课件：皮脂腺的生理与病理进展中国疾病预防控制中心性病控制中心PPT课件.ppt

痤疮的炎症发生机制进展及痤疮抗菌抗炎治疗,上海交通大学医学院附属仁济医院皮肤科 鞠强,皮研所上海校友会贺母校60年所庆！,一、痤疮的炎症是如何发生的？,痤疮是如何发生的？,雄激素介导下的脂质分泌 P.acnes,毛囊皮脂腺导管的角化 ， 炎症及免疫反应,粉刺、丘疹、脓疱 结节、囊肿及瘢痕,遗传 激素 环境污染物 精神 饮食 吸烟 日光 化妆品 药物,诱因 病因 病理 临床表现,？,？,？,痤疮疾病病理和临床过程,早期？ 中后期？,痤疮最早期的变化？,毛囊皮脂腺导管的角化？ 微粉刺的形成？ 炎症反应,炎症事件发生在角化之前,Thiboutot D, et al. J Am Acad Dermatol, 2009:60(5 Suppl):S1-50.,痤疮是炎症性皮肤疾病,促炎症介质在痤疮患者正常皮肤中发现表达,Jeremy AH, Holland DB, Roberts SG, et al. Inflammatory events are involved in acne lesion initiation. J Invest Dermatol. 2003;121:2027. Layton AM, Morris C, Cunliffe WJ, Ingham E. Immunohistochemical investigation of evolving inflammation in lesions of acne vulgaris. Exp Dermatol. 1998;7:191197,CD3+ CD4T细胞和巨噬细胞。 E-selectin、血管粘附分子1、整合素、defensin-2 、IL-1、IL-6、IL-8、TNF-、LTB4炎症因子也在痤疮皮损和/或非皮损中表达；,体外正常毛囊,添加IL-1 引起微粉刺样变化,添加拮抗剂抵消了促角化作用,G. Guy and T. Kealey, The effect of inflammatory cytokines on the isolated human sebaceous infundibulum. J Invest Dermatol 110 (1998), pp. 410415,IL-1 与微粉刺,毛囊皮脂腺单位产生促炎症因子及角化,C.C. Zouboulis. Pathophysiologie der Akne Der Hautarzt 4 2013,痤疮中的天然免疫是如何被激活的？,痤疮丙酸杆菌？ 雄激素？ 脂质？ 其它？,痤疮丙酸杆菌与痤疮,P.Acnes与痤疮关系复杂： 天然免疫反应：早期和后期。 直接诱导：释放水解酶, 痤疮后期炎症。 获得免疫：激活抗原抗体反应：痤疮后期炎症。 P.Acnes生物膜。,p.Acnes的天然免疫反应,Joanne Louise Selway，Toll-like receptor 2 activation and comedogenesis: implications for the pathogenesis of acne.BMC Dermatology 2013,天然免疫反应： TLR2在皮肤毛囊及皮脂腺表达，并且P.acnes激活导致IL-1 的产生,15,Joanne Louise Selway，Toll-like receptor 2 activation and comedogenesis: implications for the pathogenesis of acne.BMC Dermatology 2013,P.Acnes在痤疮皮损中的表达,38个痤疮患者, 18 (47%) P. acnes 是阳性，对照组只有10%； 70%的皮损中痤疮丙酸杆菌在存在生物膜现象。,Oleg A. Alexeyeva，et al.JPattern of tissue invasion by Propionibacterium acnes in acne vulgarisournal of Dermatological Science 67 (2012) 6176,P.Acne生物膜,17,中枢雄激素代谢 皮脂腺细胞内外周雄激素代谢,下丘脑,垂体,卵巢,雄烯二酮,DHEA和DHEAs,睾酮,睾酮,雄酮,糖苷雄酮,雌二醇,CRH,LH ACTH,SHBG ，血清转运,肾上腺,DHT,AR,DHT-AR,雄烯二酮,5a-还原酶1,17-HSD,3-HSD,芳香酶,DHEAs,胆固醇,17 羟孕烯醇酮,StAR p450scc,类固醇生长因子,3 雄烷二醇,3-HSD,皮肤内雄激素的代谢,Chen W et al. Exp Dermatol 19:470-2, 2010； TOBECHI L，J Clin Aesthetic Dermatol. 2009;2(12):1622,雄激素在痤疮中的作用,19,刺激皮脂腺细胞分化及脂质变化； 诱导毛囊皮脂腺导管角化。 直接诱导炎症？,Marisa TAYLOR. Pathways to inflammation: acne pathophysiology，Eur J Dermatol 2011; 21(3): 323-33,20,IGF升高的原因及其促皮脂和炎症作用,Melnik B, Schmitz G. Exp Dermatol 18:833-41, 2009,2019/4/20,21,可编辑,脂质成分的改变与痤疮密切相关,与痤疮有关的脂质成分,游离脂肪酸 鲨烯和过氧化鲨烯 亚油酸 十八碳烯酸（sebaleic acid，18:25, 8)、棕榈酸 (Sapienic acid ，C16:1D6) 和 油酸(C18:1D6+8) ：天然免疫作用。 花生四烯酸。,食物中的脂质与皮脂腺脂质和痤疮,磷脂酶-A2,花生四烯酸,IL-1b,FFA合成,IL-1b TNF-a,LTB4 15-HETE,PPARa PPARg,前列腺素 E2,脂质、LTB4、PPAR和炎症,痤疮的疾病过程,P.acne和异常脂质通过天然免疫反应或其它方式导致促炎症因子释放。 促炎症因子释放诱导毛囊皮脂腺导管角化及炎症级联。 脂质蓄积，炎症放大，获得性免疫被激活。 毛囊壁断裂，引起巨大外来体反应，炎症加重，导致结节和囊肿出现。,二、痤疮的抗炎抗菌治疗,抗雄激素、抗脂质分泌 改善毛囊皮脂腺导管角化异常,抗痤疮丙酸杆菌 抗炎,痤疮的治疗靶位,痤疮的抗菌抗炎治疗,30,抗生素（口服外用） 过氧化苯甲酰（班赛） 维甲酸（口服外用） 糖皮质激素(口服）,抗生素的耐药问题,耐药通常在12-24周发生。 红霉素为82%，强力霉素为30-40%。 痤疮丙酸杆菌的耐药主要通过人与人之间的传播，家庭传播的比例41%-86%,皮肤科医师更高。 抗生素治疗对其它病原菌的耐药产生影响，如金黄色葡萄球菌、大肠埃希杆菌等。,限制痤疮丙酸杆菌耐药的策略,口服和局部抗生素不应作为单独治疗。 抗生素和维甲酸联合使用-快速起效。 抗生素短期使用后没有明显改善停止使用-6-8周是评价的关键时间。 和BPO联合使用。 避免同时口服和外用抗生素。 没有充足的理由不要更换抗生素 使用局部维甲酸作为维持治疗，需要抗微生物时加用BPO。 避免在维持治疗中使用抗生素。 使用亚剂量抗生素。,Thiboutot D, et al. J Am Acad Dermatol, 2009:60(5 Suppl):S1-50.,1、苯甲酸的衍生物，氧化剂：释放出新生氧，从而氧化细胞原生质，起到杀菌和非特异性抗炎的作用。 2、化学杀菌，无诱导细菌耐药性，并可降低其他抗生素耐药性的产生 3、亲油特性，渗透皮肤后，很容易的高浓度的聚集在发病部位毛囊皮脂腺，48小时内起效。,非极性的亲油基团,过氧苯甲酰（班赛）,班赛治疗痤疮的三重机制,34,34,毛囊皮脂腺导管角化,皮脂分泌过度,粉 刺,痤疮炎性皮损,痤疮丙酸杆菌繁殖,1.溶解角质,2.杀菌,3. 减少游离脂肪酸及致炎因子而减少炎症,Sanjay KR. Acne Vulgaris Treatment: The Current Scenario. Indian J Dermatol. 2011. 56(1): 713,班赛独特的杀菌机制,35,35,具亲脂性 可渗入毛囊皮脂腺,分解成苯甲酸和新生态氧， 破坏痤疮杆菌群生物膜*,破坏细胞膜，直接杀灭痤疮丙酸杆菌,不易产生耐药,Tanghetti EA, Popp KF. A Current Review of Topical Benzoyl Peroxide: New Perspectives on Formulation and Utilization.Dermatol Clin.2009 Jan:27(1):17-24 Burkhart CN, Burkhart CG Microbiologys principle of biofilms as a major factor in the pathogenesis of acne vulgaris International Journal of Dermatology. 2003,42: 925927. 郭宁如,吴绍熙. 寻常痤疮与生物膜. 国外医学皮肤性病学分册. 2005. 31(3): 169-170.,痤疮丙酸杆菌菌群生物膜形成物理性屏障，导致抗生素治疗疗效下降且疗程增长；过氧苯甲酰可破坏菌群生物膜，直接杀菌。,48小时（两天）起痤疮丙酸杆菌数量显著减少,36,36,Log10菌落形成单位/cm2,表皮丙酸杆菌,Log10菌落形成单位/cm2,毛囊丙酸杆菌,较基线*P0.01,一项为期28天的研究，纳入12名轻度痤疮患者，每天一次全脸使用5%过氧苯甲酰凝胶，旨在评估过氧苯甲酰对于表皮及毛囊的微生物群的治疗效果。,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,Bojar RA, Cunliffe WJ, Holland KT.The short-term treatment of acne vulgaris with benzoyl peroxide: effects on the surface and follicular cutaneous microflora.Br J Dermatol. 1995 Feb;132(2):204-8.,使用5%过氧苯甲酰凝胶治疗48小时后，表皮及毛囊的P. Acne数量均显著减少。同时测定的表皮及毛囊的微球菌也显著减少。,以BPO为基础的联合用药,37,BPO+抗生素,快速强效杀菌 强化抗炎效力 降低抗生素的耐药性 对耐药菌亦有效 减少BPO可能出现的 不良反应,BPO+维甲酸,针对多种发病机制 加强抗炎和抗角化 更快起效 不明显增加不良反应,2012年欧洲痤疮治疗指南推荐：以BPO为基础的联合用药作为外用药联合治疗的首选。,Nast A,Dreno B,Bettoli,et al. European Evidence-based (S3) Guidelines for the Treatment of Acne.J Eur Acad Dermatol Venereol.2012 Feb;26 Suppl 1:1-29. Leyden JJ. Resistant Propionibacterium acnes Suppressed by a Benzoyl Peroxide Cleanser 6%. Therapeutics for the Clinician Antibiotic. 2008, 82(6): 417-423. Langner A, Chu A, Goulden V. A randomized, single-blind comparison of topical clindamycin + benzoyl peroxide and adapalene in the treatment of mil