室早的治疗 ppt课件

室早治疗，路在何方？,刘金来 中山大学附属第三医院心内科,2,内容提要,心律失常形成原因及机理 室性心律失常的危险分层 抗心律失常药物的副作用及机制 中药抗心律失常的研究,3,心律失常形成原因及机理,心肌缺血 神经因素 电解质浓度 药 物 各类手术 各种疾病,冲动形成异常,冲动传导异常,快速性心律失常 折返 自律性增高 触发活动,缓慢性心律失常 窦房结自律性受损 传导阻滞,4,离子通道障碍,参松养心胶囊治疗非器质性室性早搏疗效确切,心律失常发病机制,5,心律失常分类,按心率快慢分类 快速型：早搏、扑动和颤动 缓慢型：窦性、房室交界性、室性 快速型慢速型 室性早搏最普遍，最受关注,6,心律失常分类,按病因分类 器质性心脏病： 先天性：长QT间期综合征 短QT间期综合征 Brugada综合征 儿茶酚胺敏感室速 获得性： 心外器质性疾病：胆囊疾病、中枢N疾病 非器质性疾病：电解质紊乱、情感障碍、药物,7,内容提要,心律失常形成原因及机理 室性心律失常的危险分层 抗心律失常药物的副作用及机制 中药抗心律失常的研究,8,室性心律失常的危险分层,尚未见室性心律失常危险分层 的建议或指南 室性心律失常的危险分层决定于： 室性心律失常的类型 有无器质性心脏病 有无心功能不全,9,室性心律失常最早的危险分层,室性心律失常的Lown分级 0级无室性早搏 1级偶有单发性室早(1/min或1/min或30/h) 3级多源性室早 4级A: 成对室早；B: 3个或以上连发室早 5级R-ON-T室早,10,室性心律失常最早的危险分层,Lown 分级对室性心律失常危险度的分层过多强调了室早本身的情况，忽略了基础病变及心脏情况，导致了临床医生对室早的过度治疗,11,室性心律失常最早的危险分层,对于一个无器质性心脏病、心功能良好、无猝死家族史的室性早搏患者给予强烈抗心律失常药物，这违反规范化治疗原则 这类病人，即使有频发室早，甚至非持续性室速，其预后也是好的，猝死的危险性极低，如无明显症状可不用抗心律失常药物治疗,12,室性心律失常的危险分层,左室射血分数 晚电位 T波电交替 心率变异 QT离散度 压力反射敏感性,猝死家族史 猝死幸存者 LQT伴晕厥者 典型Brugada伴晕厥者,13,室性心律失常的危险分层,左室功能不全程度：LVEF40%-预后差 频繁、多源性室早-SCD独立的危险因素(心梗后80%患者有室早/24h) 非持续性室速-SCD独立的危险因素，尤其在有左心功能不全的患者，其预后更差 Welch PJ, et al. Management of ventricular arrhythmias. JACC 1999,14,室性心律失常的危险分层,晚电位预测室性心律失常的危险分层 晚电位用于心肌梗死猝死和室性心律失常的阴性预测值为90, 阳性预测值仅为16-31 如果病人伴有心功能不全, 则其敏感性、特异性和阳性率预测值均会增加 如果LVEF40%、晚电位阳性、Holter 显示有室早和非持续性室速，则室性心律失常危险增高 Welch PJ, et al. Management of ventricular arrhythmias. JACC 1999,15,室性心律失常的危险分层(HCM),有SCD家族史的儿童和年轻HCM患者，如果反复出现运动性晕厥，则为预示不良 有严重症状的年轻患者为高风险患者 有研究显示，HCM伴有nsVT的患者SCD发生率高，另有研究不支持这一结论 40岁HCM患者，如有异常血压反应，则易发生SCD 多数研究表明， 如HCM患者经EPS诱发出室性心律失常，则易发生SCD,16,Risk factor sensitivity specificity PPA NPA Blood pressure 75 66 15 97 NSVT 69 80 22 97 Inducible VT/VF 82 68 17 98 Syncope: overall 29 83 25 86 45 yrs 42 82 29 89 FHSD 42 79 28 88 PPA: positive predictive accuracy, FHSD: family history of sudden death NPA: negative predictive accuracy,室性心律失常的危险分层(HCM),17,内容提要,心律失常形成原因及机理 室性心律失常的危险分层 抗心律失常药物的副作用及机制 中药抗心律失常的研究,18,心律失常治疗原则,（1）去除诱因 （2）治疗原发病 （3）酌情用药：西药、中药 （4）非药物治疗：射频消融,（5）非抗心律失常的“抗心律失常作用” ACEI 房性重构 他汀类- 抗炎 Omega 3 脂肪酸,抗心律失常药物分类(Vanghan Williams ) 按抗心律失常药物作用分类,类：钠通道阻滞剂：分为3种： a类：如奎尼丁、普鲁卡因胺 b类：如利多卡因、美西律（慢心律） c类：如氟卡因、普罗帕酮 类：-受体阻滞剂 类： 延长心脏复极过程，如胺碘酮、索他洛尔 类：钙拮抗剂： 抑制窦房结、房室结的慢反应组织 如维拉帕米、地尔硫卓,20,心律失常抑制试验 （Cardiac Arrythmia Suppression Trial）,氟(英)卡胺 安慰剂 (n=730） (n=725) 平均治疗天 293 300 心律失常死亡 33 (4.5%) 9(1.2%) 总死亡 56（7.7%） 22 (3.0%),Dr. Wyse,21,Dr. Wyse,22,抗心律失常药物治疗对病死率的影响,普罗帕酮 美西律 -阻滞剂 胺碘酮 维拉帕米,-阻滞剂减少死亡率； 导致传导阻滞、心动过缓等 胺碘酮不增加死亡率，但有较多的心外副作用，限制其长期应用,23,抗心律失常药病死率增加的原因,1. 负性肌力作用 2. 致心律失常作用,24,抗心律失常药的负性肌力作用,电压依赖性的钙通道,25,抗心律失常药的致心律失常作用,治疗剂量药物导致： 原有心律失常加重（发作时间延长、发作频率增加,病情加重） 诱发新的心律失常（几乎所有类型的心律失常,特别是尖端扭转性室速(Torsades de Pointes, TdP) ）,26,TDP：发生于静脉注射普鲁卡因酰胺过程中,抗心律失常药的致心律失常作用,27,Yan 98:1921-1936,TdP的发生机制,心室壁三层心肌间的离子通道分布不一致， 导致三层心肌的不应期差异,28,TdP的发生机制,三层心肌不应期差异 早期后除极 透壁折返,心衰或心肌肥厚时，中层心肌Ikr，APD，复极离散增大,29,药物导致TdP机制小结,主要作用: IKr 阻滞 次要因素: 具有放大效应 心动过缓 低钾血症 心室肥厚或充血性心衰 HERG基因突变 大剂量 代谢抑制,30,胺碘酮使动作电位均匀性延长 阻滞INa、IC50 3.6M 阻滞ICa-L、IC50 0.25 M 阻滞IkrIks 作用于失活通道，呈使用、电压依赖性 急性作用起效快，QT影响小,为什么胺碘酮效果好?,31,胺碘酮在抗心律失常药中的特殊地位,抗心律失常作用：强而广谱 促心律失常发生率：最低。均匀延长复极时间，即使QT显著延长，几乎不发生TdP，可不监测QT间期。 负性肌力作用：最小。-受体和钙通道阻滞作用较弱，可用于心衰 对死亡率：无影响,32,胺碘酮的心脏外毒性,肺毒性：最严重，年发生率1-4% 甲状腺毒性：最常见，每片含碘74.4mg,长期服药者10-20% 肝毒性：转氨酶升高，年发生率0.6 神经毒性：视神经炎可致失明。年发生率0.3 皮肤毒性:,LANCET 2001;358:2045,33,改善供血：心肌供血不足时儿茶酚胺升高导致的心律失 常，选用-受体阻滞剂 调节植物神经功能：植物神经功能紊乱，交感神经活性增强引起的心律失常，选用-受体阻滞剂 具有类抗心律失常药物的作用：广泛用于各类心律失常，尤其是快速室上性心律失常 -阻滞剂能减少死亡率，抗心律失常疗效欠佳；导致传导阻滞、心动过缓等,-阻滞剂抗心律失常特点,34,抗心律失常:两难境地,治 疗抗心律失常药毒副作用 不治疗症状重影响生活质量 解决方案：中药？,35,内容提要,心律失常形成原因及机理 室性心律失常的危险分层 抗心律失常药物的副作用及机制 中药抗心律失常的研究,36,临床应用 黄杨宁 宁心宝 参松养心胶囊 炙甘草汤,中药抗心律失常,基础研究 葛根素 甘松 粉防己碱粉 关附甲素,红花黄素 钩藤碱 黄连素 莲心碱 苦参总碱,37,中药抗心律失常的机制,炙甘草及甘草酸具有阻滞Na 通道的作用 陆凤琴等 。天津中医学院学报，2002，21(1)：32 33,广枣总黄酮能使CaCI2累积量一效曲线右移，最 大反应率降低，表明其有Ca+拮抗作用 覃建民等。中国民族医药杂志，2000，6(4)：4142,炙青蒿素可明显抑制内向整流K电流，从而维持静息膜电 位，延长动作电位复极时间，能有效对抗心律失常的发生 李保馨。中国药理学通报，1999，15(5)：449-45,38,中药抗心律失常的机制,黄从新等应用膜片钳全细胞记录技术观察到当归提取液(EAS)对单个豚鼠心室肌细胞膜钠通道电流(INa)、L型钙通道电流(ICa-L )呈浓度依赖性阻滞作用 王腾等应用单个细胞膜片钳技术，研究丹皮中提取的丹皮酚(Pae)对单个豚鼠心室肌细胞动作电位(APD)及ICa的影响，发现Pae 可使APD明显缩短，Pae浓度依赖性阻滞ICa 胡小鹰等观察甘草总黄酮可延长乌头碱诱发的小鼠心律失常的潜伏期，减少氯仿诱发的小鼠心室颤动的阳性率,表明甘草总黄酮具有抗心律失常作用,中国心脏起搏与心电生理杂志1997，11(2)：96 武汉大学学报(医学版)，2001，22(4)：33 中草药，1996，27(12)：73,39,虚火内扰,心神,失养,运用络病理论探讨心律失常中医病机,40,以生脉散（人参、麦冬、五味子）为基础方 金元张元素医学启源,“一补， 一清， 一敛，养气之道备也，名曰生脉。” 医方考,人参 补益心气,麦冬 养阴清心除烦,五味子 敛气生津,益气生津，敛阴复脉之功,现代研究：改善心肌细胞代谢、降低心肌细胞自律性、调节植物神经功能。,吸取金元名医张元素经验,吸取金元名医张元素的经验,益气养阴 荣养气络,41,定心汤,吸取近代名医张锡纯经验,酸枣仁,山萸肉,生龙骨,生乳香,柏子仁,龙眼肉,生牡蛎,生没药,张锡纯医学衷中参西录,（甘松）,对乌头碱、氯化钡所致心律失常具有良好的治疗作用，具有确切的镇静、催眠作用,通过延长心肌动作电位、增大静息电位绝对值、降低心肌组织的自律性发挥抗心律失常作用,甘松缬草酮与甘松挥发油,具有膜的抑制及延长心肌电位的作用，对抗氯化钠诱发的大鼠心律失常,抑制异位性室性节律;对抗家兔由氯仿-肾上腺素引起的心律失常;直接抑制心肌、延长心房不应期,荣养气络,42,参松养心胶囊组方药物的药理研究,43,参松养心胶囊组方药物的药理研究,44,参松养心胶囊组方药物的药理研究,活 血 通 络,45,参松养心胶囊抗心律失常 的实验研究,46,减少心肌细胞钠、钙通道电流密度,对心室肌细胞钠、钙通道的影响,北京阜外医院浦介麟.中华医学杂志，2007，87（14）：995998.,阻滞心脏多离子通道作用类似胺碘酮,47,非离子通道抗心律失常作用调节自主神经,48,显著降低冠脉阻力和心肌耗氧量,结论：明显降低冠脉阻力和心肌耗氧量（均P0.05） ，增强心肌细胞抵抗不良刺激能力，而对其他心脏血流动力学指标无不良影响。,与中医科学院西苑医院合作,药效学研究,非离子通道抗心律失常作用-改善供血,49,改善窦房结功能、加强心肌电传导,参松养心胶囊心律失常的 多中心随机双盲平行对照研究 （SS-CAT）,南京医科大学第一附属医院 石家庄以岭药业股份有限公司,51,SS-CAT试验：研究设计,采用随机、双盲、平行对照，多中心临床研究方法,参松养心胶囊治疗室性早搏的多中心随机双盲平行对照临床研究,PI：南京医科大学第一附属医院,53,参加试验单位（按随机中心编号排序）,54,SS-CAT试验：研究终点,主要研究终点: 观察室性早搏治疗后4wk和8wk早搏数减少50以上的百分率 观察室性早搏治疗后4wk和8wk临床症状总积分减少30以上的百分率 次要研究终点: 观察用药过程中的安全性及不良事件发生率,55,SS-CAT试验：病人选择,1.1865岁的男性或女性 2.器质性心脏病和非器质性心脏病的单形、多源、多形、 成对室性早搏或非持续性室性心动过速。器质性心脏 病包括冠状动脉粥样硬化性心脏病、高血压合并左室 肥厚、致心律失常右室心肌病 3.非器质性室性早搏次数3000次/24小时；器质性早搏 次数1000次/24小时 4.心功能NYHA III级，EF45%,56,SS-CAT试验：排除标准,年龄小于18岁或大于65岁 非器质性室性早搏次数3000次/24小时；器质性早搏次数1000次/24小时 急性冠脉综合征（ST段抬高和非ST段抬高的急性心肌梗死、不稳定性心绞痛） 房室传导阻滞（II度II型或III度） 心肌炎 持续性室速，或者非持续性室速伴有快速心室率和血流动力学障碍者 窦性心率低于50次/分 心功能NYHA III-IV级，EF45% 合并持续性房颤者 孕期或哺乳期，或一年内有生育意向者，或在育龄期未采取有效避孕措施者 肝功能异常（超过正常值高界150%），肾功能异常（肌酐超过正常值），甲状腺功能异常或有甲亢、甲减病史，或存在洋地黄中毒、电解质紊乱、糖尿病及其它具有临床意义的呼吸、消化、血液、感染、免疫、内分泌、神经精神、肿瘤疾病或可能给患者造成严重危险的疾病者。 三个月内参加过其他药物试验者,57,SS-CAT试验：检验效能计算,研究假设非器质性室性早搏 根据国内外文献和预试验结果，假设对照药（安慰剂）疗效为30%，试验药（参松养心胶囊）为60% 样本量估算 =0.05， =0.2（把握度80%），计算出每组样本量需要80例。 非器质性室早试验实际完成病例数为188例,58,研究假设 器质性室性早搏 根据国内外文献和预试验结果，假设对照药（慢心律）治疗器质性室早的疗效为60%，试验药（参松养心胶囊）为50% 样本量计算 =0.05， =0.2（把握度80%），计算出每组样本量需要300例 器质性室早试验实际完成病例数为671例,SS-CAT试验：检验效能计算,59,分组给药： 非器质性室性早搏（双盲单模拟）： 试验组：参松养心胶囊， 4粒/次，3次/日，口服； 对照组：参松养心胶囊模拟剂，4粒/次，3次/日，口服。 器质性室早（双盲双模拟）： 对照组：慢心律口服，一日三次，每次150mg，加服安慰剂胶囊 （外形同参松养心胶囊，）4粒/次 ，每日3次。 试验组：参松养心胶囊口服，一日三次，每次4粒，加服慢心律模拟片，每日3次，每次1片。 疗 程：8周,SS-CAT试验：治疗方案,60,SS-CAT试验-非器质性室早 0wk/8wk早搏实测值与变化值分析,61,SS-CAT试验-非器质性室早 室性早搏疗效综合分析（ITT分析，8wk）,62,SS-CAT试验-器质性室早 器质性室早次数实测值历时性变化,63,SS-CAT试验-器质性室早 器质性室早综合疗效分析（8wk ，ITT ）,8周时24hHolter总体疗效显示：参松养心胶囊组37.2% 患者室性早搏次数与基线值相比减少90%以上；65.8%患者室性早搏次数与基线值相比减少50%以上，与美西律（52.8%）相比，有显著性差异，P 0.001,64,冠心病伴室性早搏综合疗效：慢心律组（n=173）与参松养心胶囊组（n=177）比较具有统计学意义，参松养心胶囊疗效优于慢心律（P0.05）。,SS-CAT试验-器质性室早亚组分析： 不同伴随疾病对室早综合疗效的影响,高血压左室肥厚伴室性早搏 综合疗效：慢心律组（n=107）与参松养心胶囊组（n=101）比较具有统计学意义，参松养心胶囊疗效优于慢心律（P0.05）。,65,合并受体阻滞剂，两组样本量分别为51例（慢心律）和45例（SS组），疗效无显著差异（P0.05） 。 未合并受体阻滞剂，两组样本量分别为227例（慢心律）和239例（SS组），参松养心胶囊组室早疗效优于慢心律组（P0.01）。,SS-CAT试验-器质性室早亚组分析： 受体阻滞剂对室早综合疗效的影响,66,参松养心胶囊治疗非器质性室性早搏有效率为74.2%，显著优于安慰剂对照组（P0.001）； 参松养心胶囊治疗器质性室性早搏有效率为67.5%，显著优于慢心律（P0.05）； 两组试验中，均未观察到参松养心胶囊组病例发生心脏不良反应； 两组试验均观察到参松养心胶囊显著改善室早患者心悸、乏力、失眠等临床症状。,研究总结,67,中山大学附属第三医院心内科 参加SS-CAT的结果,68,2组一般资料比较,项目 参松组*(n=15) 对照组(n=15) 年龄（岁） 57.9311.32 55.739.85 体重（Kg） 64.8712.35 63.808.48 性别 男 9 7 女 6 8 心悸 9 13 气短 9 11 乏力 9 7 胸痛 7 6,69,2组一般资料比较,室早总数 100010000 7 7 （个/24h） 1000020000 3 6 20000 5 2 室早类型 单源单形 13 12 多源 2 3 成对 10 6 二、三联律 11 11 室速 3 1 心电图ST段压低 2 3 室间隔增厚 6 6 *与对照组相比，P0.05,项目 参松组* 对照组,70,2组一般资料比较,项目 参松组* 对照组 空腹血糖（mmol/L） 5.760.93 5.330.81 谷丙转氨酶（u/L） 28.1314.22 20.538.36 血肌酐（umol/L） 69.3916.68 79.3525.68 血尿素氮（mmol/L） 5.571.14 5.591.15 血白细胞（109/L） 6.681.70 6.922.76,71,参松养心胶囊对两组症状疗效比较,组别 痊愈 显效 有效 无效 总有效率 对照组 6 3 0 6 60% 治疗组 5 4 5 1 93.3% * *与对照组相比，P0.05,72,参松养心胶囊对两组室性早搏疗效比较,组别 显效 有效 无效 总有效率 对照组 4 2 9 40% 治疗组 4 5 6 60.3% 与对照组相比，P0.05,73,小鼠急性毒性试验：小鼠口服最大给药量为129.6g生药/kg，为临床用量的524倍，动物无明显异常及死亡。 大鼠长期毒性试验：以临床人用量的20、40、80倍灌胃给药三个月，各给药组大鼠均未见明显毒性反应。,参松养心胶囊具有良好的安全性,74,具有良好的安全性，未见心脏不良反应,文献资料：CHKD (20052007) 收录参松养心研究论文102篇，其中英文文献2篇。 排除标准：动物实验、非随机对照试验、个案报道、综述及专家的讨论等。 纳入标准：与慢心律、心律平、胺碘酮、倍他乐克等随机对照研究31篇。 病例数量：参松养心组1609例，西药对照组1404例，共3013例。,75,单通道,多离子通道,多离子通道+非离子通道,既是多离子通道阻