 发现,辅助 诊断,治疗 选择,治疗监测 预后,血清肿瘤标志物 IHC 和 FISH 检测,早期诊断和合理治疗方案的选择 有效的治疗 预后评估,风险 评估,CYFRA/NSE ProGRP CA15-3 CA19-9 CA72-4 PSA/free PSA IHC and FISH testing cobas BRAF V600 mutation test,罗氏 全球肿瘤领域的领先者 血清肿瘤标志物在肿瘤管理中发挥重要作用,Herceptin Avastin MabThera Xeloda Tarceva ,page 11 2011 Roche,AFP HCG PSA/free PSA TG Calcitonin,CA 125/HE4 BRCA mutation K-Ras .,肿瘤标志物的合理应用 理想的肿瘤标志物,Cut-off,健康人群,肿瘤患者,肿瘤标志物的水平,-,肿瘤标志物的合理应用 现有的肿瘤标志物敏感性和特异性有限,page 13 2011 Roche,假阳性和假阴性结果是由于cut-off值的设定引起：特异性高，则敏感性低，反之则亦然,Cut-off,健康人群,肿瘤患者,肿瘤标志物的水平,肿瘤标志物的合理应用 现有的肿瘤标志物敏感性和特异性有限,Cut-off,健康人群,肿瘤患者,肿瘤标志物的水平,高特异性 避免假阳性的出现，但 更多的假阴性患者,肿瘤标志物的合理应用 现有的肿瘤标志物敏感性和特异性有限,Cut-off,健康人群,肿瘤患者,肿瘤标志物的水平,高敏感性 所有患病人群均被检测，但 更多的假阳性结果,肿瘤标志物的合理应用 肿瘤标志物现状,page 16 2011 Roche,良性疾病人群,合理的cut-off值的确定，需要来自健康人群，良性和恶性疾病人群的不同样本信息综合衡量,健康人群,肿瘤患者,肿瘤标志物的水平,Cut-off,甲胎蛋白-AFP 肝癌首选肿瘤标志物,胎儿发育期由卵黄囊和肝细胞合成的糖蛋白， 发生于妊娠12个周，出生后下降 几个月-1年内 降至正常水平 临床意义： 原发肝癌 70-95% AFP400ng/ml 病毒性肝炎、肝硬化绝大部分AFP400ng/ml 消化道肿瘤、肺癌、生殖系统肿瘤伴肝转移者AFP可升高，但升高水平不及原发性肝癌患者 非精原胚胎细胞肿瘤晚期患者的AFP水平显著增高 妇女血清AFP升高提示胎儿脊柱断裂、无脑症或多胎，AFP水平较低（结合孕妇年龄）提示未出生的婴儿有Downs综合症的危险性,癌胚抗原-CEA 结直肠癌首选肿瘤标志物,CEA 是一种单体糖蛋白，CEA主要来源于胎儿的胃肠和血 液，正常成人的血液中很难检测出CEA 。 临床意义： CEA作用广谱，消化道肿瘤、肺癌、乳腺癌、生殖系统肿瘤、泌尿系肿瘤有不同程度的升高，主要应用于结直肠癌治疗的监测和随访 与肿瘤的分期相关，分期越晚CEA水平越高 肿瘤的体积越大，CEA水平越高 发生远处转移的患者，CEA水平越高 腺癌最敏感，其次是鳞癌和低分化癌 正常人吸烟者CEA升高 肝硬化、肝炎、肺气肿、肠道憩室、直肠息肉、结肠炎等良性病CEA可升高 癌症病人的胸、腹水、消化液、分泌物中的CEA常升高,CEA的优势与局限性 结直肠癌首选的肿瘤标志物,优势： CEA是对结直肠癌的预后评估、术后监测和疗效评估的首选指标，配合隐血检查，可对50岁以上无临床症状高危人群进行筛查 局限性： 只在肿瘤的中晚期才有较显著的升高，也不只局限于某一类肿瘤，因此CEA对多数肿瘤的早期发现与鉴别诊断并无帮助 CEA组织特异性不高,CA125 卵巢癌首选肿瘤标志物,CA125 是高分子量（200 000D）的糖蛋白 存在于胎儿的体腔上皮来源的组织中，包括腹膜、胸膜和心包膜。正常人输卵管、子宫内膜和子宫颈内膜均有表达 临床意义： 卵巢癌血清CA125升高，诊断的灵敏度为79%（特异性82%） 治疗有效的患者CA125下降，复发CA125升高先于临床症状的出现，CA125是判断卵巢癌疗效和复发的良好指标 其他非卵巢恶性肿瘤也有一定的阳性率，如生殖系统肿瘤、消化道肿瘤、肺癌、 乳腺癌等（广谱） 良性妇科疾病和胸、腹水也不同程度的升高，但阳性率 较低 早期妊娠，CA125也有升高,CA19-9 胰腺癌首选肿瘤标志物,是分子量10，000道尔顿的糖脂，胎儿的胰腺、胆囊、肝脏、肠等组织表达，成年人肺、肝脏、胰腺等组织也有低浓度的表达 检测患者血清CA19-9可作为胰腺癌、胆囊癌等恶性肿瘤的辅助诊断指标，监测病情变化和复发 临床意义： 胰腺癌、胆囊癌、胆管壶腹癌，CA19-9明显升高，尤其胰腺癌晚期的阳性率可达75%，是重要的辅助诊断指标 胃癌的阳性率 50%， 结/直肠癌的阳性率60%，肝癌的阳性率65% 其他恶性肿瘤也有一定的阳性率如：乳腺癌、卵巢癌、肺癌等 某些消化道炎症CA19-9也有不同程度的升高，如：急性胰腺炎、胆囊炎、胆汁淤积性胆管炎、肝炎、肝硬化等,CA15-3 乳腺癌首选肿瘤标志物,分子量为400KD的上皮粘蛋白，主要来源于腺体细胞 临床意义： 乳腺癌患者CA15-3升高，乳腺癌初期的敏感性 60%，乳腺癌晚期的敏感性80%，CA15-3适用于乳腺癌的辅助诊断，连续检测可用于II期和III期乳腺癌肿瘤复发的早期诊断，转移性乳腺癌的疗效监测 其他恶性肿瘤也有一定的阳性率，如肺癌、消化道肿瘤、生殖系统肿瘤等 肝脏、胃肠道、肺、乳腺、卵巢等非恶性肿瘤性疾病，阳性率一般10% 某些子宫内膜癌患者的CA15-3升高，提示预后不佳，特别是血清CA15-3和CA125同时增高,CA72-4 胃癌首选肿瘤标志物,发现于1981年，高分子量的粘蛋白 参考值：2.5U/ml 临床意义： 诊断胃癌的灵敏度为28-80%（特异性95%），CA72-4升高程度与胃癌的分期有关，手术完全切除可迅速下降至正常值，复发的病例CA72-4的升高先于临床诊断，还可用于胃癌的预后评估 对粘液性卵巢癌诊断灵敏度高于CA125，可动态监测卵巢癌的治疗效果 结/直肠癌、胰腺癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌也有一定的阳性率,神经元特异性烯醇化酶-NSE 小细胞肺癌首选肿瘤标志物,分子量为80KD的蛋白酶，主要来源于神经细胞核神经内分泌细胞，以及这些细胞引发的肿瘤细胞中 NSE是检测小细胞肺癌的首选的肿瘤标志物 NSE是神经内分泌肿瘤和精原细胞瘤的肿瘤标志物 临床意义： 小细胞肺癌的鉴别诊断、监测疗效和肿瘤的复发 神经母细胞瘤的鉴别诊断、监测病情变化、疗效、复发等，NSE对儿童型神经母细胞瘤阳性率为90 神经内分泌肿瘤 NSE升高，如嗜铬细胞瘤、甲状腺髓样癌、黑色素瘤、胰岛细胞瘤等 精原细胞瘤的诊断，与疾病的临床分期相关,细胞角蛋白片段19-CYFRA21-1 非小细胞肺癌首选肿瘤标志物,血清CYFRA21-1是指细胞角蛋白片段19，角蛋白是构成细胞骨架的一种中间丝状物，分子量为30KD 良好的组织特异性，是非小细胞肺癌（NSCLC）首选肿瘤标志物 临床意义： 非小细胞肺癌的诊断和鉴别诊断，与肿瘤的病理组织分型和TNM分期相关 对手术、化疗和放疗的治疗的效果进行监测 对非小细胞肺癌预后进行评估，初始血清高水平显示 预后不良 检测横纹肌浸润性膀胱癌的病程,前列腺特异性抗原-PSA 前列腺癌首选肿瘤标志物,PSA存在于前列腺上皮细胞的胞浆中，具有组织特异性 PSA的水平与年龄相关，年龄越大，PSA水平越高 临床意义： PSA是目前广泛应用于前列腺癌的肿瘤标志物。血清中的PSA由前列腺上皮和尿道球腺产生，是组织特异性抗原 PSA联合直肠指诊可以对高危人群（家族史和年龄大于50岁）进行筛查 PSA的水平与年龄和前列腺癌的分期呈正相关 监测前列腺癌治疗的疗效和肿瘤的复发,游离的前列腺特异性抗原-fPSA,血清中游离的PSA 单独检测fPSA对于诊断前列腺癌意义较小 当PSA小于10ng/ml时，fPSA/PSA可以增加前列腺癌的诊断的特异度 前列腺癌的fPSA/PSA比值低于正常人和前列腺增生的患者,S100 黑色素瘤首选肿瘤标志物,S100蛋白分子量为10.5KD的钙结合蛋白 S100A1和S100B是最先发现的成员。由中枢神经系统细胞表达，特别是星形胶质细胞、黑色素瘤细胞和其他一些组织也有表达 临床意义： 恶性黑色素瘤患者，特别是II、III和IV期的患者，血清S100浓度的升高提示疾病的进展，连续检测有助于疗效的评估 多种类型的大脑损伤，脑脊液中S100的浓度会升高，并能 释放到血中，多种疾病导致的脑损伤，如脑外伤、中风和 脑肿瘤的患者血清中能检测出S100,人类附睾蛋白 -HE4 卵巢癌,HE4最早在附睾的上皮细胞发现，后证实在正常卵巢、上呼吸道和胰腺也有低表达 临床意义： CA125的检测是NACB推荐的卵巢癌诊断的首选指标。HE4结合CA125增加诊断卵巢癌敏感性，提高对早期卵巢癌检测能力 HE4和CA125双标志物检测鉴别诊断骨盆腔肿块 的良性盆腔肿瘤和卵巢癌病变 子宫内膜癌的早期诊断,Contents,肿瘤标志物基础知识 肿瘤标志物项目简介 肿瘤标志物合理应用,肿瘤标志物的合理应用,筛查 / 早期诊断 诊断 鉴别诊断 治疗的监测 随访 早期发现肿瘤复发和转移 预后,page 31 2011 Roche,肿瘤标志物的合理应用 1) 肿瘤的早期诊断,page 32 2011 Roche,肿瘤标志物的合理应用 例如：AFP对HCC具有很好的诊断价值,-,肿瘤标志物的合理应用,筛查 / 早期诊断 诊断 鉴别诊断 治疗的监测 随访 早期发现肿瘤复发和转移 预后,page 34 2011 Roche,肿瘤标志物的合理应用 2) 肿瘤的诊断,page 35 2011 Roche,肿瘤标志物的合理应用 例如: ProGRP用于SCLC的鉴别诊断,-,肿瘤标志物的合理应用,筛查 / 早期诊断 诊断 鉴别诊断 治疗的监测 随访 早期发现肿瘤复发和转移 预后,page 37 2011 Roche,肿瘤标志物的合理应用 3) 肿瘤治疗的监测,初始治疗前即开始治疗的监测 肿瘤标志物的连续监测 肿瘤标志物水平下降 考虑半衰期和手术或治疗有效 肿瘤标志物的检测 完成初次治疗是必须的 不管患者肿瘤标志物的初始水平在正常范围之内或高于正常值 个体患者的基线值 后续随访的基础,page 38 2011 Roche,肿瘤标志物的合理应用 3) 肿瘤标志物用于治疗的监测 HE4,100 例卵巢癌患者 375例配对研究观察HE4的升高与疾病的发展之间的相关性,Sample 1,Sample 2,Sample 3,稳定,稳定,复发,HE4,HE4 升高 20%,HE4 升高 20%,-,肿瘤标志物的合理应用,筛查 / 早期诊断 诊断 鉴别诊断 治疗的监测 随访 早期发现肿瘤复发和转移 预后,page 40 2011 Roche,肿瘤标志物的合理应用 4) 肿瘤标志物用于随访和早期发现转移,Stieber et al, Tumor markers in metastatic breast cancer: High tumor specificity within the reference range. J Clin Oncol, 2006 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. Vol 24, No. 18S (June 20 Supplement): 1055,-,cut-off“,患者A 健康人和良性疾病,患者B随访 确认恶性疾病,个体基 线水平,进展 即使升高仍在参考值范围之内,肿瘤标志物的合理应用 4) 肿瘤的随访和早期发现转移 肿瘤标志物的联合应用举例,CA15-3联合CEA用于乳腺癌的监测,Graph according to Molina et al., Clinical value of tumor markers, Roche 2011,-,肿瘤标志物的合理应用,筛查 / 早期诊断 诊断 鉴别诊断 治疗的监测 随访 早期发现肿瘤复发和转移 预后,page 43 2011 Roche,肿瘤标志物的联合应用 5)肿瘤的预后评估 CEA,提示无疾病复发时间 肿瘤定位 肿瘤分期 肿瘤分级 术后肿瘤标志物 高水平提示肿瘤分期较晚预后不良,Graph according to Molina et al., Clinical value of tumor markers, Roche 2011,-,肿瘤标志物的合理应用 关键信息,对于个体而言，肿瘤标志物正常并不能排除肿瘤 手术或治疗有效的患者，肿瘤标志物水平下降至患者的基线水平 随访阶段，个体的基线水平和肿瘤标志物升高的速度是肿瘤标志物动态监测的基础依据,通过合理的应用和准确的结果解释，肿瘤标志物成为肿瘤诊断的有效工具!,page 45 2011 Roche,学术组织 ASCO, NACB, EGTM,ASCO: American Society of Clinical Oncology 美国临床肿瘤协会 NACB: The National Academy of Clinical Biochemistry of the American Association of Clinical Chemistry 美国临床生化协会 EGTM: European Group on Tumor Markers (EGTM) 欧洲肿瘤标志物专家组,page 46 2011 Roche,肿瘤标志物临床实践指南 ASCO,乳腺癌 指南推荐：CA15-3，CEA，BR27.29，雌激素受体，孕激素受体，EGFR-2，尿激酶纤溶酶原激活物，纤溶酶原激活抑制物1和某些多种基因表达产物 胃肠肿瘤 结直肠癌： CEA 转移性结直肠癌全身治疗疗效的监测指标 术前：辅助临床分期，选择合理的手术治疗方案 术后：分期为II期和III期的患者，每三个月检查一次，至少随访3年 胰腺癌： CA 19-9：局部晚期或转移性胰腺癌治疗有效的患者，每1-3个月检查一次 连续动态监测，CA19-9持续升高提示肿瘤进展,page 47 2011 Roche,肿瘤标志物临床实践指南 NACB,不同的肿瘤类型采用不同的肿瘤标志物联合检测,-,肿瘤标志物临床实践指南 EGTM 肿瘤标志物是改善肿瘤管理的有效工具,肿瘤的早期诊断 良性和恶性肿瘤的鉴别诊断 肿瘤的随访 肿瘤治疗的监测 肿瘤的预后评估,page 49 2011 Roche,肿瘤标志物临床实践指南中国版 前列腺癌,用于前列腺癌的筛查、分期及预后评估、疗效判断、复发监测 采血注意事项： 采血应在对前列腺进行任何操作之前或待操作引起的PSA升高消除之后，以及前列腺的炎症消退之后进行 标本保存注意事项： 血标本采集后应在3 h内离心，放置24 h内进行检测的标本需冷藏保存，尤其对于游离PSA(free PSA，fPSA)，它较总PSA更加不稳定。超过24 h的标本需冷冻保存(至少一20，最好一30以下)。长期保存的标本需储存于-70 以下 年龄相关的参考值： 不推荐使用年龄相关的参考值 tPSA轻微升高 当tPSA处于（4-10ug/L)且直肠指诊阴性时，推荐使用%fPSA检测来确定是否进行活检，明确诊断 其他肿瘤标志物： 新的标志物如hk2、IGF-1、IGFBP-3、PAC3、AMACR、GST-Pi、PTEN、CDKN1B和PSCA等不推荐常规临床实践,肿瘤标志物临床实践指南中国版 结直肠癌,结肠癌全球第三位常见的恶性肿瘤，CEA是其首选的标志物 建议一 不推荐对无症状普通人群使用CEA进行结直肠癌的筛查 50岁以上人群应进行筛查 建议二 术前CEA的水平联合其他因素可用于手术方案的选择，CEA水平升高的患者需评估是否存在远处转移，不建议根据术前CEA的书评选择辅助化疗方案 建议三 临床分期II期和III期的结直肠癌术后每3个月随访1次，持续3年 进展期患者定期监测CEA，排除假阳性性升高，CEA的升高（30%) 提示疾病进展 建议四 CA199、CA242和TIMP可以作为CEA的补充标志物，不建议常规检测 建议五 不推荐基因突变检测（胸苷酸合酶、MSI、uPA/PAI-1和P53）作为预后和疗效检测的常规项目 家族性腺瘤性息肉病的患者APC基因检测有助于确认诊断,肿瘤标志物临床实践指南中国版 乳腺癌,全球范围内女性发病率最高的肿瘤，血清TM的应用可以改善患者的管理 激素受体： 所有的患者均应接受ER和PR的检测，决定患者的治疗方案 与肿瘤的分级、分期和淋巴结转移用于乳腺癌预后的评估 HER-2检测 决定后续是否选择曲妥珠单抗治疗 uPA和PAI-1检测 判断淋巴结阴性的乳腺癌全身化疗是否有益 BRCA1和BRCA2基因突变检测 阳性的的乳腺癌和卵巢癌高风险家族女性应25-30岁开始乳腺癌和卵巢癌的筛查 血清学标志物 CA153与影像学检查结合，用于进展期乳腺癌化疗的疗效评估，该标志物持续升高可能提示疾病恶化 CEA属于CA153的补充标志物,肿瘤标志物临床实践指南中国版 肝癌,中国为肝癌的高发区，主要与HBV的感染密切相关 筛查 建议对于肝细胞癌的高危人群进行每6个月一次的AFP和腹部超声检查 高危人群包括： 乙型肝炎或酒精性肝硬化 自身免疫性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、仅1一抗胰蛋白酶缺乏 HBV活动复制者、HBV DNA高拷贝数者 具有肝细胞癌家族史者、男性大于40岁或女性大于50岁 HBV表面抗原阳性的活动性慢性乙型肝炎患者、任何原因引起的肝硬化,肿瘤标志物临床实践指南中国版 肝癌,肝癌诊断 持续进行性增高的血清AFP浓度和肝脏超声检查阳性有助于肝细胞癌的早期诊断和进一步治疗 超声检查到小于1 cm的瘤灶者须每3个月随访1次超声检查 肝硬化且超声