课件：抗精神失常药.ppt

1,第三章 中枢神经系统药物 （Central Nervous System Drugs）,2,( Antipsychotic Drugs ),3 抗精神失常药,3,精神失常,思维、情感、行为等精神活动障碍。 包括精神分裂症、躁狂症、抑郁症和焦虑症。 最常见的是精神分裂症，其次为情感障碍,双相,单相,4,抗精神失常药分类,一、抗精神病药 二、抗焦虑药 三、抗抑郁药 四、抗躁狂症,奥地利精神病医生弗洛伊德,5,一、抗精神病药,抗精神病药 不影响意识 控制兴奋、躁动及幻觉、妄想等症状 激活精神，改善退缩、淡漠等症状 强安定药、神经阻滞药、抗精神分裂症药,6,药物特点,具有不同程度的镇静作用 抗精神病作用不是通过镇静，而是药物的选择性对抗和治疗作用 长期应用一般无成瘾性,7,作用机制,精神分裂症可能与患者脑内DA过多有关 本类药物 能阻断中脑-边缘系统及中脑-皮质通路的DA受体，减低DA功能,8,化学结构分类,（一）吩噻嗪类 （二）噻吨类（硫杂蒽类） （三）丁酰苯类 （四）二苯丁基哌啶类 （五）苯酰胺类 （六）二苯氮卓类,9,（一）吩噻嗪类,10,盐酸氯丙嗪,Chlorpromazine Hydrochloride,冬眠灵,11,1. 化学名,N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺 盐酸盐 2-Chloro-N, N-dimethyl-10H-henothazine-10-propanamine,12,复习指示氢,-10H-,13,三环类抗精神病药物,母环吩噻嗪的基本结构 两个苯环，连接一个S和N原子的主环的三环结构化合物,其不在同一平面, 两个苯环沿N-S轴折叠形成平面角。,14,2. 发现,在研究抗组胺药异丙嗪的过程中，发现： 具 镇静作用 并 能延长大鼠对巴比妥的睡眠时间,15,2. 发现,结构改造目的:分开CNS抑制作用和抗组胺作用 发现Chlorpromazine（1952）具有很强的抗精神失常作用 为精神病的化学治疗开辟了新的领域,16,17,18,精神病的治疗,1917 疟疾治疗 1922 睡眠治疗 1927 胰岛素休克治疗 1936 精神外科治疗 1936 电休克治疗 1949 锂盐治疗 1952 氯丙嗪,19,3. 合成分析,吩噻嗪的合成,20,合成路线,母核 + 侧链,21,4. 理化性质,1）酸性 2）还原性 3）鉴别反应,22,结构中含二甲氨基具碱性，可与酸成盐。其盐酸盐水溶液显酸性。,1）酸性,23,2）还原性,苯并噻嗪母环，易被氧化,空气中或日光下 红棕色，日光及重金属离子 有催化作用 注射液 在日光作用下 氧化变质，pH值下降 部分病人 用药后发生 严重的光化毒反应,24,光化毒反应,25,用抗氧剂,注射液中加入抗氧剂可阻止变色 对氢醌 连二亚硫酸钠 亚硫酸氢钠 Vc等,26,3）鉴别反应,A、加硝酸后可能形成自由基或醌式结构而显红色，加热则变为无色；,深红色,27,B、与三氯化铁试液作用 显稳定的红色 C、苦味酸盐结晶 （mp.175179）,3）鉴别反应,28,5. 体内代谢,在肝脏经 微粒体药物代谢酶 氧化 体内代谢极 复杂 在尿中存在20多种代谢物 可检测的代谢物有100多种 硫原子氧化，苯核羟化，侧链去N-甲基和侧链的氧化等,29,代谢过程,侧链去N-甲基 侧链的氧化,30,6. 临床应用,多方面的药理作用，安定作用较强 治疗精神分裂症和狂躁症 亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等,31,冬眠合剂,氯丙嗪,异丙嗪,度冷丁,让动物延年益寿 让人类起死回生 宇航员“冬眠”不需要生活必需品,32,X-线衍射结构测定,Chlorpromazine和多巴胺的构象能部分重叠,33,2 位氯原子的作用,引起 分子 不对称性 抗精神病作用药物的重要的结构特征 侧链倾斜于 含氯原子的苯核 失去氯 无抗精神病作用,34,7. 构效关系,35,Chlorpromazine的衍生物,乙酰丙嗪,36,Chlorpromazine的衍生物,奋乃静,氟奋乃静,37,Chlorpromazine的衍生物,三氟拉嗪,哌泊塞嗪,38,Chlorpromazine的衍生物,美索达嗪,39,奋乃静（Perphenazine）,过非那嗪,40,氟奋乃静的长效药物,侧链醇羟基与长链脂肪酸成酯前药 改变脂溶性，延长作用时间 供肌注 适用于拒服药、以及需 长期治疗的患者,41,氟奋乃静庚酸酯和癸酸酯,药效两周,药效四周,42,（二）噻吨类（硫杂蒽类）,将吩噻嗪环上的N原子换成C原子，并通过双键与侧链相连，形成噻吨类，亦称硫杂蒽类.,43,氯普噻吨 Chlorprothixene,泰尔登,44,结构特点,有双键 存在几何异构体 顺式（）和反式（） 抗精神病作用 顺式比反式强7倍,45,解释,顺式异构体 与 多巴胺分子 部分重叠,46,作用,与Chlorpromazine相似 用于 伴有抑郁和焦虑的精神分裂症 更年期抑郁症 焦虑性神经官能症,47,结构改造-泰尔登类似物,珠氯噻醇,氟哌噻吨,48,（三）丁酰苯类,研究镇痛药哌替啶的衍生物的过程中，发现丁酰苯类似物具有氯丙嗪样作用。,哌替啶(甲基),丙酰苯基,丁酰苯基,2019/4/20,49,可编辑,50,（四）二苯丁基哌啶类,对丁酰苯类的结构改造发展了二苯丁基哌啶类。,既是多巴胺受体拮抗剂,又是钙离子通道阻滞剂. 共同特点:作用时间长,对精神分裂症,无论急性、慢性、阳性和阴性症状都有效,其他抗精神病药无此特性.,51,（五）苯酰胺类,舒必利、硫必利具有与氯丙嗪相似的抗精神病效能，前者能止吐并抑制胃液分泌，后者还具有镇痛作用。,52,（六）二苯并氮卓类,氯扎平,氯氮平 Clozapine,53,结构特点,属苯二氮卓类抗精神病药 三环母核不在同一平面 使哌嗪环自由旋转受限,54,作用,广谱抗精神病药，作用强 临床用以治疗多种类型精神分裂症 锥体外系反应轻 对其它药物治疗无效的病人也可能有效,55,作用靶点,可以增高多巴胺的更新率 同于其它抗精神病药 但阻断多巴胺受体的作用弱（较经典药物） 还具有拮抗受体、N受体、组胺受体和5-HT受体的作用。,56,治疗毒性,在肝微粒体、嗜中性白血球或骨髓细胞中 产生硫醚类代谢物 导致毒性 故本品使用时要监测白细胞的数量，并只作为二线药物使用,57,药物代谢,口服吸收好， 肝脏首过代谢 生物利用度 50% 在体内经N-氧化，N-去甲基，去卤素等广泛代谢 代谢产物主要从尿、粪便中排出 仅5%以原药排出,58,构效关系,集中在2，5，8位 的 取代 得到一系列常用 药物,59,研究目标,分开 抗精神病作用与锥体外系副作用 Clozapine具有较好的抗精神病作用，锥体外系反应轻且基本上不发生迟发性运动障碍,60,非经典的抗精神病药,利培酮,奥氮平,61,主要内容,1、重点药物 盐酸氯丙嗪 2、其它抗精神病药物 三环类 非典型,62,二、抗焦虑药,苯二氮卓类药物为首选抗焦虑药，例如地西泮、奥沙西泮、劳拉西泮、三唑仑等。,丁螺环酮（Buspirone）为较新的抗焦虑药。 优点：无镇静催眠作用，不会引起嗜睡的不良反应。,63,三、抗抑郁药,抑郁症属精神病 表现：情绪异常低落；常有强烈的自杀倾向,64,65,抑郁症的机制：可能与脑内神经递质浓度的降低有关，去甲肾上腺素（NE）和5-羟色胺（5-HT）,NE,5-HT,66,抗抑郁药分类,按作用机制可分为： （一）去甲肾上腺素（NE）重摄取抑制剂（三环类） （二）选择性5-HT重摄取抑制剂（SSRIs） （三）单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）,67,68,（一）NE重摄取抑制剂,1、二苯并氮杂卓类 2、二苯并环庚二烯类,69,1、二苯并氮杂卓类,70,盐酸丙咪嗪 Imipramine Hydrochloride,乙撑基替代吩噻嗪的硫,71,结构与化学名,N,N-二甲基-10,11-二氢-5H-二苯并b,f氮杂卓-5-丙胺 盐酸盐 3- (10,11-Dihydro-5H-dibenez b,f azepine-5-yl) propyldimethylamine hydrochloride,72,发现,1940s 合成的二苄亚胺化合物之一 动物试验 -作镇静的临床试验 临床观察，发现对抑郁症病人有效 以后 被用作抗抑郁药,73,稳定性,本品固体及水溶液稳定 加速试验中发生降解,74,代谢途径,2-羟基化失活,去甲丙咪嗪(有活性),75,作用,本品适用于治疗 内源性抑郁症 反应性抑郁症 更年期抑郁症 也可用于小儿遗尿,76,2、二苯并环庚二烯类,受硫杂蒽类发现过程的启发，将上述二苯并氮杂类母核中的氮原子以碳原子取代，并通过双键与侧链相连，形成二苯并环庚二烯类抗抑郁药。,77,（二）选择性5-HT重摄取抑制剂（SSRIs）,Fluoxetine 百忧解,氟西汀,78,1.结构与化学名,N-甲基3-苯基-3-（4-三氟甲基苯氧基）丙胺盐酸盐 N-Methyl-3-4- (trifluoromethyl) phenoxy benzenepropanamine,79,2.立体结构和代谢,含手性碳原子； 用外消旋体， S体的活性较强； 本品在胃肠道吸收，在肝脏代谢成活性的去甲氟西汀，在肾脏消除； 在体内S体的代谢消除较慢；,80,3.作用与机制,选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRI） 提高5-羟色胺在突触间隙中的浓度，从而改善病人的情绪 用于抗抑郁，选择性强 与三环类抗抑郁药相比 疗效相当 较少抗M受体的副作用和较少心脏毒性,81,“重磅炸弹”型药物,所谓超级“重磅炸弹”药品是指单季销售额超过或接近10亿美元的药品。,2007年“超级重磅炸弹”化学药品第三季度销售排名,82,4.同类药物,其临床用途和氟西汀类似,83,4.同类药物,“五朵金花” 构效关系? 作用机制相似,84,5.SNRI类抗抑郁药,对5-羟色胺和去甲肾上腺素系统均有抑制的药物 抑制5-HT和NA的重摄取 文拉法辛(venlafaxine),治疗焦虑性抑郁症,对中度和重度抑郁症具有良好的效果.,85,（三）单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）,在治疗肺结核的过程中，发现异烟肼（Isoniazid）有提高情绪的作用，这是由于其强烈抑制MAO所致，在此基础上发展了MAOIs抗抑郁药。,副作用较多，毒性较大，使其应用受到限制。,86,后来发现，单胺氧化酶有两种亚型： MAO-A：与NE和5-HT的代谢有关 MAO-B 吗氯贝胺：特异性与MAO-A作用,87,四、抗躁狂药,碳酸锂（Lithium Carbonate） 治疗躁狂症获得显著的效果，其药理作用主要与锂离子有关。 对正常人精神活动无影响。,88,89,1 写出苯二氮卓类的基本结构及化学命名 2 地西泮在体内胃肠道发生什么样的化学变化？对其生物利用度有何影响？ 3 奥沙西泮与地西泮在化学结构上有何区别，如何进行鉴别？ 4 艾司唑仑化学结构与地西泮有何区别，对活性有何影响？ 5 巴比妥类药物的构效关系