药物动力学概述ppt课件

LOGO,药物动力学概述,LOGO,7-1 定义和学科发展简史,7-2 药物动力学的研究内容及与相关学科的关系,7-4 拉普拉斯变换(LaPlace transformation)及其在 在药物动力学研究中的应用,7-3 药物动力学基本概念,LOGO,第一节.药物动力学的定义及其发展简史,LOGO,1.定义,药物动力学(Pharmacokinetics，药动学): 应用动力学原理与数学 处理方法，定量描述药物在体内动态变化规律的学科，即对吸收、 分布、代谢、排泄等过程动态变化规律进行定量描述。,LOGO,2.发展简史,Michaelis & Menten, Germany, 1913, Michaelis-Menten equation,Widmark & Tandberg, Swedish, 1924, 1-compartment open model,Haggard, USA, 1924(-), the concept of renal clearance, first moment,Dominguez, USA, 1934, the concept of the volume of distribution,Teorell, Swedish, 1937, 2-compartment open model,1972年，药物动力学正式成为一门独立的学科,LOGO,.H. Dost, 1953, 1st pharmacokinetics book,Nelson, 1961, 1st English language review, “the Kinetics of Drug Absorption, Distribution, Metabolism and Excretion”.,LOGO,朱家壁,1981,药物动力学,Gibaldi, 科学出版社,朱家壁,1984,药物动力学(第二版), Gibaldi, 科学出版社,刘昌孝，1980,药物代谢动力学，湖南科学技术出版社,刘昌孝，1984,药物代谢动力学，湖南科学技术出版社,刘昌孝，刘定远，198,药物动力学概论，中国学术出版社,LOGO,以速度论和化学动力学为方法的(经典)药物动力学；,3. 研究方向,以统计矩应用为研究方法的药物动力学； Moment Analysis,结合生理背景的生理药物动力学或具有生理意义的药物动力学 Physiological Pharmacokinetics Physiologically-Based Pharmacokinetics,利用稀疏数据研究群体特征、变异和各种因素对药物 动力学影响的群体药物动力学Population Pharmacokinetics；,时辰药物动力学Chrono-Pharmacokinetics；,临床药物动力学Clinical Pharmacokinetics；,LOGO,第二节.药物动力学的研究内容及与相关学科的关系,LOGO,药物动力学的研究领域,LOGO,2.药物动力学与相关学科的关系,多学科交叉的边缘学科,生物药 剂学,临床 药学,药剂学,药物 化学,药理学,LOGO,3. 药物动力学研究意义,新药的研究与设计 指导剂型和药物传输系统的设计或改造 为临床安全用药和合理用药提供依据,LOGO,40%因不适宜的药动学特性被淘汰,仅10%进入临床,LOGO,临床用药方案制定的依据, 给药途径的选择 给药剂量和间隔的确定 用药方案的调整,指导剂型的设计或改造,生物利用度,给药途径、处方工艺、剂型评价,半衰期 稳态血浓,分布特征,靶向制剂,缓控释制剂,LOGO,建立药物动力学模型; 研究药物动力学参数与药效的关系; 研究药物结构与药物动力学规律的意义; 研究药物剂型与药物动力学规律的关系; 借助药物动力学来评价药物安全性和药品质量; 应用药物动力学方法与原理进行临床药物治疗方案的制定。,4. 药物动力学研究内容,LOGO,第三节.药物动力学基本概念,LOGO,一药物动力学模型,1.隔室模型(compartment model),又称为房室模型； 用于描述体内药物量复杂变化过程的常用药物动力学模型； 把药物体内分布与消除速率相似的部分以隔室来表征； 将复杂的机体模拟为隔室的组合，把药物体内过程描述为各隔室间药物量的变化过程； 在同一隔室内，各部分区域中的药物，均处在动态平衡的状态，即一个隔室内的药物视作分布已经完成，而不同隔室之间则继续进行转运与分布。,LOGO,.常用的隔室模型,（1）一室模型(single compartment model)：药物进入机体以后，能迅速向各组织、器官、体液分布，以致在体液与各组织器官很快达到分布上的动态平衡，成为动力学上的“均一”状态。 （2）二室模型(two compartment model)：药物进入机体以后，能很快进入机体的一部分组织、器官、体液，分布时间可以忽略不计，可近似地把这些组织、器官、体液，一起构成一个隔室，称为“中央室”，简称“中室”；但药物进入另一部分组织、器官、体液时速度较慢，另外构成一室，称为“外周室”，简称“外室”。 (3) 多室模型 (multicompartment model):在二室模型的外室中又有一部分组织、器官或细胞内药物的分布更慢，则可以从外室中划分出第三隔室。分布稍快的为“浅外室”，分布慢的为“深外室”。可按这种方法将体内处置速率有多种水平的药物划分为多室模型。,LOGO,* Physiological pharmacokinetic model,* Pharmacokinetic-pharmacodynamic link model,LOGO,二药物转运的速度过程,1. First order process:药物在体内某部位的转运速度与该部位的药量或血药浓度的一次方成正比的速度过程，也称一级转运速度过程或称一级动力学过程； 半衰期与剂量无关； 一次给药的血药浓度时间曲线下面积与剂量成正比； 一次给药情况下，尿排泄量与剂量呈正比； 多数药物体内过程都表现为一级速度过程,LOGO,Zero order process: 药物的转运速度在任何时间都是恒定的，与药物量或浓度无关的速度过程； 恒速静脉滴注； 控释制剂； 生物半衰期随剂量的增加而延长；药物从体内消除的时间取决于剂量的大小,LOGO,. nonlinear processes: 半衰期与剂量有关； 一次给药的血药浓度时间曲线下面积与剂量不成正比； Michaelis-Menten型速度过程或米氏动力学过程； 药物的体内过程有酶和载体的参与，药物在高浓度时药物的代谢酶被饱和或参与药物透膜过程的载体被饱和； capacity limited processes,LOGO,三药物动力学参数,Rate constant,药物转运速率,转运速率常数,药物量,级数,n=1, 一级转运速率常数 n=0,零级转运速率常数,LOGO,The rate constants in Pharmacokinetics: Ka 吸收速率常数 K 总消除速率常数 Ke 尿药排泄速率常数 K12 二室模型中，药物从中央室向周边室转运的一级速率常数 K21 二室模型中，药物从周边室向中央室转运的一级速率常数 K10 二室模型中，药物从中央室消除的一级速率,LOGO,生物半衰期,biological half life t1/2,t1/2表示药物在体内通过各种途径消除一半所需的时间。,LOGO,3.表观分布容积,它是给药剂量与血药浓度间相互关系的一个比例常数。V = X0 / C0 它不代表体液的真实体积，仅表明当所给剂量如以该药的血药初浓度来分布时所需的理论体积数。X0为静脉注射剂量，C0为血药初浓度。,LOGO,Clearance 指机体在单位时间内能清除掉相当于多少体积的流经血液中的药物。,4.清除率,LOGO,第四节 拉普拉斯变换(LaPlace transformation) 及其在药物动力学研究中的应用,LOGO,Laplace transform 一种微分方程或积分方程求解的简化方法 把微分方程通过积分变换，转换为代数方 程求解 求解后，由逆变换即得原方程的解 简易方便,LOGO,一定 义,函数f(t)的拉普拉斯变换定义为,L 为拉普拉斯变换符号 f(t)为原函数即给定的时间函数 S为参变量或拉氏运算子 F(s)叫象函数即f(t)的拉氏变换,LOGO,二拉普拉斯变换的性质与公式,常数的拉普拉斯变换,常数与原函数积的拉普拉斯变换,函数和的拉普拉斯变换,LOGO,4原函数导数的拉普拉斯变换,5指数函数的拉普拉斯变换,LOGO,三拉普拉斯变换表与常微分方程的解,LOGO,(一)拉普拉斯变换表,将某些函数的表达式,采用拉普拉斯积分导出了这些函数表达式的拉普拉斯变换,而造出了拉普拉斯变换表,查表可省略积分步骤.,LOGO,LOGO,LOGO,2,3,解所得拉氏变换的代数方程,求出代数方程解的逆变换(查表),(二)常微分方程的解,LOGO,令,举例,求解微分方程,两边取拉氏变换,t=0, X=0,LOGO,Bo Wang,Associate Professor of Pharmaceutics,Department of Pharmaceutics,China Pharmaceutical University,LOGO,第九章 单室模型,9-1 药物动力学研究和隔室(房室)模型方法介绍 9-2 静脉快速推注(静注)途径 9-3 静脉滴注途径 9-4 血管外给药途径,LOGO,9-1药物动力学研究和隔室(房室)模型方法介绍,1. 给药后药物体内的命运,2.药物动力学定义,3.药物动力学研究方法学,4.什么是模型?,5.模型的作用是什么?,6.药物动力学模型,7.药物动力学模型分类,LOGO,1. 给药后药物体内的命运,给药途经,ADME,LOGO,2. 药物动力学定义, the study of the time course of drug and metabolite levels in different fluids, tissues, and excreta of the body, and of the mathematical relationships required to develop models to interpret such data.,LOGO,3. 药物动力学方法,方法,模型化方法,非模型化方法,(经典) 房室模型方法,生理模型方法,基于统计矩理论的非房室模型方法 第12章,第16章,LOGO,4. 什么是模型( model)?,5. 模型的作用,“好的”“成功的” 模型,数学模型，模型, 一种假设或基于假设条件下，通过对自然界中与生理、 化学、物理等有关现象的认知，采用数学方法简明地阐明 其定量关系的方法, 能够将科学观察中得到的(大量)数据概括为可表征 整个数据的几个数值(即参数),LOGO,C12H22O11 + H2O 蔗糖,C6H12O6 + C6H12O6 葡萄糖 果糖,蔗糖水解速率,蔗糖浓度, 一级反应,C12H22O11,时间t 浓度 t1 C1 t2 C2 t3 C3 t4 C4 t5 C5 t6 C6 t7 C7 t8 C8 ,LOGO,6. 药物动力学模型PK Model, 在一定的假设条件下，定量阐明、分析给药后血药浓度经时过程的模型方法,易于从数学的角度解释人或动物用药后药物浓度与 时间的关系(建立方程式),可用于预测给药后体液中药物浓度经时过程,便于将药物浓度维持在治疗范围内和设计给药方案,定量评估疾病对药物体内配置的影响，阐明与疾病 相关的体内药物配置改变的机理,判定药物-药物相互作用的机理,预测药物浓度药效的关系,LOGO,观察( observations)在先， 分析(the explanation)其后,模型化方法,LOGO,7. 药物动力学模型分类,(经典)隔室(或房室)模型 Compartmental models,生理模型 Physiological models Physiologically based models,(1) 隔室模型,假定人体是由一系列隔室组成，物质在隔室之间可以相互 交换情况下，用来分析与解释给药后血液等介质中药物 浓度变化规律的药动学模型。,什么是隔室或房室(compartment)?,但认为隔室是由一组具有相近血流量且药物有近似亲和性 的组织所构成；,隔室为一虚构抽象的空间，隔室并非一真实的解剖生理区域，,在每一隔室界限内，如同在一充分混合的均一空间内， 药物分子转运与分布，具有动力学上的“均匀性”,LOGO,两类隔室模型,乳突隔室模型Mammilary compartmental model,链状隔室模型Caternary compartmental model,1) (线性)乳突隔室模型,乳突隔室模型由一中央室和一个以上与中央室进行 交换的外周室组成。,中央室往往用来代表血浆和血流丰富的组织, 血液中药物浓度的变化中央室中药物浓度变化, 药物在血流丰富的组织(中央室一部分)中“迅速”达到 分布平衡;,LOGO,外周室通常是由血流量不丰富的组织或器官组成。, 药物由血液向外周室分布的速度明显慢于向中央室的速度,t1/2长,外周室,毒性,累积,LOGO,1,4,n-1,n,3,2,输入(服药),输出(消除),乳突房室模型,LOGO,常见乳突隔室模型,单室模型,双室模型,输入,输出,输入,输出,三室模型,输出,输入,LOGO,(线性)单室模型,输出,输入,何为单室模型?,此模型假设输入体内的药物在血液或血浆中达到瞬间 混合，且体内药物在血浆和血管外组织之间能迅速进行 交换(注：血管外组织总体看着为单一、混合均匀和匀 一的空间)；,假定前提：瞬间平衡,血浆或血清、尿液是这一混合均匀和匀一的空间的 参照样品。故参照样品的浓度或数量的任何变化反映了 这一混合均匀的空间存在同样程度的变化。,LOGO,此模型假设输入体内的药物在血液或血浆中达到瞬间 混合。但是，混合均匀需要的实际时间通常很短，常在几分钟内，但与通常的取样时间相比，可忽略不计。,单室模型不能严格地完全代表实际情况，但对许多药物 而言，单室模型很合理近似代表实际情况。,LOGO,2,2) 链式隔室模型,3,1,输入,链式隔室模型,n,LOGO,隔室模型,“闭性”隔室模型,输入输出,输入无输出,内源性物质,外源性物质,“开性”隔室模型,线性、乳突、“开性”隔室模型,LOGO,(2) 生理模型,Cp, Vd,QCA,QCV,消除,(器官)清除率(CL)等于血流量(Q)与提取率(ER)的乘积， 即CL = QER,器官或组织,隔室模型,kel,不考虑血流量，清除率CL = kelVd,解剖区域 生理功能,LOGO,k12,k21,隔室模型,生理模型,动脉血流量,静脉血流量,LOGO,9-2 静脉(快速)注射,1.静脉(快速)注射后血药浓度的药动学分析,1) 单室模型的数学表征,以静注和一级消除为特征的单室模型示意图,静注 (X0),体内药量 (X),kel,消除,体内药量的任何改变,药物从体内的消除,LOGO,消除包括,原型药物经肾的排泄,药物的肝代谢,其它显著的消除过程,消除速度常数,一级动力学,总体消除速度常数 (kel) 等于各个排泄、代谢及其它 可能消除过程的速度常数之和，即,ke: 一级排泄速度常数,km:一级代谢速度常数,LOGO,根据一级动力学，药物从隔室中的总体消除速度(dX/dt) 用 如下微分方程式表征：,时间0 t 积分(t=0，X = X0(给药剂量),上式 X 是t时刻体内药量，kel 是一级消除速度常数,LOGO,(表观)分布容积(Vd) (apparent volume of distribution),定义 一比例常数，系体内药量与参比体液如血液/全血中药物浓度之比，即,因此,LOGO,LOGO,C0：y-轴截距,LOGO,2) 表观分布容积(Vd)计算,C0: 静注后t = 0瞬间血药浓度, 回归直线向y-轴外推,LOGO,关于Vd讨论:,Vd 不具衡量解剖空间大小的真实生理意义;,计算得到的Vd 仅是一虚拟空间大小,可看成为达到与血药浓度相等的浓度，相同量的药物所需体液的体积；,血浆 4L,细胞间液 10 L,细胞内液 28L,生理体液,Vd 为体内药量与由此剂量产生的血药浓度之比;,表观分布容积,LOGO,大多数药物并不在整个体液中均匀分布，有些药物仅分布于细胞外液或血浆室中，具备一定脂溶性的药物才能扩散进入细胞内；,Vd 能够说明药物在体内的生理分布特征，Vd 小，通常 表示药物的分布局限于血浆室或细胞外液，Vd大，通常 表示药物的分布会扩大到细胞内液；,许多方面弱碱性药物具有较大的Vd,为什么?,LOGO,根据非模型化方法计算Vd,Dost 公式,LOGO,3) 计算消除半衰期 t1/2 (时间),t1/2 血药浓度降低一半所需要的时间,4) 计算一级消除速率常数 k1/2 (时间-1),log C t,ln C t,回归分析,LOGO,5) 计算血药浓度经时曲线下面积 AUC,F; CL Vd,AUC计算,理论计算,即如已知 X0, kel 和 Vd, 则,线性动力学,Dost 公式,LOGO,数值近似估算 梯形法(trapezoidal rule),time,concentration,Cn-1,Cn,tn-1,tn,Cp,tp,t1,C1,?,?,?,(n=2),C0: 外推估算值,LOGO,(absorbed) Dose,AUC,给药剂量与 AUC 的线性关系,LOGO,6) 计算清除率 CL (体积/时间),清除率 一衡量药物从体内清除的参数, 单位时间内药物的机体清除总量与当时血浆中药物浓度之比(体积时间), 指单位时间内含有药物的血浆被机体清除的体积多少,CL, Vd, kel,自变量? 因变量?,LOGO,Effect of quinidine on the pharmacokinetics of digoxin after an intravenous dose in 6 subjects. Hager et al. N Engl J Med 300:1238-1241, 1979.,t1/2 Vd CL hr L/kg mL/min/kg,control 42 10.9 3.08,treatment 44 7.4 1.96,7) 体内剩余量,LOGO,单室模型假设成立情况下，估算参数的方法小结,时间 t1 t2 t3 t4 tp 血药浓度测定值 C1 C2 C3 C4Cp,最小二乘法线性回归分析,斜率,kel, t1/2,C0,LOGO,表 9-1. 常见的药动学参数与符号,LOGO,2. 静注后尿药数据的分析,消除 代谢 + 排泄,静注 (X0),kel,消除,X0,膀胱中 的尿液,ke,km,尿样采集方便、非入侵,代谢物,LOGO,部分或完全通过尿液消除的药物 测量尿药排泄,为间接测定生物利用度的方法；,结合粪便中药物排泄，可了解和分析药物排泄途径;,可估算以原型型式或以代谢物消除的比例；,特别可用于儿童用药的体内分析；,估算PK参数;,LOGO,尿药数据分析与血药浓度分析差别之一,原因, 以量(CV)非浓度来表征尿液中药物, 产生的尿液体积变化无规律，受许多因素影响，例如,饮食,饮水量,意识,膀胱排空程度,影响排泄速度的尿液pH变化,LOGO,静注 (X0),kel,消除,X0,(X: 体内药量),Xu,Xu: 经尿排泄的原型药物量,1) 尿药排泄(速度)速度的药动学分析 (Rate Plot),ke,(ke:肾排泄一级速率常数),LOGO,(回归)直线斜率: -kel/2.303 y- 轴截距: keX0 km = k - ke (假定 ke = krenal),排泄的药量,尿样收集的时间间隔,little by little,fractional or shorter,LOGO,Table 9-2. 尿药速率计算,LOGO,tmidpoint,log (Xu/t),Slope = -kel/2.303,ke= antilog(y-intercept)/X0,km=kel-ke,LOGO,无其它排泄途径,LOGO,2) 待排泄尿药量的药动学分析(亏量法, ARE Plot, Sigma-minus method),0 t (尿样采集期)积分,LOGO,当 t ,fe,LOGO,上式的对数形式:,log(ARE) t,log(ARE) t 线性回归分析 斜率-kel/2.303， y-轴截距log(keX0/kel),t,log ARE or log(Xu, -Xu),斜率 = -kel/2.303,ke= kelantilog(y-轴截距)/X0,km=kel-ke,LOGO,Table 9-3. 待排泄尿药量的药动学分析(亏量法),LOGO,LOGO,3)尿药排泄速度法与亏量法的比较,采集样品时间长(7t1/2),排泄速度数据通常要比 待排泄尿药量数据要离散,可判断消除速度过程,斜率= -kel/2.303,y-轴截距= log(keX0),y-轴截距= log(keX0/kel),LOGO,一定量原型药物经尿排泄；,获取有效尿药数据的一些要求,分析方法的专属性；,尽可能频繁取样及必要的实验取样延续时间,实验条件的严格控制(一减少pH和排尿量的变化),LOGO,3.静注后血液中代谢物的药物动力学研究分析,1) 研究药物代谢物的意义,Houston JB. Drug metabolite kinetics. Pharmac Ther 15:521-552, 1982,Glutethimide,4-Hydroxyglutethimide,LOGO,关注代谢物的主要原因,药理作用 毒性 抑制 置换取代,2) 生物转化产生的结果,有活性的药物变成无活性的代谢物,有活性的药物变成活性的代谢物,无活性的药物变成有活性的代谢物,有活性的药物变成有反应活性的代谢物,LOGO,体内原形药物,以原形排泄 的药物,形成一 代谢物,从体内消除 的代谢物,Bolus Dosing (X0),静注后体内一代谢物以一级动力学配置的单房室模型示意图,原形药物代谢 via 代谢物生成,3) 代谢物的药物动力学,M,kmel,体内代谢物(量)变化速度,=,此代谢物生成速度,-,此代谢物消除速度,(kel=km+ke),ke,km,X,LOGO,上式中 X 为体内原型药物量；M为体内一代谢物量；km为 此代谢物一级生成速度常数；kmel为此代谢物一级消除速度 常数,积分,LOGO,此代谢物,原型药物,第一种情况：如果 kmelkel (kel=km+ke),vs,什么是限速步骤 the rate-limiting step？,当 t ,LOGO,kel kmel, 平行，t1/2 代谢物原形药物, 代谢物消除半衰期受原形药物消除速度的制约,如果 km=kel, 或此代谢物生成为原形药物消除的主要途径， 可认为此代谢物生成速度制约或限制其体内配置,因为 kmelkel,LOGO,第二种情况：如果kmel kel,vs,当 t ,LOGO,kel kmel, kel kmel, t1/2代谢物原形药物, 代谢物消除半衰期受其自身消除速度的制约, 因为 kmel kel,如果 km=kel,LOGO,第三种情况，如果 kmel 和 kel 数值大小相近,？,neither step is rate-limiting,LOGO,What changes occur to the chemical of structure parent drugs via drug metabolism?,phase I reaction,phase II reaction,E) What are common differences between the metabolites and the parent drug concerning the physicochemical properties?, oxidation, reduction, hydrolysis, glucuronidation, acetylation, methylation, sulfate conjugation, etc,how about aqueous solubility?,increase?,what kind of metabolites?, glucuronide conjugate , sulfate conjugate, etc,decrease?,what kind of metabolites?, acetylated metabolite,LOGO,Plasma concentrations of tolbutamide and hydroxytolbutamide after an i.v. bolus dose of 1 g. Note the concentrations of tobutamide and its metabolite decline in parallel. The volume of distribution of tolbutamide and hydroxy-tolbutamide are similar. From: Matin SB, Rowland M. Determination of tolbutamide and its metabolites in biological fluids. Anal Letters 6:865-876, 1973.,LOGO,9-3 静脉(恒速)滴注,1.静脉滴注简介,2. 零级输入与一级消除的单室模型数学表征,3. 稳态血药浓度和达到稳态所需的时间,4. 停止滴注后血药浓度,5. 负荷剂量,LOGO,1. 静脉滴注简介,1) 静脉给药模式,静脉(快速、瞬间)注射,静脉(恒速)滴注,2) 以零级速度给药的途径有,通过输液泵或简单滴注控制的静脉输入,胃肠内的零级吸收，或植入性给药装置,3)静脉滴注给药的优点,准确持续输入药物 落在治疗范围内的恒定的血药浓 度水平，适合个体化给药的需求,静脉滴注给药 治疗范围狭窄、半衰期短药物 在一段时间内恒定一致的疗效,LOGO,无重复给药方式造成的血药浓度波动起伏,可方便维持或终止药物治疗,可避免静脉快速注射造成的副作用，如在注释部位药物 沉淀、重结晶,静脉滴注输液中同时补充电解质和营养物,准确估算全身清除率,4)静脉滴注给药的某些缺点, 生产和使用成本高,LOGO,2.零级输入与一级消除的单室模型数学表征,均一隔室,输出,kel,X,k0,输注开始后，t 时刻体内药量的变化,输入,以零级输入和一级消除为特征的单室模型示意图,k0: 输入速率 (质量/时间),LOGO,L氏变换,“整理”,L氏逆变换,假定表观分布容积 (Vd),故,因为 Vd kel=CL,LOGO,3.稳态血药浓度和达到稳态所需的时间,1) 稳态血药浓度(坪浓度),常数,滴注后血药浓度最大值,Css：稳态血药浓度或坪浓度,Css 文献中报道的有效血药浓度,LOGO,达稳态,输入速度 = 输出速度,LOGO,LOGO,X,Homogenous Compartment,Output (Elimination),k,k0,Input,k0: zero-order infusion rate (unit: mass/time),Homework,k: zero-order elimination rate constant,What is the drug concentration-time course? Does it reach steady state of the level?,LOGO,2)达到稳态所需的时间,何时达到稳态？,静脉滴注开始后,达到稳态血药浓度Css 90, 95, 或99%的时间,fss: 稳态血浓或坪浓度Css分数,LOGO,与药物 t1/2 有关,与 k0 和 Css无关,Table 9-4. 达稳态血浓或坪浓度分数(fss)与药物半衰期 t1/2 的关系,LOGO,LOGO,50%,95%,99%,LOGO,50% Css,LOGO,LOGO,LOGO,4.停止滴注后血药浓度,静脉恒速滴注时,如经过T后停止滴注,停止滴注后,上式中 t为停止滴注后起始时间,如 T ,LOGO,应用, 达Css，测定 kel和t1/2,LOGO,5.负荷剂量(loading dose)与静脉滴注,静脉滴注,4.32t1/2,95%Css,如何尽可能快达到稳态?, 静脉注射负荷剂量(XL)，同时以k0进行静脉滴注,静脉注射,静脉滴注,如果属于线性动力学，相加性,LOGO,微分,t 达 Css (常数),瞬间达到Css所需的负荷剂量,LOGO,血药浓度(之和),LOGO,LOGO,Bo Wang,Associate Professor of Pharmaceutics,Department of Pharmaceutics,China Pharmaceutical University,LOGO,9-4. 血管外给药,1. 血管外给药途径,2. 一级吸收与一级消除模型的数学表征,3. 运用残数法估算模型参数,4. 吸收时滞,5. ka与kel估算的倒置,LOGO,1. 血管外给药途径, 口服给药，p.o., 肌肉注射， i.m., 舌下给药, 直肠给药, (许多情况下) 透皮给药,给药部位,血液循环,屏障,LOGO,经胃肠道途径或其它血管外途径给药后、药物的吸收受 如下因素的影响,1) 药物的理化性质；,2) 所使用的剂型；,3) 吸收部位的解剖与生理特征,吸收,定义,吸收速度与程度,衡量吸收的参数?,LOGO,影响药物吸收速度和程度的屏障机理:, 理化屏障,稳定性、溶解度、崩解与溶出,油/水分配系数、剂型 因素等,与细菌有关的药物降解，酶催化的代谢如首过效应, 生化屏障,Back to p10,LOGO,不管影响吸收的屏障是什么，总体吸收速度往往可用一级或零级动力学表征。,LOGO,X,均一的隔室,消除,kel,ka,一级吸收与一级处置的单室模型示意图,2.一级吸收与一级消除模型的数学表征,Xa,吸收部位,制剂(X0),浓度梯度,LOGO,一般地说，药物的跨膜转运或吸收属于被动扩散，符合 一级动力学行为；如假设零级动力学可显著改善模型分 析，或实验证明属于零级动力学，可采信零级动力学过程。,在吸收部位,上式中Xa 是t 时刻胃肠道内以溶液状态存在的药物总量， ka是药物在胃肠道内一级吸收速度常数，-dXa/dt 药物从 胃肠道消失的速度。,步骤1 L氏变换,LOGO,步骤 2 整理,步骤 3 L氏逆变换,上式 Xa(0) = 剂量,结论：胃肠道内吸收部位药量 单指数方式降低,LOGO,=,药物输入速度,-,药物输出速度,=,药物吸收速度,-,药物消除速度,体内的药量变化速度,步骤1 L氏变换,LOGO,步骤2 “整理”,FXa(0),ie, FDose,forward to p5 for F,t = 0，X(0) = 0,LOGO,步骤 3 L氏逆变换,上式 FX0 是从吸收部位经吸收到达血液循环系统的药物总量,消除,吸收,LOGO,Cmax,tmax,吸收相absorption phase,吸收后相post-absorption phase,消除相elimination phase,LOGO,1) AUC,A. 理论计算AUC,Dost 公式,讨论,LOGO,B. 梯型法,2) tmax,at tmax，,Cmax = f (tmax)?,LOGO,3) Cmax,4) F (生物利用度),(假定清除率恒定),5) 总体清除率(CL)与表观分布容积(Vd),LOGO,3.运用残数法估算模型参数,1)残数法, 传统、常规但不准确的方法, 在满足ka kel条件下，根据残数法，利用血浓数据估算ka和kel 的初始值。,运用非线性回归程序：可进行模型分析并较为准确估算ka和kel,两项指数项,如 ka kel,C 0,如 ka kel,C 0,大多数情况下ka kel 成立,?, 高度的通用性、准确性和应用性,LOGO,2)运用残数法估算模型(kel 和ka )参数初始值的步骤,ka kel,假定 ka kel,在消除相阶段,尤其是 t ,即在血药浓度经时曲线的末段, 消除(非吸收)是决定或 影响血药浓度水平的主要因素,log C t,即(半对数坐标)消除相末段C t 直线,LOGO,残数法估算模型参数步骤,作C t 半对数图,对C t消除相阶段数据进行最小二乘法线性回归得斜率, kel,将回归直线反向延长至y-轴得截距, logkaFX0/(Vd(kel-ka),将曲线开始阶段(吸收相)的实验取样时间点代入上式计算, 外推理论浓度计算值Ce,LOGO,Ce-C: residual (残数),log(CeC) t,(吸收相)残数对数值 t,计算(Ce C)残数值,Ce1C1 at t1 (=Cr1),Ce2C2 at t2 (=Cr2),Ce3C3 at t3 (=Cr3),Ce4C4 at t4 (=Cr4) ,LOGO,(吸收相)残数对数值 (Cr=Ce-C) t进行最小二乘法线性回归得斜率，回归直线反向延长至y-轴得截距, ka, logkaFX0/(Vd(kel-ka),LOGO,残数法,外推线,残数线,LOGO,4.吸收时滞(Lag time of absorption),时滞：真实的药物吸收开始时间与给药时间之差,可能的原因：,生理因素如胃空时间和小肠蠕动,药物理化因素如为一弱碱性药物,处方因素如为包衣片,吸收时滞(t0 or tlag )的计算：,作图估算,借助计算机程序进行嵌合,back to p21,LOGO,5. ka与kel估算的倒置 (Flip-flop of ka and kel),1) 正常情况下可合理假设和认定 ka kel,kel,ka,但也主观推论,在绝大多数情况下 是合理的假设,LOGO,2) 大多数溶液或快速溶出型制剂中药物一小时内至少吸收 一半,ka 1.38 0.693 hr-1,但如果药物 kel 0.69 hr-1,易出现ka与kel估算的倒置,kel,ka,LOGO,通常情况下,此类药物适合口服吗？,3) ka与kel估算倒置定义, (如果一药物具有较大的kel (假设 0.69 hr-1)根据口服 等血管外给药后血药浓度数据处理得到的一级消除速度常 数kel实际上为一级吸收速度常数ka, 而一级吸收速度常数ka 代表一级消除速度常数kel；该药的消除速度大于吸收速度,少数情况下,p.o.,iv bolus injection,vs,kel,kel,=,kel,kel,根据口服数据 得到的 ka,=,kel,LOGO,5) 如何确定根据口服给药的血药浓度数据的得到的是准确的 kel 和 ka 估算值?,4) 出现ka与kel估算倒置的典型药物,异丙肾上腺素 isoproterenol 水杨尿酸salicyluric acid,消除半衰期 吸收半衰期,某些缓释剂制,ka kel,flip-flop,LOGO,Bo Wang,Associate Professor of Pharmaceutics,Department of Pharmaceutics,China Pharmaceutical University,LOGO,第十章 双室模型,10-1 简介 10-2 静脉瞬间注射 10-3 静脉(恒速)滴注 10-4 血管外给药 10-5 多房室模型 10-6 隔室模型的研究 10-7 小结,LOGO,10-1简介,体内能瞬间达到分布平衡药物的典型血药浓度vs时间,LOGO,将人体看成单一的隔室并不准确反映给药后的实际情况,LOGO,事实上，分布达到平衡受许多因素的影响，如：,组织灌流量,药物在该部对生物膜的通透性,药物在组织和血液之间的分配,LOGO,Table 10-1. Blood flow to human tissues and organs of a 70-kg man and 5.4 l cardiac output,Ref: Butler TC. The distribution of drugs. In LaDu BN, et al (eds.), Fundamentals of Drug Metabolism and Disposition. Baltimore, William and Wilkins, 1972.,Forward to p 51 (Q/VT),LOGO,Table 10-2. Permeability of Molecules of Various Size to Capillary,Goldstein A et al: Principles of Drug Action. The Basis of Pharmacology, 2nd. New York, Weily, 1974, p166,(Textbook: T4-3, p81),LOGO,氯奎宁Chloroquine 肝中药物浓度是血液中药物浓度1000倍,四环素Tetracycline 牙齿与骨胳,碘(radiopharmaceuticals) 甲状腺thyroid glands,多氯联苯 (polychlorinated biphenyls) 脂肪组织高度蓄积,药物专属性区域化分布,LOGO,对许多药物而言, 在不同的组织中无法迅速达到药物分布的平衡；,因此，适用于单室模型的假设无普遍性；,在单室模型研究中，如果此假设带来的误差可接受，可以忽视分布(动力学)产生的影响；,如下几种情况可能会产生无法接受的结果：,单室模型无法准确表征给药后的观察结果;,对观察结果存在明显的错误分析；,在计算给药剂量时存在很大误差,LOGO,Table 10-3. 药动学研究中的组织分类,LOGO,中央室Central Compartment,对某些药物而言，中央室一般由血流量高的组织和器官组成，如血液本身，细胞外液、心脏、肝脏、肾、肺、脾等；进入中央室的药物能达到瞬间分布平衡,药物分子通常是进入中央室并从中消除，与给药途径无关,可从中央室中取样，如通过血液(血浆或血清),LOGO,外周室Peripheral Compartment,对某些药物而言，外周室一般由血流量低的组织和器官 构成，如肌肉、脂肪、皮肤等；在外周室中无法达到瞬间平衡,一般假定外周室中药物分子仅能转运到中央室，但不能从外 周室中消除,通常无法从外周室中取样,LOGO,关于compartment 概念的说明:,i) 人们是根据药物体内分布特点提出 compartment;,ii) Compartment是用来解释某项药物体内配置动力学；无法表示药物体内解剖学上存在位置;,iii) Compartment本质上是虚构的，无生理和解剖意义； 或许代表许多组织;,iv) 在中央事和外周室之间无明显的界限.,v) 在绝大多数情况下被视为中央室的组织或器官在一种 (特定)情况下可能为外周室的组成部分 (relativity).,LOGO,10-2 静脉(快速)注射,Mathematical description of the model Discussion on a and b, A and B Estimation of the model parameters Apparent volume of distribution Half-lives of two-compartment model Time course of amount of drug in peripheral compartment: distribution kinetics 7. Summary,LOGO,零级输入与一级消除的双室模型数学表征,中央室,外周室,Bolus Dosing (X0),分布,消除,k12,k21,k10,Xc,Xp,Forward to the page after the next one,LOGO,Central Compartment,Peripheral Compartment,分布,消除,Xc,Xp,Central Compartment,Peripheral Compartment,分布,消除 1,Xc,Xp,消除 2,Back to the previous page: the model assuming elimination from the central compartment,LOGO,1. 模型的数学表征,中央室中药量(Xc)变化,外周室中药量(Xp)变化,t = 0, Xc = X0 (剂量), Xp = 0,LOGO,因为 Xc(0) = 给药剂量 (X0), 同时Xp(0) = 0,步骤1,步骤2,LOGO,步骤 3,根为 -a 和 -b,A = 1 B = k21,a = a b = b,LOGO,外周室 peripheral compartment,第一个根: -a,第二个根: -b,LOGO,中央室表观分布容积：Vc；外周室表观分布