课件：与多囊卵巢综合症.ppt

IRS与多囊卵巢综合症,山东大学齐鲁医院 许燕雪,2019,-,1,概况 2003年11月,美国洛杉矶召开第一届国际胰岛素抵抗综合症(IRS)大会,指出: IR形成与发展: 肥胖 久坐生活方式 IRS已纳入国际疾病分类,命名代谢紊乱综合症,2019,-,2,胰岛素敏感性决定因素: 受遗传因素影响 体脂的组成和形体各起25%作用 50%遗传 IRS包括 高胰岛素血症 血脂紊乱 高血压和冠心病的高危因素增加 糖尿病高危(1/3)增加 BMI 25kg/m2 60%存在IR 腰围 女性88 cm 68%存在IR 男性102 cm,2019,-,3,糖负荷后胰岛素曲线下面积可以准确区分IR IR 6%-10%的育龄妇女持续无排卵 合并高雄素血症 50-60%不孕,2019,-,4,一项荟萃分析研究 单用二甲双胍 排卵率提高3.9倍 安慰组 二甲双胍用药1月、4月排卵率为30%和82% 二甲双胍+CC 排卵率和妊娠率提高4.4倍 单用CC 30%-50%早期妊娠丢失与PCOS有关 孕3月前服二甲双胍组（68）与未服者（31）的早期流产率分别为9%和42%,2019,-,5,弗吉尼亚联邦大学Nestter博士的研究结果提示： 口服避孕药可以降低胰岛素敏感性，引起葡萄糖不耐受，使甘油三酯（TG）水平升高，可增加心血管病危险。 28%型糖尿病妇女有 PCOS 卵巢楔切增加心梗的发病危险（增加7.4倍）。,2019,-,6,多囊卵巢综合症（PCOS)是育龄妇女最常见的妇科内分泌疾病。 发生率 4-7%。 临床表现：月经稀发或闭经、肥胖、多毛、无排卵性不孕，双侧卵巢多囊性增大。 生殖内分泌示：LH升高，LH/FSH2，睾酮。,2019,-,7,胰岛素抵抗（IR）及代偿性高胰岛素血症（HI）是PCOS的基本病理特征，在PCOS的疾病中起十分重要作用，在近十年研究领域重大突破，胰岛素增敏剂（如二甲双胍等）为PCOS治疗开辟了新的途径。,2019,-,8,PCOS的基本病理生理特征为胰岛素抵抗与高胰岛素血症，二甲双胍为胰岛素增敏剂，可调整PCOS患者的月经周期，促进排卵，提高妊娠率，减少流产并改善脂质代谢，降低患者排卵后过度刺激及妊娠期糖尿病的发生.,2019,-,9,药理学 二甲双胍属双胍类降糖药，口服易吸收，生物利用度50%60%，血浓度2h达高峰，食物可降低其吸收率和血浓度峰值，与蛋白质不结合，在体内无代谢，绝大部分以原形从尿中排泄，血浆清除半衰期为6h，其肾脏清除率较肌酐高3.5倍，提示肾小管分泌是重要途径。,2019,-,10,二甲双胍提高机体胰岛素敏感性的药理作用机制尚未完全明确。 其可在分子水平提高靶细胞内一磷酸腺苷（AMP）激活的蛋白激酶的活性，阻断细胞线粒体的氧化过程，纠正胰岛素敏感组织（肝脏、骨骼肌、脂肪）细胞内钙代谢紊乱，,2019,-,11,抑制肠道葡萄糖吸收以及肝脏糖原异生和分解，促进外周组织对胰岛素介导的葡萄糖摄取和利用，并具有抗脂肪分解，降低血脂肪酸水平，减少糖原异生等作用。 新近发现二甲双胍还可直接抑制卵巢雄激素的合成。,2019,-,12,二甲双胍治疗PCOS的作用机理： 胰岛素直接激活卵巢泡膜细胞中细胞色素P450c17的活性（后者为参与雄激素合成的一种酶）；另外胰岛素还可刺激活卵巢颗粒细胞中芳香化酶的活性，加强卵泡刺激素（FSH）的作用，,2019,-,13,加速雄激素转变为雌激素引起高雄素血症；血胰岛素升高还通过调整P450c17及限速酶的活性,增加肾上腺皮质激素(ACTH)刺激肾上腺分泌甾体类激素。,2019,-,14,二甲双胍的作用： 增强胰岛素在肝和周围组织的敏感性，表现降血糖和血胰岛素浓度。 二甲双胍使PCOS患者卵巢泡膜细胞中细胞色素P450c17的活性作用减弱，雄激素合成作用减少，二甲双胍提高血浆中胰岛素样生成因子结合蛋白（IGFP-1），使IGF-1/ IGFP-1比率下降，游离IGF-1水平降低，以减弱FSH刺激下颗粒细胞中芳香化酶的活性。应用二甲双胍后还使ACTH刺激肾上腺雄激素生成减少。,2019,-,15,二甲双胍对PCOS患者内分泌的影响 1. 调整周期，诱发排卵 治疗后患者胰岛素敏感性提高，血中LH水平降低，血总睾酮及游离睾酮浓度均下降，FSH水平及性激素结合球蛋白（SHBG）水平升高。 1994 年 Velazquez 26例 二甲双胍500mg ， tid 应用 8W-12W，7例月经周期正常,3例妊娠.,2019,-,16,Moru-Papunen 对体重指数（BMI） 25kg/m2 用二甲双胍 1500mg 2000mg/d 后空腹胰岛素下降，肝胰岛素清除率升高，血睾酮降低，月经周期改善，且二甲双胍对非肥胖者同样有治疗作用.,2019,-,17,2. 改善PCOS患者多毛症状 Kelly研究二甲双胍26例多毛PCOS用药14月,观察自我感觉及毛发生长速度判断疗效结果。上述方法评估患者的多毛症状均得到显著改善。同时该研究还发现二甲双胍使体重显著下降，月经周期好转。,2019,-,18,3. 对克罗米芬抵抗PCOS的作用： CC是 PCOS患者促排卵一线治疗药物，但PCOS患者常合并CC抵抗。 CC（）患者先服二甲双胍，6月后加服CC促排卵。显示部分患者月经恢复正常（40% P0.001），排卵率明显增加（46.7% P0.001）。但与单用HCG促排卵者无明显差异。,2019,-,19,Kocak 对PCOS CC（）二甲双胍两月同时加CC，结果服药组T降低，LH/FSH降低，BMI均显著下降，且治疗组内膜厚度及CC排卵率均高于对照组。 Vandernoden 等二甲双胍可增加CC抵抗患者用CC后的排卵率和妊娠率。,2019,-,20,4. 增强口服避孕药（OC）的治疗作用 OC是PCOS患者有效治疗方法之一：可改善月经周期，降低雄激素水平，但OC不能改善PCOS患者的胰岛素敏感性降低及糖代谢紊乱，长期应用OC还可增加体重。,2019,-,21,Elter等在一项前瞻性随机研究中比较：OC +二甲双胍及单用OC对肥胖PCOS 的治疗作用，结果显示OC+二甲双胍可显著降低 BMI ，提高胰岛素敏感性，而单用OC 未见上述变化。也有学者报导OC+二甲双胍比单用OC在抑制高雄素血症，增加SHBG方面作用更明显。,2019,-,22,对生殖的影响 1. 提高妊娠率 Heard 等对48例PCOS无排卵患者单用二甲双胍500 mg ，Bid，6W无排卵加至500mg，Tid。8W后仍无排卵加CC 100mg/d5。结果19例（40%）单用二甲双胍者恢复排卵及月经。,2019,-,23,15例（31%）需加CC其中10例出现自发月经及排卵。总计20例（42%）在用药平均3月获妊娠。其中7例（35%）自然流产。研究表明二甲双胍可有效促进妊娠。,2019,-,24,Batukan等比较PCOS单用 CC 及CC+二甲双胍妊娠率，结果显示前者妊娠率4.2%，后者升至62.5%。,2019,-,25,2. 减少流产，改善妊娠结局 早期妊娠丢失是PCOS 患者妊娠常见的并发症。正常妇女早期妊娠的自然流产率约为5-15%。Jakubowicz等发现PCOS患者妊娠后约有54%-70%发生早期自然流产，该类患者应用二甲双胍治疗后早期自然流产率降为8.8%，且对复发性流产者同样有效。妊娠期服药者无致畸作用，对胎儿体重及运动、智力发育无不良反应。,2019,-,26,Glueck等研究二甲双胍治疗 PCOS后妊娠，妊期继续服用二甲双胍2500mg/d者，结果84个出生胎儿，出生63活胎（75.8%），未发现先天缺陷，14个早期流产（流产率17%）。,2019,-,27,3 减少OHSS PCOS 患者行COH易发生卵巢过度刺激综合症（ OHSS）。有学者对（CC）的PCOS患者，在FSH促排卵前一日口服二甲双胍1500mg/d，结果显示HCG 注射日组大卵泡数及E2 浓度显著低于对照组。治疗组无一周期发生OHSS，而对照组发生6周期，证明FSH治疗前应用二甲双胍可降低PCOS 患者OHSS的发生并减少多胎妊娠。,2019,-,28,代谢 PCOS 患者总胆固醇、低密度脂蛋白、甘油三酯上升，高密度脂蛋白下降，SHBG 浓度降低，使血中游离睾酮水平升高。 Loverro等对42例 HI的PCOS患者连续应用二甲双胍6个月，结果：所有妇女月经周期缩短，血清LH、胰岛素及雄激素水平显著降低，血浆SHBG浓度上升，伴甘油三酯下降，高密度脂蛋白上升，证明二甲双胍明显改善患者脂代谢紊乱。,2019,-,29,对心血管疾病和糖尿病发生影响 PCOS 患者常伴肥胖及脂质代谢异常，包括高甘油三酯，高密度脂蛋白和低密度脂蛋白。另外，PCOS 患者纤维蛋白溶解下降，从而使PCOS 患者高血压、冠状动脉粥样硬化和型糖尿病发生率增加。,2019,-,30,目前虽无数据表明二甲双胍降低PCOS 患者心血管病率和死亡率，然而改善PCOS 患者心血管疾病和糖尿病的高危因素已得到证实。 也有学者发现，血中雄激素水平过高和/或BMI 37kg/m2 PCOS 患者应用二甲双胍并不增加排卵率。另外也有研究发现，肥胖的PCOS应用二甲双胍后虽体重明显下降，但胰岛素抵抗和高睾酮水平无改善。增加剂量及疗程能否改善该类患者结果有待进一步证实。,2019,-,31,后面内容直接删除就行 资料可以编辑修改使用 资料可以编辑修改使用 资料仅供参考，实际情况实际分析,感谢您的观看和下载,The user can demonstrate on a p