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肝豆状核变性 Hepatolenticular Degeneration, HLD,1. 概述 2. 病因&发病机制 3. 病理 4. 临床表现和疾病分类 5. 辅助检查 6. 诊断和治疗 7. 预后 8. 病例讨论,肝豆状核变性，是由Wilson（1912）首先报道和描述，故亦称Wilson病(WD).是一种遗传性铜代谢异常的疾病。发病率约为1:50000，其特点是铜沉积在肝、脑、肾、角膜等组织，引起一系列临床症状。WD是常染色体隐性遗传病，也是至今少数几种可治的神经遗传病之一，关键是早发现、早诊断、早治疗。,概述,正常铜代谢：在血液中铜与白蛋白疏松地结合并运送至肝脏。在肝脏内大部分铜与-2球蛋白结合成具有氧化酶活性的牢固的铜蓝蛋白后再释入血液中。体内铜主要通过胆汁经胆管排泄至肠道由粪便排出。再有微量铜从尿及汗液中排出体外。,遗传: 常染色体隐性 人群杂合子频率1/1001/200, 家族史达25%50%,病因&发病机制,Cu,白蛋白,铜蓝蛋白, 结合紧密 氧化酶活性, 呈蓝色,Cu,-2球蛋白,肝细胞中,P型铜, 结合疏松 容易沉积在组织中,铜作为辅基参与多种生物酶合成,WD蛋白 缺陷,Cu,肝脏 肾脏 角膜 脑,WD基因 13q14.3突变,临床症状,P 型 铜 转 运 ATP 酶,病因&发病机制,肝豆状核变性时，铜代谢异常主要表现为： （1）胆汁排铜明显减少 胆汁排铜量仅为常人的20%-40% （2）铜与铜蓝蛋白的结合率下降 既往认为铜蓝蛋白的合成障碍是基本生化缺陷，研究证明， HLD病人血清中铜蓝蛋白前体-脱辅基铜蓝蛋白（未结合铜）不 低，减少的是全铜蓝蛋白。因而，铜与铜蓝蛋白的结合力下降 是本病的基本缺陷之一。,病因&发病机制,第一阶段：无症状期 生后开始铜在肝脏蓄积直至达到中毒的水平。 第二阶段：肝损害期 铜在肝脏蓄积超过中毒水平。 第三阶段：肝外症外期 铜在肝外组织器官的蓄积达到或超过中毒水平。,病因&发病机制,神经元变性脱失,星形胶质细胞增生 基底神经节的豆状核和尾状核，壳核病变明显, 苍白球&尾状核次之, 皮质亦可受侵,脂肪变性线粒体破坏肝细胞灶性坏死 汇管区炎症纤维增生结节性肝硬变,缘后弹力层、内皮细胞浆内铜颗粒沉积,肝,脑,角膜,肾,肾小管上皮细胞变性，胞浆内铜沉积,病理,缘后弹力层 角膜K-F环,小叶性肝硬化 肝功能异常、肝硬化,基底节、皮质和齿状核 精神神经系统症状,损害近端肾小管 氨基酸、蛋白以及钙和磷酸盐的流失,临床表现,发病年龄3-60岁，以7-12岁最多见。男女发病相等。早起的临床症状不一。 首发症状约50%为肝病表现，20%为神经系统，其余约30%以肝病和神经系统的混合表现开始。少数病例以溶血性贫血、骨关节症状、血尿或精神障碍等起病。 起病年龄小，多以肝病为主诉，病程较急。起病年龄大者，常以肝病或神经系统症状开始，病程发展可能较缓。,临床表现,1.肝脏症状：可表现为急性或慢性肝炎的病程。 常见食欲不振、疲乏、嗜睡、黄疸、腹痛等。 体格检查可见肝脾肿大、肝 区压痛、浮肿等体征。轻者可只 见肝脾肿大而无临床症状。 肝脏损害逐渐加重可出现肝 硬化症状，脾脏肿大，脾功亢 进，腹水，食道静脉张、出血倾 向及肝昏迷等。,临床表现,2.神经系统症状： 基底神经节（尾状核壳核）受损征: 常以细微的震颤、轻微的言语不清或动作缓慢为其首发症状。典型者以锥体外系症状为主，表现为四肢肌张力强直性增高，运动缓慢，面具样脸，语言低沉含糊，流涎，咀嚼和吞咽常有困难。不自主动作以震颤最多见，常在活动时明显，严重者也可有扭转痉挛、舞蹈样动作和手足徐动症等。,临床表现,大脑皮层受损征: 精神症状以情感不稳和智能障碍较多见，易冲动，注意力不集中和思维缓慢。严重者抑郁、人格改变、智力衰退。少数可有腱反射亢进和锥体束征，有的可出现癫痫样发作 。 小脑受损征：共济失调&语言障碍,临床表现,角膜色素环(Kayser-Fleischerring，K-F环)：角膜内弹力层铜沉积，故角膜边缘形成色素环，呈棕黄或棕绿、棕灰色，宽约13mm，可达45mm，为本病特有体征，初期需用裂隙灯检查，以后肉眼亦可见到。,K-F环,凡以神经精神症状起病者，几乎均可见K-F环；以肝病症状或以溶血性贫血为主要临床表现者，约75%可见此环。,临床表现,肾脏损害： 因肾小管尤其是近端肾小管上皮细胞受损，临床表现为重吸收功能障碍，可出现蛋白尿、氨基酸尿、糖尿、磷酸尿等。当肾小管重吸收障碍、肾小管性酸中毒以及佝偻病同时存在时，即为范可尼综合征（Fanconi syndrome）的表现。,临床表现,血液系统: 溶血性贫血多发生在早期或与肝病同时出现，一般溶血为一过性，但可反复发作。贫血多为轻中度，血胆红素较高，Coombs试验阴性。 导致溶血的原因不明，有人认为是由于肝脏在短期内大量释放铜入血，红细胞大量摄取铜，导致对细胞膜和血红蛋白的氧化损伤，也有人认为铜的毒性作用是对细胞膜磷脂的氧化作用。,临床表现,骨骼改变: 可有骨骼畸形或关节疼痛。最易受累的关节是膝、踝关节，双下肢弯曲变形，也可有自发性骨折或疼痛。 肝、肾功能损害影响维生素D代谢活性物质的生成，使25-羟孕酮减少，从而引起维生素D缺乏性佝偻病。 7.其他症状： 心律失常，心电图异常，皮肤色素沉着，指甲弧呈蓝色，胰腺受损有胰功能不全和糖尿病等。,疾病分类,1.肝型 a.持续性血清转氨酶升高；b.急性或慢性肝炎；c.肝硬化；d.暴发性肝功能衰竭（伴或不伴溶血性贫血） 2.脑型 a.帕金森综合征；b.运动障碍：扭转痉挛、手足徐动、共济失调；c.口-下颌肌张力障碍：流涎、讲话困难、吞咽障碍；d.精神症状 3.其他类型 以肾损害、骨关节肌肉损害或溶血性贫血为主； 4.混合型 以上各型的组合,实 验 室 检 查,1.血清铜蓝蛋白,2.非铜蓝蛋白血清铜,3.尿铜,4.肝铜,5.放射性核素铜渗入试验,辅助检查,辅助检查,血清铜蓝蛋白: 血清铜蓝蛋白降低是诊断本病的重要依据之一。 正常小儿血清铜蓝蛋白值为200400mg/L。 本病时血清铜蓝蛋白低于200mg/L，甚至在50mg/L。 5%的病人铜蓝蛋白不减低或在正常低限。 2.非铜蓝蛋白血清铜： 正常小儿血铜11.329.2umol/L。 本病非铜蓝蛋白结合铜相对有所增加，但血铜总量减低，因为铜蓝蛋白结合铜减低。血清铜测定对本病诊断价值不大。,辅助检查,3.尿铜: 正常小儿尿铜低于0.6umol/24小时。 本病时尿铜增加，可达每24小时1.5715.7umol以上。 4.肝铜: 肝穿刺做肝铜检测。在尚未出现症状前肝铜已有明显增加，超过100ug/g，多数超过250ug/d。 5.放射性核素铜渗入试验： 静脉注射同位素64Cu后，正常人血中64Cu活性先升高，然后逐渐下降，4-48小时内肝内合成的铜蓝蛋白释放至血中，血64Cu又上升。 本病时血64Cu下降缓慢，无第二次上升。,辅助检查,影像学,颅脑CT检查：双侧豆状核区可见异常低密度影，尾状核头部、小脑齿状核部位及脑干内也可有密度减低区，大脑皮层和小脑可示萎缩性改变。,头颅MRI检查：异常信号常见于基底节，其次在丘脑、脑干和齿状核，T1加权像为低信号和稍低信号，T2加权像为高信号。病灶双侧对称为其特点。,辅助检查,辅助检查,肝肾损害相应的实验室和影像学检查 基因检测 症状前诊断可检出杂合子,诊断,诊断根据四条标准 肝病史/肝病征锥体外系体征 血清铜蓝蛋白显著降低和/或肝铜增高 角膜K-F环 阳性家族史 确诊WD-符合或 很可能的典型WD-符合 很可能的症状前WD-符合 可能的WD-符合4条中的2条,治疗,治疗的基本原则是低铜饮食、用药物减少铜的吸收和增加铜的排出. 1、低铜高蛋白饮食：应尽量避免食用含铜多的食物，如坚果类、巧克力、豆类、菌类、贝壳类、各种动物肝和血等。此外，高氨基酸、高蛋白质饮食能促进尿铜的排泄。每日铜摄入低于1.5毫克，饮用水应软化。,青霉胺,三乙撑四胺双盐酸盐,（曲恩汀）,锌剂,其它,2.药物治疗,治疗,（1）D-青霉胺：能结合血浆及组织中的过量游离铜，并从尿中排出，而且能与铜在肝中形成无毒的复合物，从而消除铜在游离状态下的毒性。 剂量为每日0.02g/kg，分23次于餐前口服。年长儿0.81.0g/d, 儿童0.50.75g/d。 因为青霉胺有抗维生素B6的作用，建议服用青霉胺的同时应用维生素B6（25mg/D）。 副作用：患者首次使用本药时，应作青霉素皮试。开始服用可有发热、皮疹、关节痛、淋巴结肿大等症状，可与激素合用。极少数可发生骨髓抑制、狼疮样综合征、肾病综合征等严重副作用，可停药更改治疗方法。,治疗,治疗,（2）锌剂：通过竞争机制抑制铜在肠道吸收，致使粪铜排泄增多。口服锌剂后，血浆锌浓度增高，则铜含量可相应减少，尿铜排泄也有一定增加。常用为硫酸锌、醋酸锌、葡萄糖酸锌、甘草锌等。 剂量为年长儿（体重45kg以上）或成人元素锌每次50mg，儿童每次25mg，每日34次餐前口服。 副作用轻，偶有恶心、呕吐等消化道症状。,治疗,（3）曲恩汀 疗效与青霉胺相似，已广泛用于欧洲，可能是不能耐受青霉胺患者的首选的螯合治疗。 （4）其他铜螯合剂: 四环硫代钼(Tetrathiomolybdate) 二巯基丙醇(BAL) 二巯基丙磺酸(DMPS) 依地酸钙钠(EDTA-Na-Ca),治疗,3.对症治疗 肌强直: 可服用抗胆碱能药物如安坦；震颤或强直明 显者可用左旋多巴或复方多巴 兴奋激动: 安定类或镇静药物；精神症状明显可用抗精神病药物 白细胞减少: 可用利血生、鲨肝醇、维生素B4；如有溶血发作时，可用肾上腺皮激素或血浆替换疗法。 保肝治疗：可服用美能、优思弗等，对有明显肝硬化或肝功能衰竭患者，原位肝移植可延长存活期。,4.手术治疗 脾切除术 严重脾功能亢进白细胞&血小板显著者 肝移植 治疗无效的严重肝衰竭病例,治疗,本病应坚持终身治疗，如早期确诊，予以驱铜 治疗，可防止肝脏和神经症状的发生，如已发生也可得到改善。未经治疗的病人多在症状发生后数年内死亡。急性肝衰竭、门脉高压伴食道静脉曲张破裂出血和进行性脑功能障碍者，预后不良。,预后,病历讨论,患儿，男，11岁； 以“发现皮肤黄染10余天，巩膜黄染1周”入院。 查体：神清，精神反应可，全身皮肤粘膜中重度黄染，巩膜中度黄染，无皮疹、出血点，双手可见肝掌，无蜘蛛痣。双眼睑稍水肿，瞳孔等大等圆，对光反射灵敏，口唇稍苍白，双侧扁桃体无肿大，全身浅表淋巴结未触及肿大。双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音。心音有力，98次/分，律齐，未闻及病理性杂音。腹软，腹部静脉无显露，全腹无压痛、反跳痛，肝脏肋下2cm，质韧，剑突下未及，脾肋下未及，肝区有叩击痛，振水音阳性，移动性浊音阳性。双下肢凹陷性水肿，肌力和肌张力正常，神经系统查体未见异常。,病历讨论,肝功能：转氨酶、胆红素升高，白蛋白降低,病历讨论,凝血功能：凝血酶原时间延长，凝血酶原活度降低,病历讨论,血常规：血红蛋白下降 11.8 患儿输注1单位红细胞悬液。 11.8 coombs试验阴性； 11.10 血涂片：红细胞大小不均，中央淡染区增大，可见棘形红细胞。,病历讨论,血清铜蓝蛋白低于200mg/L（0.2g/L）为异常。 11.13微量元素：24小时尿量1.011；尿铜1.592mg；铜24.8umol/L; 11.18 微量元素：24小时尿量0.931;尿铜1.000mg；铜17.0umol/L； 本病时尿铜增加，可达每24小时1.5715.7umol以上。,辅助检查： 11.11 微量元素：钙1.53mmol/L； 11.8 上腹部CT平扫：肝密度不均伴肝右叶钙化，胆囊增大伴胆囊周围渗出，腹腔积液，肠系膜肿胀。 11.10 眼科会诊：前房清，角膜透明，可见K-F环。 11.10 腹部B超：胆囊内实质占位（胆泥可能），总胆管未见扩张；腹水中等至大量；肝脾胰肾未见局灶性占位； 11.10 腹部MR增强：肝硬化，胆囊增大，胆囊窝积液；腹水；肠系膜水肿。,病历讨论,诊断： 1.肝豆状核变性 2.肝硬化（失代偿期） 3.溶血性贫血 4.胆囊结石伴胆囊炎 治疗： 1.低铜高蛋白饮食，青霉胺驱铜； 2.螺内酯+氢氯噻嗪利尿，复方氨基酸胶囊促进蛋白合成，输注白