课件：多发性骨髓瘤.ppt

多发性骨髓瘤（MM）,一.多发性骨髓瘤的概念、病因及发病机制,项目 内容 概念 MM是浆细胞的恶性肿瘤。骨髓瘤细胞在骨髓内克隆性增殖引起溶骨性骨骼破坏；骨髓瘤细胞分泌单株免疫球蛋白，正常的多株免疫球蛋白合成受抑制，本周蛋白随尿排出；常伴有贫血，肾功能衰竭和骨髓瘤细胞髓外浸润所致的各种损害。 病因 （1）遗传：不同的人种，其发病率不同；发病率 由高到低依次为黑人、白人、黄种人。 （2）理化因素：长期接触离子放射、化学毒物 （杀虫剂、除草剂、石棉、染发剂等）与MM的发 生有关。 （3）慢性炎症（长期抗原刺激）：淋巴网状系统 长期的化学、细菌、病毒等刺激的联合作用可能 会导致本病的发生。,项目 内容 病因 （4）病毒感染：EB病毒与MM的发生可能有关。 （5）染色体与肿瘤基因:部分病人有染色体异常和肿 瘤基因突变。 发病机制 将激活的H-ras基因转入EB病毒感染的人 B淋巴细胞，可导致其转化为恶性浆细胞。 骨髓新生血管形成机制与骨髓瘤的进展可 能有关。LAF-1（淋巴细胞活化因子）、VLA- 4（粘附分子极迟活化抗原）、CD44等与血管形 成有关的因子在骨髓瘤细胞中高表达。 IL-6是骨髓瘤细胞最主要的生长因子，骨髓 瘤细胞可分泌IL-6，也表达IL-6受体；因此 IL-6的异常分泌可能与骨髓瘤的发病有关。 骨髓瘤可产生IL-1、IFN（干扰素）等因子能够激活 破骨细胞，导致骨质破坏和疏松。,二.多发性骨髓瘤的临床表现,1.浆细胞侵润引起的症状： （1）骨髓改变：骨骼疼痛、溶骨性损害或全身骨质疏松、病理性骨折以及骨骼肿块等； （2）贫血：是多发性骨髓瘤常见的临床症状。原因：骨髓瘤恶性增生排挤正常造血组织；肾功能衰竭、慢性病贫血、营养等原因引起。,2.骨髓瘤分泌单株Ig引起的症状 （1）高粘滞血症：临床出现头痛、头晕、视力障碍、手足麻木、肾功能损害、昏迷、昏睡等症状； （2）发热与感染：与正常Ig合成受抑制有关。常见呼吸道、皮肤、泌尿系和肠道感染，以革兰阴性细菌肺炎最多见。易有带状疱疹反复发作； （3）高钙血症：可引起恶心、呕吐、多尿、头痛、嗜睡、心率紊乱，甚至昏迷； （4）肾脏损害：因轻链损害肾小管以及高钙血症、高尿酸血症、淀粉样变等引起肾衰竭；,（5）出血倾向：血小板数量减少、异常Ig引起血小板、凝血因子功能异常导致出血； （6）淀粉样变：淀粉样物质沉积在多个脏器引起相应的症状，如腮腺肿大、舌肿大、心脏扩大、肾功能不全； （7）肝、脾肿大：淀粉样变导致肝、脾肿大，多为轻度肿大； （8）关节症状：部分患者关节肿痛、轻重不一，甚至类风湿样结节。,3.其他 （1）神经系统损害：脊髓与神经根压迫所致的神经根痛、肢体麻木、知觉减退、运动障碍、大小便失禁与截瘫、骨髓瘤性脑膜炎、脑神经瘫痪、多发性神经病变等； （2）髓外浸润：包括肝、脾、淋巴结、肾上腺、甲状腺、胸腺等多器官引起相应症状，可表现为孤立性浆细胞瘤、髓外浆细胞瘤，部分患者可合并淋巴瘤、风湿性关节炎。,三.多发性骨髓瘤的实验室检查及意义,检查项目 临床意义 血象 多为正细胞、正色素性贫血；红 细胞呈缗钱状；白细胞、血小板可 正常或减低；血沉加快； 骨髓象 浆细胞10%伴形态异常，可为分化 良好或呈原、幼浆细胞，核内可见核 仁12个、双核或多核浆细胞；,检查项目 临床意义 血清、尿 高球蛋白血症、白蛋白正常或 蛋白检测 减低。血清蛋白电泳可见异常 单株Ig，即M带（轻链型及不排泌 型患者例外）；免疫电泳可进一步 鉴定M蛋白类型及亚型（免疫球蛋 白IgG、 IgA、 IgM、 IgE、 IgD以 及轻链亚型）。尿中可查出轻链 （本-周蛋白）。,检查项目 临床意义 放射学检 溶骨性改变：骨骼有穿凿样溶 查 骨改变；弥漫性骨质疏松； 在骨质破坏的基础上发生病理性骨 折；骨质硬化，多为局限性改 变，较少见。以上病变可见于颅骨、 椎骨、肋骨、骨盆骨、锁骨及长骨 近端等部位。 高尿酸血 大量瘤细胞溶解所致，可引起肾功 症 能损害。,检查项目 临床意义 其他 高钙血症、高钙尿症；血液粘 滞度等增高；可有血清2-微球 蛋白、乳酸脱氢酶、尿素氮、肌酐、 CRP（C-反应蛋白）、IL-6增高， 但血清碱性磷酸酶正常或轻度升高。,四.多发性骨髓瘤的诊断标准,1. 国内诊断标准 （1）骨髓中浆细胞10%，并有异常浆细胞（骨髓瘤细胞）或组织活检证实为浆细胞瘤； （2）血清中出现大量单克隆免疫球蛋白（M蛋白）IgG35g/L、IgA20g/L、IgD2g/L、IgE2g/L、IgM15g/L，或尿中单克隆免疫球蛋白轻链（本-周蛋白）1g/24h；少数病例出现双、三克隆性增高。,（3）无其他原因的溶骨性病变或广泛骨质疏松 只有（1）和（3）项者属不分泌型多发性骨髓瘤； 只有（1）和（2）项者经除外反应性浆细胞增多和意义未明单克隆免疫球蛋白血症后可诊断多发性骨髓瘤 诊断IgM型MM除符合（1）、（2）项外，须有典型的多发性骨髓瘤的临床表现和多发部位溶骨性病变。,分期,七.多发性骨髓瘤的临床分期,分期 标准 骨髓瘤细胞数 /体表面积 符合下列各项：血红蛋白100g/L；血钙 正常；X线正常或只有孤立的溶骨性病； 2.75mmol/L;X 线多处进行性溶骨性 1.21012 损害; M成分合成率高：IgG70g/L,IgA50 g/L,尿本-周蛋白12g/24h。,2019/4/19,17,可编辑,分期 标准 骨髓瘤细胞数 /体表面积 A组：血肌酐浓度173umol/L, ； B组：血肌酐浓度 173umol/L。,八.多发性骨髓瘤的鉴别诊断,1.反应性浆细胞增多症 有原发病或病因（如病毒感染、结缔组织、恶性肿瘤等）；骨髓中浆细胞多10%，且为成熟型；无骨骼损害；M成分含量低，且多为多克隆性。 2.转移癌 有原发病灶；血清、尿中无M成分；骨髓中可找到转移癌细胞，病理可以证实。,3.甲状旁腺功能亢进症 本病可有骨损害及肾功能障碍，但常有骨质反应性增生；血、尿中无M成分，骨髓无异常浆细胞；血清碱性磷酸酶增高。 4.原发性巨球蛋白血症 本病M成分为IgM，多10g/L；骨髓中主要为淋巴样浆细胞；多无骨损害。 5.意义未明的单克隆免疫球蛋白血症（MGUS） 无MM典型的临床表现；无骨质破坏；骨髓中浆细胞10%；血清中M蛋白轻度增高，且3年基本不变；骨髓浆细胞标记指数1%；要注意约10%的患者数年后可能发展为MM或其他恶性肿瘤。,九.多发性骨髓瘤与原发性浆细胞白血病的鉴别,鉴别项目 多发性骨髓瘤 原发性浆细胞白血病 年龄 多见于老年 较年轻 病程 进展缓慢 发展快，预后不佳 临床表现 骨痛，肾损害，高粘滞 贫血，出血，发热，肝脾肿 综合征 大，骨痛较轻 X线检查 骨损害 无明显骨质破坏 血象 白细胞数不高，可见少 白细胞数增高,浆细胞20% 量骨髓瘤细胞 或决对值高于2109/L 骨髓 浆细胞10% 浆细胞明显增生，原始、幼 稚浆细胞20%,伴形态异常 单克隆成 增高明显，有IgG、IgA、 较低或正常 分 IgD、IgE、轻链型等 治疗 MP、M2方案（表542） 同急性白血病,十. 多发性骨髓瘤的治疗,1. 治疗原则 无症状、病情稳定的MM患者及冒烟型骨髓瘤暂不治疗，定期随访；当病情进展（临床和实验室指标）、出现症状时即行治疗。症状性MM无论分期均应立即治疗。缓解后可行干扰素维持治疗。 2. 支持治疗 除非发生脊椎压缩骨折外，应适当活动、多饮水、预防感染。血制品输注：贫血严重时应与予以输血；低蛋白血症时输白蛋白等。改善患者一般状况，缓解临床症状，提高化疗耐受性。,3. 化疗 化疗为现阶段的主要治疗手段。常用方案有MP、M2、VAD等（详见多发性骨髓瘤常用的化疗方案） 4. 放疗 放疗对孤立性骨髓瘤和髓外浆细胞瘤目前仍是最好的办法。局部放疗可缓解局限性骨痛症状，总剂量1520Gy分次照射；半身和全身照射仅适合于常规治疗无效的难治与复发的MM。 5. 并发症的治疗 （1）高钙血症：水化：每日补液2000ml以上，增加钙的排泄；利尿：大剂量速尿，80mg，静注，同时补充液体和电解质；激素：波泥松4060mg/d；降钙素：4U/，肌注，1次/12h。,（2）高尿酸血症：水化，补液，利尿；碱化尿液：碳酸氢钠，口服或静脉注射；别嘌呤醇：100mg，口服，3次/日。 （3）高粘滞综合征：血浆分离术。 （4）肾损害的治疗：预防肾炎、高钙血症、高尿酸血症等诱发肾衰的因素；避免使用肾毒性药物；肾衰时行腹膜透析或血液透析。 6. 造血干细胞移植 （1）异基因造血干细胞移植：适用于45岁以下者，可使部分患者达到治愈；但相关病死率高并受到供者来源的限制。 （2）自体造血干细胞移植：适用于70岁以下老年患者，不受供者配型的限制，可提高疗效；但复发率高，不宜根治。,7. 生物制剂 （1）干扰素：-干扰素具有抗肿瘤活性和下调IL-6R的作用，20%有效；300万U，皮下或肌注，3次/周，应用0.51年。 （2）IL-6单抗：能降低患者血中IL-6浓度；糖皮质激素也可抑制IL-6基因转录；维甲酸也可下调IL-6R。 8. 双膦酸盐类 可抑制破骨细胞活性，阻止骨质破坏，缓解疼痛。如博宁6090mg，静滴，12次/月。 9. 反应停 可抑制骨髓瘤血管的形成。用量：每日200mg，每2周增加200mg，逐渐增至每日800mg。,化疗方案,十一.多发性骨髓瘤常用的化疗方案,化疗 药物 剂量 用法 时间（天）周期 方案 MP 马法兰（Melph) 0.25mg/(Kgd) 口服 第14天或 46周 或68mg/d 第17天 泼尼松（Pred） 100mg/d或 口服 第14天或 6080mg/d 第17天 M2改良 环磷酰胺（CTX） 600mg/ 静滴 第1天 4周 长春新碱（VCR） 1.4mg/ 静滴（注） 第1天 卡氮芥（BCNL） 0.51mg/ 静滴 第1天 马法兰（Melph） 0.1mg/(Kgd) 口服 第17天 强的松（Pred） 4060mg/ 口服 第17天逐渐 减量至14天 CP方案 环磷酰胺（CTX） 1000 mg/ 静滴 第1天 间歇3 4周 波泥松（Pred） 100mg/d 口服 第14天,化疗 药物 剂量 用法 时间（天） 周期 方案 VAD 长春新碱（VCR） 0.4mg/d 静滴（注） 第14天 4周重复1次 阿霉素（ADM） 10mg/d 静滴 第14天 地塞米松（Dex） 2040mg/d 静滴 第14天 ABCM 阿霉素（ADM） 30 mg/ 静注 第1天 每6周重复1次 卡氮芥（BCNU） 30 mg/ 静注 第1天 环磷酰胺（CTX） 100 mg/ 口服 第2124天 马法兰（Melph） 6 mg/ 口服 第2124天 VAMP 长春新碱（VCR） 0.4 mg 静滴（注） 第14天 34周重复1次 阿霉素（ADM） 9 mg/ 静滴 第14天 甲基波泥松龙（MP 1000 mg/d 静滴 第15天 C-VAMP 环磷酰胺（CTX） 500 mg/ 静滴 第1、8、15天 长春新碱（VCR） 0.4 mg/ 静滴（注） 第14天 34周重复1次 阿霉素（ADM） 9 mg/(d) 静滴 第14天 甲基波泥松龙（MP） 1000 mg 静滴或口服 第15天,化疗 药物 剂量 用法 时间（天） 周期 方案 VMCP 长春新碱(VCR) 1 mg/ 静注 第1天 每3周重复1次 马法兰（Melph） 6mg/ 口服 第14天 环磷酰胺（CTX） 100mg/ 口服 第14天 波泥松（Pred） 60mg/ 口服 第14天 VBAP 长春新碱(VCR) 1mg/ 静注 第1天 每3周重复1次 卡氮芥（BCNU） 30mg/ 静注 第1天 阿霉素（ADM） 30mg/ 静滴 第1天 波泥松（Pred） 60mg/ 口服 第14天 二线化疗方案： PEDA 足叶已甙（VP-16） 100mg/(d) 静注 第14 天 每34周重复1次 地塞米松（Dex） 40mg/(d) 静注或口服 第15天 阿糖胞苷 1000mg/ 静注 第5天 顺铂 20mg/ 静注 第14天 CE 环磷酰胺（CTX） 600mg/ 静注 第15天 每34周重复1次 足叶已甙（VP-16） 180mg/ 静注 第15天,化疗 药物 剂量 用法 时间（天） 周期 方案 HDMP 马法兰（Melph） 140mg/ 静注 第1天 每34周重复1次 甲基波泥松龙（Pred）1000mg/d 静滴或口服 第14天 VAMP 见上 VAD 见上,十二.多发性骨髓瘤的疗效判定指标及标准,1.直接指标 血清或尿中M蛋白比治疗前减少50%以上；浆细胞肿瘤两个最大直径之积缩小50%；溶骨性损害再钙化。 2.间接指标 骨髓中浆细胞减少80%以上或降至2.982mmol/L）降至正常；血尿素氮（10.71mmol/L)降至正常；日常生活自理状况（performance status)改善两级以上。,3. 疗效标准 (1)部分缓解：具有如下1和2个条件：直接指标至少有一项达到要求；间接指标至少有两项达到要求。 （2）进步