晚期乳腺癌的内分泌治疗［ppt课件］

晚期乳腺癌的内分泌治疗,黄利敏,概 述,每年有4000例妇女死于转移性乳腺癌 6%的病人在诊断时为转移性乳腺癌 这些病人的中位生存期大约为18-30个月 SEER证实5年生存率为26%,诊断性评估,大部分转移性乳腺癌是早期乳腺癌治疗后复发，只有不到10%的乳腺癌在初次诊断是即为转移性乳腺癌 常见的转移部位骨、肝、肺、中枢神经系统,晚期乳腺癌治疗的目的,晚期乳腺癌：一般不可能根治，目标： 改善生活质量 延长高质量的生存期 改善无进展生存期 控制肿瘤的相关症状 哪种疗法更能符合这一目标?,晚期乳腺癌的治疗方法,内分泌治疗 化学治疗 生物治疗 支持治疗 局部治疗,内分泌治疗与化疗的选择,内分泌 改变肿瘤的内环境来抑制其生长 对正常细胞影响小，副作用小 不需要升白、止吐等支持治疗 28周起效，缓解期长 治疗费用较低,化疗 阻断肿瘤复制来杀死肿瘤细胞 对正常细胞有杀伤，副作用大 常需要升白、止吐等支持治疗 12周起效，缓解期短 治疗费用一般较高,乳腺癌内分泌治疗的发展,乳腺癌的内分泌治疗已有百余年历史， 1896年Beatson在Lancet上发表了关于切除卵巢治疗晚期乳腺癌的第一篇报道，开创了乳腺癌内分泌治疗的先河此后卵巢 1966年，Jensen/Gorsk等分离出雌激素受体ER,发现卵巢切除对于ER 阳性的绝经前晚期乳腺癌疗效更好好，平均有效率30% 一50%。 1971一1972年Schally/Guilleman等发现LH-RH，此后研究发现LH-RH类似物有卵巢去势的作用。,晚期乳腺癌内分泌治疗适应证,患者年龄35岁 骨和软组织转移；无症状的内脏转移 无病生存期（DFS) 2年 ER和或PR阳性,晚期乳腺癌内分泌治疗适应证,对无症状性内脏转移或非迅速进展的激素受体阳性的转移性乳腺癌患者，应首先考虑内分泌治疗 对原发性内分泌治疗耐药的患者应直接进行化学治疗,晚期乳腺癌的内分泌治疗,月经状况 治疗药物 绝经前 黄体生成素释放激素类似物 绝经后 芳香化酶抑制剂 各种年龄 他莫昔芬，孕激素 另外，对于伴骨转移者，不论绝经前后，丙酸睾酮可以作为首选的内分泌治疗之一；对于非骨转移患者，只能作为三、四线药物。一般适用于老年妇女，尤其对心功能较差的患者,内分泌治疗的原理,原 理： 抑制激素依赖性肿瘤生长的内分泌微环境 使癌细胞生长停止于GO/G1期,ER/PR状态与内分泌治疗疗效,受体状态 有效率（） ER，PR 6070 ER，PR 3040 ER，PR 3040 ER，PR 10 受体状态不明 2035,乳腺癌内分泌药物治疗作用机理,下丘脑,垂体,卵巢/睾丸,肾上腺,雄激素,雌激素,戈舍瑞林 LHRHa,芳香化酶抑制剂,三苯氧胺,FSH,LH,LHRH,晚期乳腺癌的内分泌治疗,绝经前,绝经后,绝经前晚期乳腺癌内分泌治疗,卵巢去势治疗,内分泌药物,绝经前去势治疗,手术去势 双侧卵巢切除术优点是彻底阻断来源于卵巢的雌激素，缺点是手术 创伤及不可逆性 卵巢放疗去势极少使用 缺点是所需时间较长，定位不准确，卵巢功能有可能阻断不完全，也可能造成比邻器官的放射损伤。 卵巢去势有效率大约33%，而其他的病人却要承受不必要且不可逆的卵巢功能丧失 药物卵巢去势促黄体激素释放激素（LHRH)类似物 2000种 戈舍瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林 适用范围：围绝经/绝经前，受体阳性,促黄体生成素释放激素拮抗剂,负反馈机制减少卵泡雌激素（FSH） 黄体生成素（LH) 催乳素 雌激素水平下降,注：闪烁 反应开始用药可使男性血清睾酮及女性血清雌二醇一过性增强，导致症状暂时性加重,戈舍瑞林（诺雷德）,用法：3.6mg,IH,每4周1次埋植剂 适应症：可用于激素阳性的绝经前及围绝 经期妇女的乳腺癌 对激素反应绝经前晚期乳腺癌，现今众多临床试验得出结论：单纯内分泌治疗，联合TAM较单独使用戈舍瑞林或单独使用TAM临床疗效好,应用LH-RH类似物后卵巢功能恢复的研究,Recchia等报道，在LH-RH类似物治疗后卵巢功能恢复情况的临床研究中，64例绝经前乳腺癌病人给予goserelin治疗(3.6mg腹壁皮下注射，每28天重复，持续 1年)，中位随访 55 个月，结果显示:86%的病人恢复了正常月经，其中1例病人在5年后妊娠并分娩一正常婴儿，提示应用LH-RH类似物可以保护长期的卵巢功能。,应用LH-RH类似物后卵巢功能恢复的研究,Matusumot报道，28例绝经前乳腺癌病人(年龄31-55岁) 给予goserelin治疗 (3.6mg28天重复，持续1年)，此后的随访观察显示: 22例病人月经恢复 (年龄31- 53岁，中位年龄45.1岁)、6例病人月经未恢复 (年龄50 一55 岁，中位年龄52.5岁)，总的恢复率为78.6%, 50岁以下病人月经恢复率为81.8%, 51岁以上病人月经恢复率为66.7%; 在 22 例月经恢复的病人中，有15例(68.2%) 在最后一次给药后6个月内恢复了正常月经，提示50 岁以下的病人在应用LH-RH类似物治疗后较易恢复正常月经，而且大多可在最后一次治疗后 6个月内恢复。,戈舍瑞林,不良反应 1.内分泌系统 发热、热感、发汗、性欲减退 2.肝毒性 LDH/ALT/AST/ALP等升高 3、肌肉骨骼系统 骨痛、肌肉疼痛 4、泌尿系统 尿潴留、尿频、血尿 5、循环系统 心电图异常 6、过敏反应 皮疹、瘙痒 7、局部刺激 注射部位出现硬结、疼痛、发红 8、其他,亮丙瑞林（抑那通） 3.75mg,IH,每4周一次，3-6次为一疗程 曲普瑞林 3.75mg,IH,每4周一次，3-6次为一疗程,内分泌治疗药物的作用机理,抗雌激素药物,针对雌激素受体阳性乳腺癌 选择性雌激素受体调节药物：三苯氧胺 选择性雌激素受体下调药物：氟维司群 芳香化酶抑制剂药：来曲唑,选择性雌激素受体调节药物,代表药物 他莫昔芬 10mg bid 托瑞米粉 一线 60mg qd 二或三线 200-240mg/d 雷洛昔芬 60mg/d,选择性雌激素受体调节药物 TAM,有器官特异性,既可表现为雌激素作用-子宫 也可产生抗雌激素作用-乳腺,特点,他莫西芬,阻止染色体基因开放,雌二醇的完全性抑制药物,E2+ER,抑制癌细胞的生长和发育,此外TAM还可能通过抑制肿瘤新生血管形成和提高机体细胞免疫水平达到抑制乳腺癌细胞生长的效果。,TAM对乳腺外的器官的影响,1、子宫内膜：子宫内膜的过度增生、阴道出血 及子宫内膜癌 2、凝血系统：血栓栓塞性疾病的发生率增加 3、骨代谢：增加绝经后女性的骨密度 4、肝功能：对脂质代谢产生有利影响（降低总 胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇的水平）,各种因素对SERMs疗效的影响,肿瘤组织ER的表达水平 调节蛋白 转录活化因子,他莫西芬,适应症 1、治疗ER+转移性乳腺癌，直至疾病进展 2、用于ER+的绝经前乳腺癌患者的辅助治疗，可单独使用或者在卵巢去势术后 3、用于ER+的绝经后乳腺癌患者的辅助治疗，持续使用2-3年或5年，然后序贯 AI 4、对乳腺癌患病风险增加的女性，可起预防性作用。,闪烁反应：症状加重，出现骨痛，13%的患者转移性皮肤病增加,他莫西芬,药物不良反应 1、胃肠道反应 食欲减退、恶心、呕吐、腹泻 2、继发性抗雌激素作用 面部潮红、外阴瘙痒、月经失调、阴道出血、白带增多 3、神经精神症状 头痛、眩晕、抑郁 4、视力障碍 大量长期应用 白内障、视网膜沉淀 视力下降 5、骨髓抑制 少数病人一过性的WBC/PLT下降 6、其他 皮疹、脱发、体重增加,他莫西芬的疗效,口服TAM5年 1、显著提高患者的10年无病生存率和总生存率 2、淋巴结阳性 可使绝对复发率和死亡率分别 降低15.2%和10.9% 淋巴结阴性 14.9%和5.9% 3、使对侧乳腺癌发生风险降低一半,2011年ASCO乳腺癌预测研究新看点,Kieback（基巴克）等回顾性分析了TEAM研究的德国队列，结果显示乳腺癌患者在他莫昔芬或依西美坦治疗期间出现绝经症状或关节痛/肌痛与总生存改善有关。 TAM在无进展生存方面无差异 依西美坦在无进展生存方面有差异,托瑞米芬法乐通,为一种新型抗雌激素药物，三苯氧胺的诱导体，具有相当于三苯氧胺的临床疗效。适用于绝经后乳腺癌患者的 内分泌治疗。有研究表明，对乳腺癌肺转移的效果较好，能明显降低乳腺癌 细胞膜上ER受体的数量，是绝经后进展期乳腺癌患者的新选择。托瑞米芬 适应症 乳腺癌、子宫内膜癌,托瑞米芬法乐通,药理作用及机制特点 1、同TAM 2、诱导转化具有肿瘤抑制作用的生长因子(-TNF）的 产生 3、通过癌细胞的基因调节诱导癌细胞的程序性死亡 4、抗雌激素作用强，类雌激素作用弱 抗雌激素/类雌激素作用是TAM的4倍,托瑞米芬,临床疗效评价 1、与TAM作用机制相似，有交叉耐药性 2、对乳腺癌的疗效与TAM相同或略高 3、不良反应轻微 长期用药未发现类似TAM所致的子宫内膜癌、增生性结节及视网膜改变等副作用,雷洛昔芬,雷洛昔芬(Raloxifene)是一种选择性雌激素受体调节剂。它对乳腺和子宫具有抗雌激素作用，而对骨及心血管系统、血脂代谢具有雌激素样作用，属于选择性 ER受体抑制剂有研究者报道，雷洛昔芬使绝经后妇女乳腺癌发生率降低百分之七十四与TAM相比副作用更小。,选择性雌激素受体下调药,Serds也被称为纯抗雌激素药物 即无类雌激素样作用 药物 氟维司群ICI 182780 RU58668 SR16234 ZD164384,适应症 绝经后ER+在抗雌激素治疗后疾病进展的转移性乳腺癌患者 用法 250mg/月,臀部肌内注射,氟维司群ICI 182780,作用机制及特点 1、与ER的亲和力是TAM的100倍 2、氟维司群 抑制ER的二聚作用，促进ER的降解 减少ER的表达水平 TAM增加ER的表达 3、对抗雌激素治疗失败的转移性乳腺癌疗效与 AI相当 对AI治疗失败的转移性乳腺癌疗效与依西美坦相当,氟维司群ICI 182780,药物不良反应 恶心、乏力、疼痛、血管扩张剂（皮肤潮红)、头痛、注射部位反应 注：耐受性良好，随着使用时间的延长，副作用可逐渐耐受，不会影响生活质量,氟维司群,芳香化酶抑制剂,原理 绝经前 主要来源卵巢 绝经后 主要来源 的转化,雌激素来源,外周组织,雄烯二酮,睾酮,雌酮、雌二酮,芳香化酶,芳香化酶抑制剂,适应症：绝经后妇女 激素受体阳性 转移复发患者的首选内分泌药 术后辅助治疗,绝经的定义,判断妇女绝经应达到下列标准之一： （1）双侧卵巢切除术后 ； （2）放射治疗去势停经至少6个月； （3）年龄在 6O岁以上。 如果年龄不足 6O岁， 必须自然停经 1年以上，并除外化疗、三苯氧胺、托瑞米芬或卵巢抑制所致，卵泡刺激素(FSH)和血浆雌二醇水平处于绝经后范围时，才能判断为绝经。,芳香化酶抑制剂,第一代 氨基导眠能（氨鲁米特） -对雌二醇的抑制作用达60% 副作用 特异性差 服用氢化考地松 第二代 兰他隆-相当于AG的60倍 250 mg im BIW 4达到稳定血浓度，雌激素水平下降50% 第三代 来曲唑、阿那曲唑、依西美坦,芳香化酶抑制剂,型 类固醇类芳香化酶灭活药: 依西美坦 速来/瑞婷（国产） 型 非类固醇类芳香化酶抑制剂: 氟隆、瑞宁得等-最强超过AG 200倍 来曲唑（国产）,非类固醇芳香化酶抑制剂,特点 分子结构上的氮原子能与芳香化酶的血红素基团可逆性的结合 代表药物 阿那曲唑 来曲唑,来曲唑,1、绝经后女性，抑制整个机体的芳香化作用 2、对肾上腺皮质激素、醛固酮及甲状腺的合成无明显影响，同时也不改变其他一些激素的水平 3、对表皮生长因子受体-1或-2阳性的雌激素依赖型乳腺癌可显著降低与肿瘤细胞增殖有关的细胞标记物的水平,来曲唑,用法：2.5mg/d 适应症 1.激素受体阳性的绝经后晚期乳腺癌，直至疾病进展 2、绝经后乳腺癌患者的辅助治疗，可使用5年，或先使用TAM2-3年后序贯使用阿那曲唑 3、绝经后乳腺癌患者的辅助治疗，使用TAM4.5-6年后可序贯使用来曲唑5年？,来曲唑,副作用 潮热 关节肌肉疼痛及关节炎 骨质疏松、骨折 恶心 毛发稀疏,阿那曲唑,作用机理同来曲唑 适应症同来曲唑 用法:1mg/d,奥地利研究者发现，在较年轻的乳腺癌患者中阿那曲唑疗效与体重指数 数值呈负相关。TAM组中未见BMI与预后相关。 （戈舍瑞林与TAM或阿那曲唑联合）,类固醇类芳香化酶灭火药,非类固醇类物质雄烯二酮的类似物，雄烯二酮可逆性的与芳香化酶分子上的位点结合， 类固醇类芳香化酶灭火药不仅能与芳香化酶分子上得同一位点结合，还能在芳香化酶的催化作用下，转化为有活性的中间产物，形成不可逆性结合 自杀底物,依西美坦阿诺新,用法：25mg/d 适应症： 1、 激素受体阳性的晚期乳腺癌患者，直至疾病进展 2、激素受体阳性的晚期乳腺癌患者，且既往接受非类固醇类芳香化酶抑制药治疗失败者，使用该药直至疾病进展者 3.绝经后乳腺癌患者的辅助治疗，使用TAM2-3年后序贯使用依西美坦2-3年,依西美坦,副作用：与TAM比较 1、关节痛更频发 2、腹泻增加 3、阴道出血等妇科症状减少 4、肌肉痉挛减少 5、骨折更多见 6、视觉障碍增加,依西美坦阿诺新,2011年ASCO年会 MAP.3临床研究显示依西美坦在绝经后乳腺癌高位女性中有高效的预防作用，为高危乳腺癌的预防带来了新的突破。,依西美坦阿诺新,乳腺癌的发生危险因素： 1.乳腺癌家族史 2.BRCA1/2基因突变携带者 3.有乳腺不典型增生或癌前病变史 4.月经初潮早（55岁） 5.未生育或首次生育30岁 6.长期服用雌激素或超重,第三代芳香化酶抑制剂在晚期乳腺癌 一线治疗中的疗效：总结,孕激素,适应症：各种年龄乳腺癌患者 常用药物： 甲羟孕酮 500mg,bid-tid 甲地孕酮 160mg,qd或 大剂量160mg,bid-qid,甲羟孕酮,治疗乳腺癌的机制 1、垂体水平:负反馈机制雌激素减少 抑制ACTH分泌，减少肾上腺皮质中雌激素的分泌,干扰LH,抑制前列腺素合成酶,前列腺素,肿瘤生长和血管生成,2、整体水平：诱导肝中-还原酶，增加雄激素的降解 加速雌激素活性较强的雌二醇变成活性较弱的雌酮,3、