课件：消化性溃疡药物治疗新进展.ppt

消化性溃疡药物治疗新进展,湘雅医院内科 伍仁毅,1,2019,-,消化性溃疡药物治疗发展史： 1、1910年“无酸无溃疡”学说提出,碱性药物用于 临床 2、1976年H2RA应用于临床并不断更新 3、1979年质子泵抑制剂（PPI）合成用于临床并 不断更新 4、1982年Hp被发现与溃疡发病及复发密切相关， 1996年美国国立卫生研究院对PU治疗达成共 识：p阳性溃疡无论初发或复发均应根除Hp,2,2019,-,消化性溃疡药物治疗主要进展： 确定了根除Hp的临床意义 完善、统一了根除Hp 的方案 新的PPI不断用于临床 不断完善PU的治疗策略,3,2019,-,一、概 述 （一）定义：消化性溃疡主要指发生在胃和十二 指肠的慢性溃疡，即胃溃疡（gastric ulcer, GU）和十二指肠溃疡(duodenal ulcer, DU)， 因溃疡的形成与胃酸胃蛋白酶的消化作用有 关而得名 （二）注解： 1、溃疡：超过粘膜肌层 2、广义的消化性溃疡： 3、无酸无溃疡 (No acid， No ulcer) ：,4,2019,-,二、流行病学 （一）发病率:常见病，呈世界性分布,约有10% 的人一生中患过此病。近20年来DU患病率明显 上升，在我国DU:GU=3:1。PU的发病具有季节性, 多在秋冬、冬春之交发病。 （二）性别:男女，尤其DU患者以男性居多。 （三）年龄:青壮年多见，GU发病年龄较迟，平 均较DU晚10岁。,5,2019,-,三、病因和发病机理 损害因素保护因素失去平衡 这是目前公认的Pu的发病机制 一般认为: DU主要与损害因素 有关， GU主要与保护因素 有关。,6,2019,-,7,2019,-,（一）幽门螺杆菌感染： 1、主要临床依据： PU患者中Hp检出率高于对照组普通人群： DU检出率为90%；GU为70-80%。 根除Hp显著降低溃疡复发率: 常规抑酸治疗愈合的溃疡年复发率为50-70%， 而根除Hp可使PU的年复发率降到5%以下。 同时可提高愈合率及降低PU的并发症发生。,8,2019,-,2、主要致病因素及机理： 定植因子： a.鞭毛：提供动力 b.尿素酶：基本定植因子，水解尿素成为氨和 二氧化碳，氨在Hp周围形成“氨云”中和胃酸 保护Hp。 c.粘附因子与细胞特异性受体：Hp通过粘附因 子与胃上皮细胞表面一种特异性的多脂受体结 合粘附于胃上皮，其毒素容易作用于上皮细胞。 d.其他：,9,2019,-,致病因子： a.空泡毒素（VacA）蛋白和细胞毒素相关基因 （CagA）蛋白：是Hp毒力的主要标志，可能 与胃粘膜组织的炎症反应及细胞因子产生有关 b.酶：尿素酶；粘液酶；脂酶和磷脂酶 c.脂多糖：具有内毒素的特性 d.抗原模拟：交叉反应损伤胃粘膜细胞。 e.高促胃液素血症：促胃液素 壁细胞 胃酸,10,2019,-, Hp感染引起PU的机制 Hp胃泌素胃酸学说： D细胞生长抑素G细胞抑制作用胃泌素 Hp 感染 “氨云”使局部PH负反馈G细胞释放胃泌素 十二指肠胃上皮化生学说：Hp只定植于胃粘膜 所以化生后Hp感染溃疡 Hp感染致碳酸氢盐分泌减少：粘膜屏障减弱,11,2019,-,（二）胃酸和胃蛋白酶： 1、壁细胞泌酸的3条兴奋途径： 胆碱能受体 胃泌素受体 H+-K+-ATP酶泌酸 组胺H2受体 （质子泵） 2、DU、GU与胃酸的关系： DU患者BAO、MAO多大于正常。 GU患者BAO、MAO多正常或低于正常。,12,2019,-,3、DU胃酸分泌增多的主要因素： 壁细胞总数（ PCM）增多： 壁细胞对刺激物敏感性增强： 促胃液素受体亲和力或是生长抑制所致 胃酸分泌的负反馈机制缺陷： a.正常胃窦部G细胞分泌促胃液素 b.刺激十二指肠及小肠粘膜产生的胰泌素、 胆囊收缩素、肠抑胃肽（GIP）、血管活性肠 肽（VIP）等激素也具有抑制胃酸分泌的作用 （遗传、Hp感染可能是影响因素）。 迷走N张力:,13,2019,-,（三）非甾体抗炎药：（NSAIDs） 药物：如阿斯匹林、保泰松、消炎痛等 长期服用有5-30%可产生溃疡或诱发并发症。 非甾体类抗炎药相关性溃疡的发生除与NSAIDs 的种类、剂量、疗程有关外, 还可能与年龄、 Hp感染、吸烟、服用糖皮质激 素有关。 高危因素：有溃疡病史或消化道出血者；65岁 以上者；NSAIDs与皮质激素、抗凝剂或阿司匹林 同服；有严重伴随疾病（如心血管疾病；肝病）,14,2019,-, NSAID致溃疡的原因： a:药物破坏粘膜屏障,对粘膜有直接刺激 作用。 b:抑制环氧化酶干扰前列腺素的合成。 NSAID溃疡主要是胃溃疡：粘膜接触时 间较长，降低保护因素为主。,15,2019,-,（四）遗传因素： 1、PU患者存在有“家庭群集”现象： 2、高胃蛋白酶原血症及家族性高促胃液素血 症：是与遗传有关的PU亚临床标志 3、O型血者发生DU的危险性高:有资料认为高出 35%，但近年研究发现O型血细胞表面表达更 多粘附受体，提示还是与Hp感染（定植）有关 4、单卵双胎同胞发生溃疡的一致性为50%，明显 高于双卵双胎：与遗传有关。,16,2019,-,（五）胃十二指肠运动异常： 1、胃排空快： 2、胃排空慢： 3、十二指肠一胃反流：胆汁、胰液、溶血磷 脂酰胆碱（卵磷脂）对胃粘膜有损伤。 （六）应激和心理因素：通过迷走神经影响胃 十二指肠的运动、分泌、粘膜血流。 （七）其他危险因素： 1、吸烟： 2、饮食： 3、病毒感染：型单纯疱疹病毒（HSV-1） 巨细胞病毒（免疫缺陷）。,17,2019,-,四、病理： （一）部位：DU多发于球部前壁,GU多在胃角、 胃窦小弯,大部分发生于幽门腺区与泌酸腺区交 界的窦侧。老年患者GU部位多较高 （二）形态：多为单个，也可多个，圆形或椭 圆形.直径多2.0cm，称为巨大溃疡 良性溃疡一般边缘光整，底部洁净，覆有白苔。 （三）愈合：一般愈合时间48W，长者12W。 炎症消退粘膜重建 纤维瘢痕,18,2019,-,五、临床表现： 特点：慢性、周期性、节律性上腹痛 慢性：慢性反复发作，几年甚至几十年 周期性：缓解复发交替,具有季节性, 多在秋冬和冬春之交发病, 节律性：腹痛发作与进食有关，时间上 有一定的规律,19,2019,-,（一）症状： 1、腹痛:上腹痛为主要症状，部分有节律性： -1小时 餐 前 GU:进食 腹痛 缓解（餐后饱胀痛） 进 食 2-4小时 DU:腹痛 缓解 腹痛(饥饿痛，夜间痛) 部分患者因并发症原有的节律性可消失 2、伴随症状： （二）体征： 活动期：可有剑突下局限、固定的压痛点。 缓解期：无明显体征。,20,2019,-,（三）特殊类型的消化性溃疡： 无症状性溃疡：约15-35%的PU患者无任何症状，而是因检查、并发症或尸解时首次被发现。老年人及维持治疗者多见。 老年人消化性溃疡: 60岁，症状多不典型或无症状。恶心、纳差、呕吐、消瘦、贫血症状较突出，高位溃疡及胃巨大溃疡多见。 老年人胃溃疡特别注意与胃癌鉴别。 复合溃疡：胃和十二指肠同时发生溃疡,约占消化性溃疡的5%，DU先于GU，复合溃疡幽门梗阻发生率高,恶性机会较少。,21,2019,-,幽门管溃疡：幽门括约肌至幽门口一段长约2-4cm范围称幽门管（钡餐）或幽门前区（胃镜） 临床特点：a,好发于50-60岁 b,缺乏典型的周期性和节律性，餐后很快发生疼痛不易被抗酸药控制C,易并发幽门梗阻、穿孔、出血 d,内科疗效较差，手术率较高。 球后溃疡：球部以下乳头以上部位的溃疡， 临床特点：a,夜间痛，背部放射痛多见 b,易并发出血（60%） c,药物疗效差，X线及胃镜易漏诊。,22,2019,-,六、辅助检查： （一）Hp检测：侵入和非侵入性，注意药物的影响 1、快速尿素酶试验：侵入性；首选、简便、费用低、快速 2、组织学检查：侵入性；直接观察Hp 3、血清学检查：非侵入性；定性检测抗Hp抗体， 4、粪便Hp抗原检测：非侵入性；准确性与呼气实验相近 5、13C-UBT或14C-UBT:非侵入性、敏感性和特异性均高,可用于根除治疗后复查首选，但价格较贵。 6、Hp培养：侵入性；技术要求高，用于科研,23,2019,-,（二）胃液分析： 非常规检查 可用于促胃液素瘤的辅助诊断： （三）血清促胃液素测定: 非常规检查， 可用于促胃液素瘤的辅助诊断：,24,2019,-,（四）X线钡餐检查: 准确性差于胃镜,耐受性好于胃镜。直接征象:龛影；浓钡点 间接征象: 局部压痛,对侧胃大弯痉挛切迹，球部激惹,变形。 （五）胃镜检查和粘膜活检： 直观、准确、可摄影，同时取活检及Hp检测。 对小溃疡、浅表溃疡、活动性出血溃疡、恶 性溃疡均有诊断价值。潰疡在内镜下可分为 三期：活动期（A）；愈合期(H)；瘢痕期（S）,25,2019,-,七、诊断： 病史+胃镜/或钡餐 病史:慢性、周期性、节律性上腹痛 胃镜:粘膜缺损;白苔;充血肿胀 上消化道钡餐:龛影;浓钡点 最好同时行Hp检测,26,2019,-,27,2019,-,28,2019,-,29,2019,-,八、鉴别诊断： （一）胃癌： 尤其型（溃疡型）胃癌， 恶性溃疡的内镜特点： 溃疡大，形状不规则 疡底凹凸不平、污秽苔 边缘结节状 周围皱襞中断 胃壁僵硬、蠕动减弱 一次活检阴性者应短期内复查，再次活检。要避免 假性愈合，溃疡愈合不能排除胃癌，对GU要随访,30,2019,-,（二）胃泌素瘤： 亦称Zollinger-Ellison综合征,（卓一艾二氏 综合征）,是胰腺非细胞瘤（多15mmol/h,MAO60mmol/h，BAO/MAO0.6 空腹胃液1000ml 血清胃泌素200pg/ml（常500pg/ml）,31,2019,-,（三）功能性消化不良（FD） 有消化不良的症状而无溃疡及其他器质性 疾病表现为：饱胀、早饱、嗳气、反酸、恶心 等临床一般需胃镜、B超及肝功能无异常 （四）慢性胆囊炎和胆石症: 右上腹绞痛，放射至背部,伴有黄疸,畏寒 发热,呕吐。与高脂饮食、餐饱有关。B超可鉴 别。,32,2019,-,九、并发症： （一）出血: PU是上消化道出血的最常见的病 因,上消化道出血中有50%是PU,15-25%的PU可 并发出血， 10-25%的患者以上消化道出血 为首发症状表现为呕血、黑便及周围循环衰竭 （二）穿孔：三种后果 破入腹腔引起弥漫性腹膜炎（游离穿孔） 破入至并受阻于毗邻实质性器官（如肝、 胰、脾）形成穿透性溃疡 破入空腔器官形成瘘管,33,2019,-,（三）幽门梗阻: DU和幽门管溃疡引起。 暂时性梗阻:炎症、水肿、幽门痉挛,药物治 疗可缓解。 持久性梗阻:溃疡愈合，瘢痕收缩。需手术治疗 （四）癌变：少数GU可发生癌变，DU则否 癌变率45岁，内科治 疗效果欠佳者应多次复查，定期随访。,34,2019,-,十、治疗： 目的：消除病因，解除症状、愈合溃疡、 防止复发，避免并发症。 （一）一般治疗： 1、注意饮食 2、减少药物损伤 3、注意休息，避免精神紧张，保持生活规 律，劳逸结合,35,2019,-,（二）药物治疗： 1、抗酸治疗: 碱性抗酸药： （1）作用机理：中和胃酸，提高PH值 （2）代表药物：碳酸氢钠（小苏打片） （3）临床评价： 1）作用时间短、疗效差。 2）副作用多。 3）临床已很少使用。,36,2019,-,抗胆碱药物及胃泌素受体拮抗剂 （1）作用机理：阻止乙酰胆碱或促胃液素与相 关受体结合，抑制胃酸分泌 （2）代表药物： 哌仑西平（哌吡氮平） 丙谷胺 （3）临床评价： 副作用多，作用弱，疗效差临床已不常用,37,2019,-,H2RA （1）作用机理：与壁细胞H2受体结合。 （2）常用药物： 西米替丁 800mg/日 分12次给药 雷尼替丁 300mg/日 分12次给药 法莫替丁 40mg/日 分12次给药 （3）用法及注意事项： 服药时间：餐前+睡前（QD+QN）或一日量睡 前服用，尤其用于DU。 参考疗程：GU：8-12W DU：6-8W,38,2019,-,（4）副作用：副反应一般很少。 A.轻度副作用：乏力、头痛、嗜睡、腹泻、 过敏、WBC. B.潜在严重副作用: 中毒性肝炎：转氨酶 、黄疸。 抗雄酮效应：男性乳房发育、阳萎。 （5）临床评价： 作用于组胺H2受体,作用较强; 价廉物美， 是目前治疗溃疡病最常用的药物。 抑酸作用有限，部分愈合缓慢或不愈合,39,2019,-,H+-K+-ATP酶抑制剂：质子泵抑制剂（） （1）作用机理：A.阻断壁细胞微泌管膜上的 H+-K+-ATP酶（质子泵），阻断泌酸的最后环节 B.抑制幽门螺杆菌生长。 （2）常用药物： 奥美拉唑（Omeprazole, losec）20-40mg/d 兰索拉唑（Lansoprazole） 30-60mg/d 潘托拉唑（Pantoprazole） 40-80mg/d 雷贝拉唑（Rabeprazole） 10-20mg/d 埃索美拉唑（Esomeprazole） 40mg /d,40,2019,-,（3）用法及注意事项： 服药时间： 早晚均可（以晨起服用佳）一般1#/日 参考疗程： GU 48W，DU 24W。注意酸反跳。 （4）副作用：治疗剂量未见明显副作用。,41,2019,-,（5）临床评价： * 选择性作用于泌酸最后环节（质子泵） 抗酸作用最强。 * 不可逆与H+-K+-ATP酶结合，壁细胞要有 新的酶产生才能恢复泌酸功能，作用时 间长达72小时，作用时间长。 * 价格贵。,42,2019,-,2、保护胃粘膜治疗： 常用有3种:即铋剂、铝制剂、前列腺素 铋剂：（胶体次枸橼酸铋，CBS） （1）作用机理： a.溃疡隔离作用： b.保护粘液-HCO3-屏障： c.促进前列腺素分泌。 d.促进上皮重建： e.抗Hp作用：既可杀Hp.又可抑制Hp产生酶,43,2019,-,（2）常用药物： 德 诺 片：120mg Qid 得乐胶囊：110mg Qid （3）用法及注意事项： 服药时间：餐前服用 参考疗程：8W （4）副作用： 较少，有黑便，长期服用有铋的积蓄作用 铋剂肾脏排泄，肾功能不全慎用,44,2019,-,铝制剂： （1）作用机理： 作用机理与CBS相似，但无杀Hp作用。 （2）常用药物： 硫糖铝： 1.0 Tid 磷酸铝： 20 Tid （3）用法及注意事项： 餐前服用。安全，无固定疗程，建议8W 。 （4）副作用： 副反应很少，主要表现为便秘 文献报道：慢性铝中毒，与老年痴呆有关。,45,2019,-,前列腺素： 作用机理：细胞保护作用，抑制酸分泌。 常用药物： 米索前列醇（misoprostol） 200g Qid 恩前列素（enprostil） 35g Bid 注意事项： 因此类药物价格昂贵，副作用较多，如 腹痛、 腹泻、子宫收缩等， 目前不作常规治疗药物。,46,2019,-,3、根除Hp治疗： 需要Hp检测者： 消化性溃疡 胃恶性粘膜相关淋巴组织（MALT）淋巴瘤 早期胃癌切除术后 有胃癌家族史,47,2019,-,Hp感染诊断 科研诊断：前述检查中任2项阳性者 临床诊断：下列2项检查中任1项阳性者 1：Hp形态学检查：涂片或组织学染色 2：尿素酶依赖性实验：快速尿素酶试验； 14C尿素呼气试验,48,2019,-,Hp根除治疗： A 必须根除： 消化性溃疡；MALT淋巴瘤； 早期胃癌局部切除病人 B 支持根除： 胃炎（伴糜烂萎缩肠化不典型增生） 长期使用NSAIDs者 有胃癌家族史者,49,2019,-,抗Hp治疗想理方案标准： （1）根除率90%:根除指停药一月以上复查Hp仍 为阴性。 （2）疗程7-14天：疗程长短取决于选用的方案 （3）依从性好:无严重副作用,病人易接受 （4）价格适宜: （5）耐药发生率低：临床常用的抗生素有： 克拉霉素、羟氨苄青霉素、甲硝唑、 呋喃唑酮、 四环素。,50,2019,-,抗Hp治疗联合用药主要组合方式： （1）PPI+两种抗生素 （2）CBS+两种抗生素 （3）四联疗法：又称补救疗法, 标准三联，即PPI+CBS+两种抗生素， 用于初次治疗失败者,疗程多主张1周 （4）其他方案:H2RA+CBS+抗生素,51,2019,-,抗Hp常用联合治疗方案 1、标准三联疗法： CBS（120mg Qid）+阿莫仙（0.5 Qid）+甲硝唑（0.4 Qid） 疗程：14天 根除率90% 依从性差 2、小剂量标准三联疗法（又名“胃三联”） CBS（120mg Qid）+阿莫仙（0.25 Qid）+甲硝唑（0.2 Qid） 疗程：14天 根除率90% 依从性好，费用降低， *3、新三联1周疗法 PPI（20mg Bid）+克拉仙（0.5 Bid）+阿莫仙（1.0 Bid） 疗程：7天 根除率90% 依从性好，费用高 4、低剂量新三联1周疗法：PPI(20mg Qd或Bid) PPI（20mg Qd）+克拉仙（0.25 Bid）+阿莫仙（1.0 Bid） 疗程：7天 根除率90% 依从性好，费用降低 *5、呋喃唑酮三联1周疗法：（OFA） PPI（20mg Qd）+呋喃唑酮（0.1 Bid）+克拉仙（0.25 Bid） 或+阿莫仙（1.0 Bid） 疗程：7天 根除率90% 依从性好，费用低，疗效高 目前值得推荐的方案为：新三联1周疗法及OFA疗法。,52,2019,-,根除Hp后是否继续抗溃疡治疗： 尚未完全统 一，一般认为根除方案疗效稍 低，溃疡较大，症 状未缓解或有并发症者需继 续抗溃疡治疗24周 抗Hp治疗后复查： 治疗完成后4W时进行 主要用于难治性溃 疡，反复发作或有并发症者、 胃溃疡、有顽固性消化不良症状者,53,2019,-,Hp根除失败的原因： a、耐药菌株：基因突变 b、p类球形变：抗生素对于非生长活跃 期的p无杀伤作用 c、宿主原因：依从性差基因多态性 免疫状态及再感染 Hp根除失败的原因很复杂，据此制定有效的方案有助于减少溃疡的复发,54,2019,-,4、NSAIDs相关性溃疡的治疗和预防： 停止或减量使用NSAID。 根除Hp。 PPI治疗及预防，标准剂量H2RA效差 同时加粘膜保护剂,55,2019,-,5、特殊类型溃疡的治疗： 难治性溃疡：DU8W；GU12W 难治的原因: 吸烟、酗酒、；药物或刺激性饮食； Hp未根除；治疗不规范 内镜特征： 溃疡深大、疡周隆起、疤痕形成、 胃角球降交界多见、 慢性穿透性溃疡多见,56,2019,-,难治性溃疡治疗： a 一般治疗: 饮食生活、精神心理、特殊诱因、 其他疾病 b 药物治疗: PPI：质量、剂量、疗程（8周）、维持 H2RA：条件有限者 Hp根除：新三联或四联 c 手术治疗： 5%；久治不愈、反复发作、并发症出现 指针:GU从宽DU从严,57,2019,-,老年人溃疡: 临床特点: 60岁;资料表明现在比60年代增长了2倍 “八多一少”： 胃溃疡多； 症状不典型者多； 并发症多（出血）； 合并症多； 高位溃疡多； 发生癌变者多； Hp感染多； NSAID相关溃疡多； 溃疡愈合率低（少） 内镜特征：胃溃疡多；高位溃疡多； NSAID相关溃疡多,58,2019,-,老年人溃疡治疗： a 根除Hp:感染率高;癌变率高，WHO已将Hp列为 第一致癌因子 方案:新三联或四联,老人抗生素可适当减量 b 药物性胃炎及相关性溃疡:如NSAID;抗生素 方案:停药或减量;选择性环氧化酶-2抑制剂 (罗菲昔布) c 原发病的治疗:肝硬化;肺心病 注意药物不良反应:肝、肾功能影响；水钠潴 留；前列腺肥大 d 维持治疗：必要时,59,2019,-,儿童消化性溃疡： a 临床特点: 症状不典型；进食有关的呕吐； 夜间痛多；原因不明的贫血出血 消瘦；饮食习惯改变