肝癌诊疗新进展short1

肝细胞癌（HCC）诊疗新进展,内容概要,HCC的流行病学 HCC的诊断 HCC的临床分期 HCC的治疗现状 未来发展 多吉美患者援助项目,内容概要,HCC的流行病学 HCC的诊断 HCC的临床分期 HCC的治疗现状 未来发展 多吉美患者援助项目,HCC是全球第六位最常见恶性肿瘤 第三位最常见肿瘤相关性死亡原因,Parkin DM, et al. CA Cancer J Clin 2005;55:74108,* 包括HCC及胆管细胞癌（10%）,中国为HCC高发地区,Global Cancer Statistics, 2002. CA Cancer J Clin 2005;55;74-108,2002年全球新发病例 626,162 中国病例占55，约344,000 男性高发于女性 (2.67 : 1),HCC的危险因素: 地域差异,20%,50-70%,70%,70%,10-20%,10-20%,10-20%,10%,丙肝,亚洲/非洲*,*日本除外,Llovet JM, et al. Lancet 2003;362:190717,酒精,其他,乙肝,日本,欧洲/北美,所有地区,内容概要,HCC的流行病学 HCC的诊断 HCC的临床分期 HCC的治疗现状 未来发展 多吉美患者援助项目,早期筛查：肝硬化或其他高危人群 有助于早期诊断及治疗，改善预后1 推荐筛查期：每6月一次 推荐筛查方式：超声检查 AFP用于早期筛查的意义尚待明确2,HCC的早期筛查原则,1. Zhang BH, et al. J Cancer Res Clin Oncol 2004;130:417 2. Llovet JM and Bruix J. J Hepatol 2008;48:S20-S37,组织病理学诊断仍是金标准 在肝硬化患者中的影像学诊断标准： US、螺旋CT、MRI HCC特征性影像学表现：动脉期造影剂的摄取伴静脉期的快速清除 结节直径大于2cm并且有一项影像学检查结果阳性，或者结节直径在 1至2cm并同时有两项影像学检查阳性结果 分子学诊断标准尚待证实,HCC的临床诊断标准,Bruix J and Sherman M, Hepatology 2005;42:1208-36 Llovet JM and Bruix J. J Hepatol 2008;48:S20-S37 Augusto V et al. Curr Opinion Oncol 2008, 20:444,内容概要,HCC的流行病学 HCC的诊断 HCC的临床分期 HCC的治疗现状 未来发展 多吉美患者援助项目,常见HCC分期系统: 概述,Llovet JM, et al. Semin Liver Dis 1999;19:32938; Justin M et al. J Hepatobiliary Pancreat Surg 2005;12:456,TNM =肿瘤-区域淋巴结-转移; JISS =日本综合分期系统 Japanese Integrated Staging System; CLIP = 意大利肝癌评分系统Cancer of the Liver Italian Program; BCLC = 巴塞罗那临床分期; CUPI = 香港中文大学预后指数Chinese University Prognostic Index,随机对照试验（50%） 中位生存时间11-20月,对症(20%) 生存期3月,BCLC 分期系统及治疗策略,Sem Liv Dis 1999 to J Hepatol 2008;48:S20-S37,TACE,多个肿瘤,门脉转移,N1,M1,PS: performance status，ECOG体能状态评分 CP: Child-Pugh 评级,新药治疗,索拉非尼,HCC的早期诊断率低，确诊时多已至中晚期1 HCC通常病程短、进展快 HCC的自然病程（未治疗者、历史数据）：,HCC的自然病程及预后,1. Bruix J and Sherman M, Hepatology 2005;42:1208-36 2. Villa E et al. Hepatology 2000;32:233 3. Llovet JM and Bruix J. J Hepatol 2008;48:S20-S37 4. Llovet JM et al, Lancet 2003;362:1907,*历史最好报道,内容概要,HCC的流行病学 HCC的诊断 HCC的临床分期 HCC的治疗现状 未来发展 多吉美患者援助项目,HCC的治疗现状概述,早期HCC患者的治疗首选治愈性治疗方案 手术切除、肝移植、局部消融 覆盖约3040的HCC早期患者 中晚期HCC患者：70% 无法接受治愈性治疗 肝动脉化疗栓塞（TACE）仅对部分患者有益 放化疗均不敏感,Zhou XD et al. Cancer 2001;91:1479 Llovet JM, et al. Lancet 2003;362:190717 Llovet JM and Bruix J. J Hepatol 2008;48:S20-S37,1. Llovet JM et al. J Hepatol 2008;48:S20-S37 2. Ikai I et al. Cancer 2004;101:796 3. Llovet JM, et al. Hepatology 1999,早期HCC的治疗: 手术切除,切除术的预后因素：肿瘤大小、数目、血管侵润1,肝功能状态至关重要,Llovet JM et al. J Hepatol 2008;48:S20-S37 Llovet JM, et al. Hepatology 1999 Llovet J et al, Lancet 2003; 362: 190717,手术切除有待解决的问题,5年生存率尚不理想 70%的患者在5年内出现复发 辅助疗法尚有待证实,1. 5年复发率 2. 亚组分析显示干扰素治疗可延长HCV患者的晚期术后复发时间,早期HCC的治疗: 肝脏移植,Llovet JM et al. J Hepatol 2008;48:S20-S37 Llovet JM. J Gastroenterol 2005;40:22535,肝脏移植: 回顾性研究中患者的生存率,Milan标准下5年生存率可达70，复发率16% 单个HCC5cm 或 肿瘤数目3且均3cm,*4年生存率,肝移植有待解决的问题,肝源不足，适合人群有限 移植后排斥反应、移植后复发、病毒再感染是潜在问题 Milan标准的扩展？ 复发率明显升高，3050 等待肝移植期间的新辅助治疗： 国外waiting-list的退出率（drop-out）：20 经皮消融、TACE、化疗等措施均缺乏足够的随机对照研究证据支持（3iiDiii),Llovet JM et al. J Hepatol 2008;48:S20-S37 Llovet JM. J Gastroenterol 2005;40:22535,Sala M et al. Hepatology 2004;40:1352 Llovet JM et al. J Natl Cancer Inst 2008;100:698-711,早期HCC治疗：经皮消融局部治疗,5年生存率40-70 用于不适合手术的早期患者，小肝癌疗效最佳,中晚期HCC治疗：动脉栓塞/TACE,Llovet JM, et al. Hepatology 2003;37:429442 Llovet J et al, Lancet 2003; 362: 190717 Llovet JM et al. J Hepatol 2008;48:S20-S37,荟萃分析显示TACE治疗总体显示生存获益1 中期HCC患者的中位生存期延长至20月2,TACE有待解决的问题,最佳候选患者：肝功能良好、无症状、多结节、无血管侵润或肝外转移 一定程度限制获益人群 大肝癌难以彻底清除，需要反复多次治疗 过度治疗？ TACE后复发及转移率较高 栓塞不全、侧支循环建立 TACE后VEGF上调、新生血管增生,联合抗血管生成药物可能 减少介入后的复发和转移率,Guo WJ, et al. Hepatogastroenterology 2004;51:3816. Xiong ZP et al, Hepatobiliary Pancreat Dis Int 2004,3:386 Sergio A, et al. Am J Gastroenterol 2007;23:563-568 Llovet JM et al. J Hepatol 2008;48:S20-S37,中晚期HCC治疗：其他局部治疗,Llovet JM et al. J Hepatol 2008;48:S20-S37 Raoul JL et al. Hepatology 1997;26:1156 Kulik LM et al. Hepatology, In press,体外放疗普遍不敏感 体内放疗（Internal radiation) I131碘油肝动脉内注射 Yttrium-90微球肝动脉内注射 缓解率约20，生存获益尚待确认,对化疗药物具有普遍耐药性 随机对照试验尚未显示任何化疗方案的生存获益 大量的毒性反应限制了细胞毒性化疗方案的使用 联合其他治疗是未来发展方向,Melanie B et al. Annals of Surg Oncol;15:1008 Llovet JM et al. J Hepatol 2008;48:S20-S37,迫切需要开发有效治疗晚期HCC的药物,中晚期HCC：内科化疗现状,HCC 的靶向治疗：分子病理学,肝癌发生的多种机制1 肝硬化后的组织损伤、慢性炎症及反复增生 癌基因或抑癌基因发生突变 细胞信号通路异常，包括2 血管源性信号通路异常（VEGFR） Raf/MEK/ERK通路 Wnt/-catenin通路 PI3K/AKT/mTOR通路 信号通路的异常为分子靶向治疗提供了理论依据,1. Thorgeirsson SS et al. Nature Genetics 2002;31:339 2. Breuhahn K et al. Oncogene 2006;25:378784,靶点及靶向药物 EGFR TKI: Erlotinib Lapatinib Gefitinib Ab: Cetuximab VEGF通路 TKI: Sorafenib Ab: Bevacizumab RAF通路 TKI: Sorafenib mTOR RAD001 CCI-779,HCC 的靶向治疗：潜在靶点及靶向药物,Zhu AX. Cancer 2008;112:250-9,资料来源: Trial Trove, ClinicalT (NCI), Evaluate Pharma, IMS Knowledge Link, Espicom, IDdB3, BioPharm Insight, MedTrack,索拉非尼：多靶点、双通道抗瘤机制,索拉非尼领先靶向药物在HCC的研发,Llovet JM et al. J Hepatol 2008;48:S20-S37 Zhu AX. Cancer 2008;112:250-9,多吉美（BAY 43-9006）- 一种新型、有效的口服多激酶抑制剂,1. Wilhelm S, Chien DS. Curr Pharm Des 2002;8：22557 2. Wilhelm S, Carter C, Tang L et al. Cancer Res 2004;64：7099109 3. Chang Y, Henderson A, Xue D et al. AACR 2005,最初发现它对Raf-1 (一种丝氨酸/苏氨酸激酶) 具有抑制作用1 ； 进一步研究发现它对于B-Raf（野生型Raf）及其他受体酪氨酸激酶，包括血管内皮生长因子受体（VEGFR-2）、血小板源生长因子受体（PDGFR)、Fms样酪氨酸激酶-3(Flt3）和干细胞生长因子（c-Kit）也具有抑制作用2； 动物试验：对多种肿瘤异种移植模型包括肾腺癌均有抗肿瘤作用2,3。,内皮细胞或周细胞,增殖,转移,血管生成：,微血管形成,PDGF-b,VEGF,VEGFR-2,旁分泌刺激,分化,线粒体,细胞凋亡,肿瘤细胞,PDGF,VEGF,EGF,增殖,存活,线粒体,EGF,HIF-2,细胞核,VHL,自分泌环,细胞凋亡,RAF,细胞核,Wilhelm S et al. Clin Cancer Res. 2004;64:7099-7109.,多吉美靶向作用于 肿瘤细胞增殖和血管生成,多靶点,双通道,抗血管生成,抗肿瘤增殖,PDGFR-b,SHARP研究：索拉非尼治疗晚期肝细胞癌的全球III期随机、安慰剂对照临床试验 Oriental研究：索拉非尼治疗晚期肝细胞癌的亚太地区III期随机、安慰剂对照临床试验,索拉非尼两项多中心III期临床研究,同时开展两项III期研究的背景及目的,亚太地区肝炎病毒感染主要为HBV，而欧美以HCV感染为主1,2 外科切除、移植、以及其他局部治疗的临床操作与理念在西方国家与亚太地区有很大不同1 RCTs显示西方及日本与亚太地区生存获益的差别可能反映了研究人群的不同 目的：评估索拉非尼在不同人群中的疗效及安全性,1. De Villa and Lo. Oncologist. 2007;12:1321-1331. 2. Llovet JM et al. Lancet. 2003;362:1907-1917.,Adapted from Cheng A et al. Presented at ASCO Annual Meeting; May 30-June 3, 2008; Chicago, IL.,SHARP：研究设计,1 : 1 随机分组,索拉非尼,安慰剂,400mg b.i.d. 连续给药,主要终点 总生存率(OS) 至症状进展时间(TTSP) 次要终点 至疾病进展时间(TTP) 总体疾病控制率 生存质量(QoL),主要入组条件 602例晚期HCC患者 Child Pugh A status ECOG PS: 0,1,2 分层 大血管（门脉）侵润和/或肝外转移 ECOG评分 地域,Llovet et al NEJM 2008;359:378-390,SHARP：总生存时间（OS）,*有统计学意义的OBrienFleming检验水准界值为 p=0.0077；CI =可信区间,总体生存率,时间（周）,1.00 0.75 0.50 0.25 0,0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80,风险比HR: 0.69 (95% CI: 0.55, 0.87) p=0.00058*,Llovet et al NEJM 2008;359:378-390,Llovet et al NEJM 2008;359:378-390,SHARP：至疾病进展时间（TTP）,SHARP研究总结,与安慰剂相比，索拉非尼显著延长晚期HCC患者生存期 中位OS ：10.7月 vs 7.9月 HR 0.69， p=0.00058 总生存时间延长44% 与安慰剂组相比，索拉非尼延长延长晚期HCC患者TTP 中位TTP：5.5月 vs 2.8月 HR 0.58，P=0.000007 TTP延长73% 索拉非尼具有良好的耐受性,Oriental研究：研究设计,2 : 1 随机分组（n = 226）,索拉非尼,安慰剂,400mg b.i.d. 持续给药,主要入组条件 晚期HCC患者 Child Pugh A status ECOG PS: 0,1,2 分层 大血管（门脉）侵润 和/或肝外转移 ECOG评分 地域,疗效评价终点： 总生存（OS） 至症状进展时间（TTSP） 至疾病进展时间（TTP） 总体疾病控制率 总体应答率 安全性观察指标： 不良反应及严重不良反应 试验室检测,患者来自亚太地区23个中心：中国大陆（占2/3）、台湾、韩国,亚太研究：总生存时间（OS）,Adapted from Cheng A et al. Presented at ASCO Annual Meeting; May 30-June 3, 2008; Chicago, IL.,亚太研究:至疾病进展时间（TTP）,Adapted from Cheng A et al. Presented at ASCO Annual Meeting; May 30-June 3, 2008; Chicago, IL.,亚太研究：结论,Adapted from Cheng A et al. Presented at ASCO Annual Meeting; May 30-June 3, 2008; Chicago, IL.,索拉非尼延长亚太晚期HCC患者的总生存 中位总生存：6.5月 vs 4.2月 HR 0.68, P=0.014 总生存延长47% 索拉非尼延长亚太晚期HCC患者的至疾病进展时间 中位至疾病进展时间：2.8月 vs 1.4月 HR 0.57, P0.001 至疾病进展时间延长74 索拉非尼的不良反应容易控制，耐受性良好,亚太研究与SHARP研究的比较,基线特征显示亚太患者疾病分期更晚,1. Llovet et al NEJM 2008;359:378-390 Adapted from Cheng A et al. Presented at ASCO Annual Meeting; May 30-June 3, 2008; Chicago, IL.,显著延长OS及TTP,*可有效评估安全性患者,严重不良反应发生情况相似耐受良好,尽管亚太研究中入组患者比SHARP1研究分期更晚，索拉非尼在OS与TTP方面显示的风险比优势在两个研究中非常相似 高度的可重复性和可比性 循证医学的真实应用与体现 研究证明索拉非尼在不同人种和不同地域的晚期HCC患者治疗中均显示临床获益,亚太研究和 SHARP研究：结论,1. Llovet et al NEJM 2008;359:378-390 Adapted from Cheng A et al. Presented at ASCO Annual Meeting; May 30-June 3, 2008; Chicago, IL.,随机对照试验（50%） 中位生存时间11-20月,对症(20%) 生存期3月,索拉非尼：晚期HCC的标准治疗药物,Sem Liv Dis 1999 to J Hepatol 2008;48:S20-S37,TACE,多个肿瘤,门脉转移,N1,M1,PS: performance status，ECOG体能状态评分 CP: Child-Pugh 评级,新药治疗,索拉非尼,III 期研究 辅助治疗,III 期研究 TACE 后,III 期研究 联合其他靶向药物（特罗凯）,II 期研究 联合TACE,索拉非尼在HCC治疗中的不断研发,索拉非尼：晚期HCC系统治疗的新标准,2007年10月30日欧洲批准索拉非尼治疗HCC 2007年11月19日美国FDA批准索拉非尼治疗不能切除的HCC 2008年7月8日SFDA批准索拉非尼治疗不能手术切除或远处转移的HCC 2008年NCCN指南推荐索拉非尼为晚期HCC标准治疗药物,内容概要,HCC的流行病学 HCC的诊断 HCC的临床分期 HCC的治疗现状 未来发展 多吉美患者援助项目,加强高危人群的早期筛查,早期筛查制度的落实使得发达国家的HCC早期诊断率及相应预后将不断提高,Llovet JM et al. J Hepatol 2008;48:S20-S37,1.Llovet JM et al. J Hepatol 2008;48:S20-S37 2.Llovet JM, et al. Hepatology 1999 3. Imamura H et al. J Hepatol 2003;38:200,辅助治疗的研发预防复发、转移,2年内出现,2年后出现,HCC切除术后的预防策略,其他课题,Llovet JM et al. J Hepatol 2008