血脂基础与临床热点问题

血脂基础与临床热点问题,首都医科大学附属北京 同仁医院心脏中心 史旭波,动脉粥样硬化全球死亡的首因,血浆（清）中的脂质(脂肪+类脂）=血脂 主要是指胆固醇和甘油三酯 必须与蛋白质（载脂蛋白）和磷脂一起组织脂蛋白，才溶于血，被运送到各组织 血脂代谢=血浆脂蛋白代谢 高脂血症=高脂蛋白血症（血脂异常）,什么叫血脂？,脂蛋白的结构,血浆脂蛋白分类（超速离心法）,0.95,1.006,1.02,1.10,1.10,1.20,20,40,60,80,1000,密度 (g/ml),直径 (nm),VLDL,5,10,VLDL残粒 IDL,VLDL,乳糜 残粒,HDL3,HDL2,乳糜 微粒,LDL,Lp(a),sLDL,脂蛋白类型,Liver,VLDL,CE,CE,CE,周围组织细胞,LDL,TG,TG,游离脂肪酸,LPL,TG,血脂代谢,TG CE,IDL,LPL,游离脂肪酸,TG CE,HDL,胆汁酸,动脉粥样硬化斑块是怎么发生的？ 动脉粥样硬化斑块的真正危害是什么？ 动脉粥样硬化斑块为什么会扩大？ 动脉粥样硬化斑块为什么会破裂? 为什么他汀药物降低LDL-C是冠心病治疗最核心措施？ LDL-C应该降多低？ LDL-C应该降多久？ LDL-C应该降多早？,动脉粥样硬化斑块是怎么发生的？ 动脉粥样硬化斑块的真正危害是什么？ 动脉粥样硬化斑块为什么会扩大？ 动脉粥样硬化斑块为什么会破裂? 为什么他汀药物降低LDL-C是冠心病治疗最核心措施？ LDL-C应该降多低？ LDL-C应该降多久？ LDL-C应该降多早？,正常动脉内膜结构,中型肌弹力动脉,动脉粥样硬化的慢性炎症进程 - LDL沉积于动脉内膜下(1),LDL沉积于动脉内膜下,动动脉粥样硬化的慢性炎症进程 -沉积于动脉内膜下LDL氧化修饰 (2),LDL的修饰,LDL氧化,巨噬细胞 内皮细胞 平滑肌细胞,髓过氧化酶 脂氧化酶 还原型辅酶 II氧化酶（NADPH ）,可被巨噬细胞SR-AI 受体识别并清除,动动脉粥样硬化的慢性炎症进程 -单核细胞粘附与趋化 (34),单核细胞粘附至血管内膜,单核细胞迁移至血管内膜下,动动脉粥样硬化的慢性炎症进程 -巨噬细胞吞噬 OX-LDL及泡沫细胞 形成 (5-6),SR-A and CD36 are the principal receptors responsible for foam-cell formation,Macrophage cell takes up lipid by SR-A,Native LDL,ox-LDL,结合慢,结合快,LDL-R,SR-A,表达减少 功能下调,表达增加 功能上调,巨噬细胞,Daniel S, et al. Nature Medicine. 2002 Nov; 8(11):1211-7,巨噬细胞的保护性吞噬作用,泡沫细胞（ Foam Cell ）,动脉粥样硬化脂纹期 内皮下聚集的大量泡沫细胞,动动脉粥样硬化的慢性炎症进程 -粥样斑块形成 (78),纤维帽基质的合成,+,+,+,+,+,+,合成,降解,脂核,TNF- MCP-1 M-CSF,纤维帽,IFN-,CD-40L,基质降解酶 胶原酶 金属蛋白酶 弹性蛋白酶,巨噬细胞,氨基酸,T-淋巴细胞,氨基酸,胶原,弹力纤维,动脉粥样硬化的慢性炎症进程,动脉粥样硬化斑块是怎么发生的？ 动脉粥样硬化斑块的真正危害是什么？ 动脉粥样硬化斑块为什么会扩大？ 动脉粥样硬化斑块为什么会破裂? 为什么他汀药物降低LDL-C是冠心病治疗最核心措施？ LDL-C应该降多低？ LDL-C应该降多久？ LDL-C应该降多早？,内皮功能失调,卒中 TIA 心肌梗死 心绞痛 高血压 肾衰 周围动脉病,Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82:23S-27S,动脉粥样硬化真正的危害是斑块的不定时破裂,动脉粥样硬化斑块是怎么发生的？ 动脉粥样硬化斑块的真正危害是什么？ 动脉粥样硬化斑块为什么会扩大？ 动脉粥样硬化斑块为什么会破裂? 为什么他汀药物降低LDL-C是冠心病治疗最核心措施？ LDL-C应该降多低？ LDL-C应该降多久？ LDL-C应该降多早？,斑块内新生血管易破裂易渗漏,动脉粥样硬化斑块是怎么发生的？ 动脉粥样硬化斑块的真正危害是什么？ 动脉粥样硬化斑块为什么会扩大？ 动脉粥样硬化斑块为什么会破裂? 为什么他汀药物降低LDL-C是冠心病治疗最核心措施？ LDL-C应该降多低？ LDL-C应该降多久？ LDL-C应该降多早？,斑块内出血是斑块扩大变不稳定的主因,纤维帽基质的降解,+,+,+,+,+,+,合成,降解,脂核,TNF- MCP-1 M-CSF,纤维帽,IFN-,CD-40L,基质降解酶 胶原酶 金属蛋白酶 弹性蛋白酶,巨噬细胞,氨基酸,T-淋巴细胞,氨基酸,胶原,弹力纤维,动脉粥样硬化斑块是怎么发生的？ 动脉粥样硬化斑块的真正危害是什么？ 动脉粥样硬化斑块为什么会扩大？ 动脉粥样硬化斑块为什么会破裂? 为什么他汀药物降低LDL-C是冠心病治疗最核心措施？ LDL-C应该降多低？ LDL-C应该降多久？ LDL-C应该降多早？,动脉粥样硬化的慢性炎症进程 - LDL沉积于动脉内膜下是启动环节,动脉粥样硬化斑块是怎么发生的？ 动脉粥样硬化斑块的真正危害是什么？ 动脉粥样硬化斑块为什么会扩大？ 动脉粥样硬化斑块为什么会破裂? 为什么他汀药物降低LDL-C是冠心病治疗最核心措施？ LDL-C应该降多低？ LDL-C应该降多久？ LDL-C应该降多早？,LDLC 越低越好,颗粒浓度 LDL 50- 80mg/dL 颗粒直径 75 nm ldl 20-30 内皮细胞通透性 内皮下基质的特性,50,70,90,110,130,150,170,190,4S,LIPID,CARE,HPS,研究开始和结束时的LDL-C 水平 (mg/dL),辛伐20-40 mg,普伐40 mg,普伐40 mg,辛伐40 mg,8.7%,10.2%,12.3%,19.0%,他汀组事件发生率*,27%,24%,24%,34%,相对风险降低*,*引用的终点（非主要终点）: 4S and TNT=冠心病死亡、非致命性心梗、心脏复苏; LIPID, CARE, and HPS=冠心病死亡和非致命性心梗. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389; Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease Study Group. N Engl J Med. 1998;339:1349-1357; Sacks FM et al. N Engl J Med. 1996;335: 1001-1009; Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet. 2002;360:7-22.,他汀 vs. 安慰剂,早期安慰剂对照研究均显示： 他汀对稳定性冠心病患者获益确切,4S-P,CARE-P,LIPID-P,4S-S,LIPID-S,CARE-S,HPS-S,HPS-P,25 20 15 10 5 0,S = 他汀治疗 P = 安慰剂治疗,发生CHD事件的患者比例,TNT：阿托伐他汀80 mg,TNT：阿托伐他汀10 mg,辛伐他汀 普伐他汀 阿托伐他汀,筛查,TNT,LDL-C, mg/dL (mmol/L),90 (2.3),110 (2.8),130 (3.4),150 (3.9),170 (4.4),190 (4.9),210 (5.4),70 (1.8),将LDL-C降至远低于100mg/dL(2.6mmol/L)， 仍可显著获益,纵观NCEP ATP演变： CHD患者的LDL-C达标值lower and lower,NCEP ATPII, JAMA. 1993;269:3015-3023 NCEP ATPIII, JAMA. 2001;285:2486-2497 NCEP ATPIII, Circulation. 2004;110: 227-239,ATP III更新,1993,2001,1988,2004,着眼于LDL-C水平，未区分CHD患者,CHD患者， LDL-C100mg/dL,CHD患者，如基线 LDL-C100mg/dL, 可选择使 LDL-C70mg/dL,JACC 2008;51(15):1512-1524 ACC/ADA共同指出：血脂控制力度还需加大,对有心血管代谢危险因素和血脂异常的患者，推荐的治疗目标值：,其它主要CVD危险因素（血脂异常以外），包括：吸烟、高血压、CAD早发的家族史,2008年ACC/ADA共识：为防治动脉粥样硬化，CVD患者应控制LDL-C在50mg/dL,动物和人体的饮食和药物干预试验显示，LDL-C降低的幅度与动脉粥样硬化病变的稳定和逆转有关，这进一步支持了LDL-C“低一点，好一些”的观点，特别是在已经明确CVD的患者中。 理论上，所有人都应该将LDL-C维持在50mg/dL的“新生儿”水平，以预防动脉粥样硬化，CVD患者也应该控制在类似低的水平。,JACC 2008;51(15):1512-1524,2009 ATP值得期待,NCEP ATPII, JAMA. 1993;269:3015-3023 NCEP ATPIII, JAMA. 2001;285:2486-2497 NCEP ATPIII, Circulation. 2004;110: 227-239,ATP III更新,1993,2001,1988,2004,2009,ATP,着眼于LDL-C水平，未区分CHD患者,CHD患者， LDL-C100mg/dL,CHD患者，如基线 LDL-C100mg/dL, 可选择使 LDL-C70mg/dL,？,临床试验表明降至70mg/dl难度甚大,他汀类每次剂量翻倍，疗效仅增加“6%”,10,20,40,80,LDL的下降 (%),mg 他汀,-10,-20,-30,-40,-50,0,他汀类的“6”定律,降LDL-C新药,依折麦布 鲨烯合酶抑制剂 抑制apoB-100的合成的反义核苷类 溶酶体甘油三酯转运蛋白(MTP)抑制剂 LDL受体水解酶(PCSK9)抑制剂 apoB转录和含apoB脂蛋白分泌抑制剂,依折麦布联合辛伐他汀： 降低LDL-C疗效优于他汀剂量加倍,Davidson, JACC 2002;40:2125,动脉粥样硬化斑块是怎么发生的？ 动脉粥样硬化斑块的真正危害是什么？ 动脉粥样硬化斑块为什么会扩大？ 动脉粥样硬化斑块为什么会破裂? 为什么他汀药物降低LDL-C是冠心病治疗最核心措施？ LDL-C应该降多低？ LDL-C应该降多久？ LDL-C应该降多早？,2007年WHO心血管病预防指南明确要求： 他汀治疗要长期坚持，坚持终生,动脉粥样硬化斑块是怎么发生的？ 动脉粥样硬化斑块的真正危害是什么？ 动脉粥样硬化斑块为什么会扩大？ 动脉粥样硬化斑块为什么会破裂? 为什么他汀药物降低LDL-C是冠心病治疗最核心措施？ LDL-C应该降多低？ LDL-C应该降多久？ LDL-C应该降多早？,降低 LDL-