晚期大肠癌一线治疗ppt课件

晚期大肠癌一线规范化治疗,目 录,中国结直肠癌发病现状 晚期结直肠癌一线规范化治疗 可切除/潜在可切除的肠癌肝转移 可切除：新辅助及辅助治疗 潜在可切除：转化治疗 多发转移无手术机会的姑息化疗 疾病进展快、肿瘤负荷大等高危人群 转移瘤不可切除，无症状，疾病进展缓慢/老年或者体力状况较差,目 录,中国结直肠癌发病现状 晚期结直肠癌一线规范化治疗 可切除/潜在可切除的肠癌肝转移 可切除：新辅助及辅助治疗 潜在可切除：转化治疗 多发转移无手术机会的姑息化疗 疾病进展快、肿瘤负荷大等高危人群 转移瘤不可切除，无症状，疾病进展缓慢/老年或者体力状况较差 特殊情况下化疗方案的选择 二线氟尿嘧啶的价值，辅助化疗后近期复发，新辅助化疗后， 转化治疗后,目 录,中国结直肠癌发病现状 晚期结直肠癌一线规范化治疗 可切除/潜在可切除的肠癌肝转移 可切除：新辅助及辅助治疗 潜在可切除：转化治疗 多发转移无手术机会的姑息化疗 疾病进展快、肿瘤负荷大等高危人群 转移瘤不可切除，无症状，疾病进展缓慢/老年或者体力状况较差 特殊情况下化疗方案的选择 二线氟尿嘧啶的价值，辅助化疗后近期复发，新辅助化疗后， 转化治疗后,中国恶性肿瘤发病与死亡 (2010),Ann Transl Med 2014; 2(7) :61.,5,全球结直肠癌发病率状况,结直肠癌在我国的发病率与日俱增，已接近发达国家水平 2012年我国新发病例约25万,GLOBOCAN 2012,男性结直肠癌年龄标准化发病率 （每10万人）,全球结直肠癌死亡率下降，但我国仍存在上升趋势,1. GLOBOCAN 2012; 2. 2006年： W Chen, et al. Chin J Cancer Res 2011; 23(1): 3-9；2007年： W Chen, et al. Chin J Cancer Res 2012; 24(1): 1-8；2008年：W Chen, et al. Chin J Cancer Res 2012; 24(3):171180；2009年：W Chen, et al. Chin J Cancer Res 2013: 25; 10-21；2010年: W Chen, et al. Ann Transl Med 2014; 2(7) :61.3. Bosetti C, et al. Ann Oncol 2013; 24(10):2657-2671.,发达国家死亡率的下降可能得益于3： 早期筛查和诊断率的提高 化疗药物和放疗技术的进步 疾病管理水平的提高,男性结直肠癌年龄标准化死亡率（每10万人）,发达国家1,中国2,中国结直肠癌的规范化治疗势在必行,根据2008年WHO公布的数据，我国结直肠癌5年生存率仅为32 ，而北美为61 。显而易见， 我国结直肠癌治疗水平与国际水平存在明显差距。,中国结直肠癌的规范化治疗势在必行，中国普外基础与临床杂志2011年11月第18卷第11期,目 录,中国结直肠癌发病现状 晚期结直肠癌一线规范化治疗 可切除/潜在可切除的肠癌肝转移 可切除：新辅助及辅助治疗 潜在可切除：转化治疗 多发转移无手术机会的姑息化疗 疾病进展快、肿瘤负荷大等高危人群 转移瘤不可切除，无症状，疾病进展缓慢/老年或者体力状况较差 特殊情况下化疗方案的选择 辅助化疗后近期复发，新辅助化疗后，转化治疗后，二线氟尿嘧啶的价值,Van Cutsem E, et al. Ann Oncol 2014; 00(0): iii1-iii9.,治愈,初始可切,快速缩小肿瘤/ 疾病控制,疾病恶化伴有症状,Group 2,疾病控制/ 低毒,无症状,Group 3,患者,目标,最大程度缩小肿瘤,潜在可切,Group 1,治疗强度,Group 0,手术,方式,治愈 延长无进展生存期,缓解患者疾病症状 提高治疗耐受性 提高生活质量,疾病控制 提高治疗耐受性 提高生活质量,考虑 因素,治愈， 缓解患者疾病症状 延长无进展生存期,目标导向下的个体化治疗,目 录,中国结直肠癌发病现状 晚期结直肠癌一线规范化治疗 可切除/潜在可切除的肠癌肝转移 可切除：新辅助及辅助治疗 潜在可切除：转化治疗 多发转移无手术机会的姑息化疗 疾病进展快、肿瘤负荷大等高危人群 转移瘤不可切除，无症状，疾病进展缓慢/老年或者体力状况较差 特殊情况下化疗方案的选择 二线氟尿嘧啶的价值，辅助化疗后近期复发，新辅助化疗后，转化治疗后，,目标导向下的个体化治疗,Van Cutsem E, et al. Ann Oncol 2014; 00(0): iii1-iii9.,治愈,初始可切,快速缩小肿瘤/ 疾病控制,疾病恶化伴有症状,Group 2,疾病控制/ 低毒,无症状,Group 3,患者,目标,最大程度缩小肿瘤,潜在可切,Group 1,治疗强度,Group 0,手术,方式,治愈 延长无进展生存期,缓解患者疾病症状 提高治疗耐受性 提高生活质量,疾病控制 提高治疗耐受性 提高生活质量,考虑 因素,治愈， 缓解患者疾病症状 延长无进展生存期,初始可切除肝转移的治疗策略: 新辅助化疗 vs 直接手术？,优点 体内肿瘤原位检测对化疗方案的敏感性 早期控制微小转移 使切除更容易、更彻底 部分短期内快速进展者免于手术之苦,缺点 化疗无效，肿瘤进展，原本可切除者失去了手术机会 化疗毒性增加手术和并发症风险 过度治疗反应（完全缓解PCR）“可切除”“不可切除”,新辅助治疗,新辅助化疗方案选择的基本原则,有效性： 对晚期肠癌有效的方案均可（联合） 不必过分追求高反应率，目前不主张三药联合 安全性： 个体化裁量 不主张三药联合或联合靶向，毒性增加,New EPOC研究显示: 西妥昔单抗联合化疗PFS没有获益,Bridgewater, et al. ESMO 2014. Abstract 542P,随机、III期、多中心、开放研究. 主要终点：PFS 结果显示：西妥昔单抗联合化疗组较单纯化疗组缩短PFS,RAS全野生型人群的PFS,化疗基础上增加西妥昔单抗后， 中位PFS 从24.5个月缩短至14.3个月 HR 1.54 95% CI (0.90 2.59) p=0.118,0,20,50,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,40,30,10,PFS,单纯化疗 (n=50),化疗 + 西妥昔单抗 (n=67),时间 (月),0.00,0.25,0.50,0.75,1.00,0,12,24,36,48,60,时间 (月),PFS,化疗组 (n=116)：中位20.5个月 西妥昔单抗组 (n=117)：中位14.1个月 HR=1.49; 95%CI=1.04-2.12; P=0.030,KRAS野生型人群的PFS（ITT）,目 录,中国结直肠癌发病现状 晚期结直肠癌一线规范化治疗 可切除/潜在可切除的肠癌肝转移 可切除：新辅助及辅助治疗 潜在可切除：转化治疗 多发转移无手术机会的姑息化疗 疾病进展快、肿瘤负荷大等高危人群 转移瘤不可切除，无症状，疾病进展缓慢/老年或者体力状况较差 特殊情况下化疗方案的选择 二线氟尿嘧啶的价值， 辅助化疗后近期复发，新辅助化疗后，转化治疗后，,目标导向下的个体化治疗,Van Cutsem E, et al. Ann Oncol 2014; 00(0): iii1-iii9.,治愈,初始可切,快速缩小肿瘤/ 疾病控制,疾病恶化伴有症状,Group 2,疾病控制/ 低毒,无症状,Group 3,患者,目标,最大程度缩小肿瘤,潜在可切,Group 1,治疗强度,Group 0,手术,方式,治愈 延长无进展生存期,缓解患者疾病症状 提高治疗耐受性 提高生活质量,疾病控制 提高治疗耐受性 提高生活质量,考虑 因素,治愈， 缓解患者疾病症状 延长无进展生存期,初始不可切除肝转移的治疗策略： 转化治疗or姑息治疗？,对mCRC有效的全身治疗方案 均可用于转化性治疗,靶向药物 BEV、C-225 Panitumumab Aflibercept,OXA,CPT-11,5-FU CAPE,FOLFOX XELOX FLOX ,FOLFIRI IFL XELIRI ,两药方案 2008年首次报道不可切除肠癌肝转移以XELOX行转化治疗,Coskun U et al. Neoplasma 2008; 55(1): 65-70. ECOG：美国东部肿瘤协作组,Coskun U et al. Neoplasma 2008; 55(1): 65-70.,XELOX化疗后完全切除率11.4%,显著延长生存期,7名（37.2%）患者PR 4名（11.4%）患者接受了完全切除,中性粒细胞减少,发热性 中性粒细胞减少,神经病变,恶心呕吐,口腔黏膜炎,腹泻,XELOX方案安全性良好,奥沙利铂/伊立替康方案 转化性化疗后转移瘤的手术切除率,(K)RAS WT：化疗西妥昔单抗的临床研究,ITT：化疗贝伐珠单抗的临床研究,三药化疗方案-有效性？,#所有病例；*仅有肝转移者,三药方案的安全性：毒性较大!,诱导治疗期,维持治疗期,目 录,中国结直肠癌发病现状 晚期结直肠癌一线规范化治疗 可切除/潜在可切除的肠癌肝转移 可切除：新辅助及辅助治疗 潜在可切除：转化治疗 多发转移无手术机会者：姑息化疗 疾病进展快、肿瘤负荷大等高危人群 转移瘤不可切除，无症状，疾病进展缓慢/老年或者体力状况较差 特殊情况下化疗方案的选择 二线氟尿嘧啶的价值，辅助化疗后近期复发，新辅助化疗后，转化治疗后，,目标导向下的个体化治疗,Van Cutsem E, et al. Ann Oncol 2014; 00(0): iii1-iii9.,治愈,初始可切,快速缩小肿瘤/ 疾病控制,疾病恶化伴有症状,Group 2,疾病控制/ 低毒,无症状,Group 3,患者,目标,最大程度缩小肿瘤,潜在可切,Group 1,治疗强度,Group 0,手术,方式,治愈 延长无进展生存期,缓解患者疾病症状 提高治疗耐受性 提高生活质量,疾病控制 提高治疗耐受性 提高生活质量,考虑 因素,治愈， 缓解患者疾病症状 延长无进展生存期,奥沙利铂/伊立替康为主方案:疗效相似,V308研究显示:FOLFOX/FOLFIRI 互为二线,疗效相似,Tournigand C, et al. J Clin Oncol 2004; 22: 229-237,OS,30,2组：ESMO指南推荐,31,NCCN指南推荐：组2晚期结直肠癌一线化疗 以5-Fu /卡培他滨为基础的联合方案,XELOX/FOLFOX靶向药物（2A） 卡培他滨/5-Fu/Lv靶向药物（2A） FOLFIRI靶向药物（2A） FOLFOXIRI靶向药物（2A）,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology .Colon Cancer & Rectal Cancer. V2 2014,初始为两组开放性研究 (n=634),靶向药物的III期试验结果提示治疗有效后，试验方案被修订为 2x2安慰剂对照设计 (n=1 400),招募患者 2003年6月 2004年5月,招募患者 2004年2月 2005年2月,治疗时间至少持续48周或直至疾病进展 主要研究终点2 ：PFS 次要研究终点2： OS，ORR，缓解持续时间，至治疗失败时间,NO16966研究：XELOX对比FOLFOX4 作为转移性结直肠癌一线治疗，疗效相似，不良反应更少,Cassidy J, et al. British Journal of Cancer 2011; 105: 58-64 Cassidy J, et al. J Clin Oncol. 2008; 26(12): 2006-2012.,NO16966 :FOLFOX与XELOX有何区别？,Cassidy J, et al. J Clin Oncol. 2008; 26(12): 2006-2012. Cassidy J, et al. British Journal of Cancer 2011; 105: 58-64,FOLFOX-4/FOLFOX-4 + 安慰剂/FOLFOX-4 + 靶向药物 (n=1,017；847例事件)；mOS：19.5个月 XELOX/XELOX + 安慰剂/XELOX + 靶向药物(n=1,017；820例事件) ；mOS：19.8个月,时间（天）,评估概率,时间（月）,评估概率,FOLFOX-4/FOLFOX-4 + 安慰剂/FOLFOX-4 + 靶向药物(n=1,017；826例事件) XELOX/XELOX + 安慰剂/XELOX + 靶向药物(n=1,017；813例事件),PFS XELOX方案非劣效于FOLFOX1,OS XELOX方案与FOLFOX相当2,NO16966：XELOX vs FOLFOX XELOX在血液学方面的安全性更好,XELOX方案3/4级粒细胞减少及粒减性发热的发生率均低于FOLFOX,Cassidy J, et al. British Journal of Cancer 2011; 105: 58-64,回顾性研究显示： XELOX方案慢性神经毒性发生率低于FOLFOX,A. A. Argyriou, et al. Ann Oncol. 2012; 23(12): 3116-22.,P=0.002,P=0.525,两种靶向药物的比较:C225 vs AVASTIN FIRE-3研究: 西妥昔单抗显著延长KRAS-WT患者OS？,总缓解率 (%),西妥昔单抗,贝伐珠单抗,p=0.18 OR=1.18 (95% CI 0.851.64),治疗分组,KRAS-WT患者*的ORR 研究者评估,*在 EU，西妥昔单抗的适用于RAS-WT mCRC患者 CI = 置信区间; HR = 风险比; OR = 比值比; PFS = 无进展生存期 Heinemann, et al. Lancet Oncol 2014,0,OS估计值,1.0,0.75,0.50,0.25,0,KRAS-WT患者*的OS,28.7,25.0,HR=0.77 (95% CI: 0.620.96) Log-rank p=0.017,0.25,0.50,KRAS-WT 患者*的PFS 研究者评估,1.0,0.75,0,HR=1.06 (95% CI: 0.881.26) p=0.547,10.0,10.3,PFS估计值,时间 (月),12,24,36,48,60,72,两种靶向药物的比较C225 vs AVASTIN CALGB/SWOG 80405: 主要研究终点OS并无差异*,0,时间 (月),12,24,36,48,60,72,84,OS 估计值,1.0,0.75,0.50,0.25,0,29.0 (95% CI: 25.731.2),29.9 (95% CI: 27.032.9),HR=0.925 (0.781.09) p=0.34,*ITT 人群 = KRAS WT mCRC患者。在 EU，西妥昔单抗的适用于RAS-WT mCRC患者 Venook, et al. ASCO 2014,目 录,中国结直肠癌发病现状 晚期结直肠癌一线规范化治疗 可切除/潜在可切除的肠癌肝转移 可切除：新辅助及辅助治疗 潜在可切除：转化治疗 多发转移无手术机会的姑息化疗 疾病进展快、肿瘤负荷大等高危人群 转移瘤不可切除，无症状，疾病进展缓慢/老年或者体力状况较差 特殊情况下化疗方案的选择 辅助化疗后近期复发，新辅助化疗后，转化治疗后，二线氟尿嘧啶的价值,目标导向下的个体化治疗,Van Cutsem E, et al. Ann Oncol 2014; 00(0): iii1-iii9.,治愈,初始可切,快速缩小肿瘤/ 疾病控制,疾病恶化伴有症状,Group 2,疾病控制/ 低毒,无症状,Group 3,患者,目标,最大程度缩小肿瘤,潜在可切,Group 1,治疗强度,Group 0,手术,方式,治愈 延长无进展生存期,缓解患者疾病症状 提高治疗耐受性 提高生活质量,疾病控制 提高治疗耐受性 提高生活质量,考虑 因素,治愈， 缓解患者疾病症状 延长无进展生存期,3组：ESMO指南推荐,41,NCCN指南推荐: 不适合强烈化疗的 mCRC患者，一线化疗可使用单药方案,如何使不可切除的mCRC患者有更长生存获益？,Van Cutsem E, et al. Ann Oncol 2014; 00(0): iii1-iii9.,治愈,初始可切,快速缩小肿瘤/ 疾病控制,疾病恶化伴有症状,Group 2,疾病控制/ 低毒,无症状,Group 3,患者,目标,最大程度缩小肿瘤,潜在可切,Group 1,治疗强度,Group 0,手术,方式,治愈 延长无进展生存期,缓解患者疾病症状 提高治疗耐受性 提高生活质量,疾病控制 提高治疗耐受性 提高生活质量,考虑 因素,治愈， 缓解患者疾病症状 延长无进展生存期,治疗模式：维持治疗价值 联合化疗至进展氟尿嘧啶/或靶向维持至进展,1. Giuliani F, et al. Cancer Treat Rev. 2010; 36 Suppl 3: S42-5. 2. Seeley G. Oncologist. 2012; 17(1): 9-10 3. Tournigand C,et al. J Clin Oncol. 2006; 24(3): 394-400 4. Chibaudel B,et al. J Clin Oncol. 2009 ; 27(34): 5727-33 5. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology .Colon Cancer & Rectal Cancer. V2. 2014,维持 vs 间断,1、 six cycles of modified FOLFOX7 (mFOLFOX7) followed by simplified leucovorin plus bolus and infusional fluorouracil until progression 2、six cycles of mFOLFOX7 before a complete stop of chemotherapy 3、 Reintroduction of mFOLFOX7 was scheduled after tumor progression in both arms. 4、The primary study end point was duration of disease control (DDC).,单纯化疗维持治疗的研究：发端,OPTIMOX2 结果,维持组 间断组 P,RR(%) 59.2 59.6 NS PFS(mo) 8.6 6.6 0.0017 OS(mo) 23.8 19.5 0.42 DDC(mo) 13.1 9.2 0.046,Benoist Chibaudel JCO.2009.23.4344,维持治疗间断治疗,靶向药物维持治疗证据,贝伐珠单抗+ 卡培他滨,初始 未治疗的mCRC患者,贝伐珠单抗 + XELOX (6 周期),贝伐珠单抗单药,贝伐珠单抗+ XELOX *6周期,MACRO 1,贝伐珠单抗+ 厄洛替尼,贝伐+FOLFOX7/ XELOX2/FOLFIRI (612 周期),贝伐+XELOX,贝伐+ 卡培他滨,贝伐 5-FU/LV 或卡培他滨,XELOX/FOLFOX + 贝伐再次诱导 直至二次进展,PD1,AIO0207,PD1,XELOX /FOLFOX + 贝伐诱导 (24 周),贝伐珠单抗 + XELOX,贝伐联合 卡培他滨 维持,贝伐联合 厄洛替尼维持,贝伐单药维持,STOP and GO,DREAM,CAIRO3,mFOLFOX6+ 西妥昔单抗 x8,单独西妥昔单抗,MACRO 2,西妥昔 单药维持,维持治疗目前已成为 不可手术晚期肠癌合理的治疗模式1,2,3,1. Giuliani F, et al. Cancer Treat Rev. 2010; 36 Suppl 3: S42-5. 2. Comella P, Crit Rev Oncol Hematol 2010; 75(1): 15-26. 3. Seeley G. Oncologist. 2012;17(1):9-10,目 录,中国结直肠癌发病现状 晚期结直肠癌一线规范化治疗 可切除/潜在可切除的肠癌肝转移 可切除：新辅助及辅助治疗 潜在可切除：转化治疗 多发转移无手术机会的姑息化疗 疾病进展快、肿瘤负荷大等高危人群 转移瘤不可切除，无症状，疾病进展缓慢/老年或者体力状况较差 特殊情况下化疗方案的选择 二线氟尿嘧啶的价值，辅助化疗后近期复发，新辅助化疗后，转化治疗后,（GERCOR多国多中心前瞻性III期临床试验）,FOLFIRI,FOLFOX6,Tournigand C et al, J Clin Oncol ; 2004；22：1-9,随机入组 220例,FOLFOX6,FOLFIRI,直至进展,A组,B组,直至进展,直至进展,直至进展,V308 经典研究：贡献与遗憾,主要终点：无进展生存时间 次要重点：OS、PFS、ORR、安全性,不能回避的二线疗效结果,V308试验是成就指南推荐内容的经典研究,Tournigand C et al, J Clin Oncol ; 2004；22：1-9,EPIC 研究: 奥沙利铂失败后二线治疗,Irinotecan 350 mg/m2 Q 3 wks* Cetuximab 400 250 mg/m2 /W n = 648,奥沙利铂为基础一线治疗失败的mCRC*,Abstract# 4003 2007 ASCO annual meeting,FOLFIRI,FOLFOX6,直到进展,FOLFOX6,FOLFIRI,直到进展,随机,V308试验,两个随机试验的间接比较：EPIC vs V308,Irinotecan 350 mg/m2 Q 3wks* n= 650,Tournigand C et al, J Clin Oncol ; 2004；22：1-9,FOLFOX方案或FOLFIRI方案治疗过程中进展， 二线治疗中再含5-FU是否有用 ？,V308和EPIC研究提示,FOLFOX失败后保留5FU缺乏循证医学依据,1、辅助化疗一线FOLFOX方案，结束后6个月内出 现复发转移(近期复发)，方案选择-保留5FU？ 2、5FU心脏毒性日益关注，方案选择？ 3、替代药物：口服FU类药物、曲赛类药物、其他？,同样需回答的问题：5FU替代方案？,值得关注的研究信息,一线单药5FU/CF患者， 二线单药卡培他滨ORR=0,Phase II Study of Capecitabine in Patients With Fluorouracil-Resistant Metastatic Colorectal Carcinoma. J Clin Oncol 2004, 22: 2078-2083,Phase II Study of raltitrexed(Tomudex) in Chemotherapy-pretreated patients with advanced colorectal cancer. Anti-cancer Drugs1999, 10: 741-748,一线单药5FU/CF患者， 二线单药雷替曲塞ORR=18%,N=40,N=22,雷替曲塞联合奥沙利铂治疗复发转移结直肠癌,复发转移 的大肠癌 n=216,随机,雷替曲塞 3mg/m2, iv gtt., 15min , 21d重复 奥沙利铂 130mg/m2, iv gtt., 2h ,21d重复,亚叶酸钙 200mg/m2,iv gtt., d1-5，21d重复 5-Fu 375mg/m2,iv gtt., 4h,d1-5,21d重复 奥沙利铂 130mg/m2,iv gtt., d1，21d重复,主要疗效指标：肿瘤客观有效率 次要疗效指标：疾病控制率、疾病进展时间、总生存期,王佳蕾、李进、秦叔逵等。临床肿瘤学杂志，2012,17（1）：6-11,客观有效率,p=0.0400,p=0.3368,p=0.0448,初治病例中与5Fu/CF等效 复治病例中与5Fu相比为优效结果。 不完全交叉耐药!,PFS较对照组延长,mPFS p= 0.0427,Cristina G, et al. Clin Transl Oncol. 2012,14(8):606-12,FOLFOX4 vs TOMOX一线治疗晚期结直肠癌: II期临床研究,注：雷替曲塞在西欧上市商品名为TOMUDEX（拓优得），因此组合方案为TOMOX。,36.3,45.6%,OS相近，耐受性良好,Cristina G, et al. Clin Transl Oncol. 2012,14(8):606-12g,分析了一线含有雷替曲赛方案 (TOMOX) 和 (TOMIRI)的疗效。 2001 2012年间共 735 例。 总有效率 40% ； for TOMOX和TOMIRI分别为43.9% 和34.1% 。 OS、PFS分别为14.6个月和6.7 个月。 结论： TOMOX和TOMIRI均是晚期CRC有效一线方案，尤其5-FU心脏毒性禁忌的患者优先考虑。,5-Fu引起的严重和致死性心脏毒性,致 命,严 重,室性/室上性心动过速,心肌梗死,心源性休克,猝死,充血性心率衰竭,QT期延长,心绞痛,心律失常,心肌心包炎,Jensen SA, Sorensen JB. Risk factors and prevention of cardiotoxicity induced by 5-fluorouracil or capecitabine. Cancer Chemother Pharmacol 2006;58:48793,Saif M, Shah M, Shah A. Expert Opin Drug Saf, 2009; 8: 191202.,5FU致死性心脏毒性发生比例,Kosmas C, Kallistratos MS, Kopterides P, et al.J Cancer Res Clin Oncol. 2008 Jan;134(1):75-82,持续给药心脏毒性发生率为快速推注的3-6倍,Australasian gastro-intestinal trials group (AGI