课件：儿童病毒感染儿科业务学习.pptx

儿童EB病毒感染,永清县人民医院儿科,2019,-,1,1964年Epstein、Barr和Achong在Burkitt淋巴瘤细胞系观察到病毒颗粒，称为Epstein-Barr病毒（EBV），又名人类疱疹病毒4型（HHV-4）。 EBV属于-疱疹病毒亚科淋巴浅隐病毒属，是双链DNA病毒。 宿主：人类,2019,-,2,病毒结构,2019,-,3,EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV ）,Epstein和Barr于1964年从非洲儿童恶性淋巴瘤(Burkitts lymphoma)细胞培养中最早发现， 主要侵犯B细胞。,2019,-,4,感染机制,目前还未完全阐明 主要感染B细胞 一般认为EBV通过相关病毒蛋白吸附于B细胞表面，从而感染并转化B细胞。转化后的B细胞引起CTL的免疫应答。CTL的免疫应答EB病毒感染，临床发病的主要原因。,2019,-,5,6,EBV的增殖性感染,病毒增殖，感染细胞溶解死亡 增殖性感染相关抗原 EBV早期抗原（EA） 非结构蛋白，具DNA多聚酶活性 EBV衣壳抗原（VCA） 与病毒DNA组成EBV的核衣壳 EBV膜抗原（MA） EBV的中和抗原（gp320）,2019,-,7,EBV非增殖性感染,包括： 潜伏感染 恶性转化 潜伏感染相关抗原 EBV核抗原（EBNA） 感染和转化的B细胞核内均可检出 潜伏感染膜蛋白（LMP） 潜伏感染B细胞的表面抗原,2019,-,EB病毒仅能在B淋巴细胞中增殖，可使其转化，能长期传代。被病毒感染的细胞具有EBV的基因组，并可产生各种抗原，已确定的有：EBV核抗原（EBNA），早期抗原（EA），膜抗原（MA），衣壳抗原（VCA），淋巴细胞识别膜抗原(LYDMA）,免疫性,2019,-,8,人体感染EBV后能诱生抗EBNA抗体，抗EA抗体，抗VCA抗体及抗MA抗体。已证明抗MA抗原的抗体能中和EBV。上述体液免疫系统能阻止外源性病毒感染，却不能消灭病毒的潜伏感染。一般认为细胞免疫(如T淋巴细胞的细胞毒反应)对病毒活化的“监视”和清除转化的B淋细胞起关键作用。,2019,-,9,10,致病性,EB病毒在人群中广泛感染 我国35岁儿童感染率达90%以上 主要通过唾液传播，也可经输血传染 EB病毒在口咽部上皮细胞内增殖，然后感染B淋巴细胞 感染B细胞进入血循环可造成全身性感染 病毒可长期潜伏,2019,-,EBV相关疾病,(一)非肿瘤性疾病 (二)肿瘤性疾病 (三)其它疾病,2019,-,11,非肿瘤性疾病,1传染性单核细胞增多症(Infectionmononucleosis.IM) 是目前所知道的由EBV直接引起的唯一疾病 典型症状：发热、咽痛、皮疹、肝脾淋巴结 肿大 ，外周血单核细胞和淋巴细胞显著增多，其中多为异形淋巴细胞。 免疫缺陷患者可发生致死性IM，75%的患儿在出生后数周死于IM，幸存者易患者恶性淋巴瘤和低免疫球蛋白血症。,2019,-,12,2慢性活动性EB病毒感染（Chronic active EBV infection） 由EB病毒引起的淋巴组织增殖性疾病 继发于原发EB病毒感染 外周血中检测到高EBV-DNA载量和异常的EBV抗体，受损组织内检测到EBV编码的RNA和蛋白 没有已知的免疫缺陷,2019,-,13,3、X性连锁淋巴细胞增生综合征（XLP） 是一种罕见的与X染色体相关的免疫缺陷性疾病，仅见于男孩 。,2019,-,14,4病毒相关性噬血细胞增多症 这是一种反应性组织细胞增多症。 主要临床表现：高热，肝、脾、淋巴结肿大。 肝功能异常，凝血障碍，外周血常规全血细胞减少、无异形淋巴细胞，骨髓中吞噬红细胞现象多见。血清学检查有抗VCA-IgG和抗VCA-IgM、抗EA-IgG增高,但抗EBNA抗体缺乏。,2019,-,15,肿瘤性疾病,EBV致瘤谱大，可引起多种淋巴瘤 淋巴瘤类:Burkitts淋巴瘤，霍奇金病，非霍奇金淋巴瘤等； 上皮性肿瘤类：鼻咽癌，胃腺癌，肺癌，乳癌，大肠癌等； 新近研究发现在胸腺瘤、胆管癌、平滑肌瘤、肝肉瘤中也可以检测出EBV。,2019,-,16,传染性单核细胞 增多症,Infectious mononucleosis,2019,-,17,1. 定义,由EB病毒引起的一种急性或亚急性淋巴细胞良性增生的传染病。,2019,-,18,2. 流行病学,传染源： 患者、隐性感染者、携带者 传播途径: 唾液传播，偶尔输血感染,2019,-,19,流行病学,两个流行病学特点 在发达国家，有两个感染高峰 第一个：学龄前1-6岁 第二个：青春期和青年14-20岁，最终80%-90%成人被感染 在发展中国家感染发生早，两岁时90%血清阳转。,2019,-,20,3.发病机理,EB 咽喉部 血液 全身 病毒 淋巴结 病毒血症 淋巴系统 B细胞 T胞毒性 B细胞 EBV受体 防御反应 效应细胞 （EBV感染） (表面抗原改变） （CTL） （异常淋巴细胞）,唾液,侵 犯,形细胞 细成,破 坏,累及,2019,-,21,3. 发病机理,从感染EBV到首发症状出现，潜伏期大约30-50天。 在口咽部上皮细胞、扁桃体腺窝上皮细胞和B淋巴细胞中的病毒增殖感染导致病毒复制和高水平的唾液传播，感染B细胞进入血循环可造成全身感染 EBV感染1年后，病毒复制和唾液传播水平会下降，但会持续终身,2019,-,22,3. 发病机理,EBV在B淋巴细胞中潜伏感染，导致全身的感染，同时可以终身潜伏感染在B淋巴细胞中，因为在潜伏感染状态下，B淋巴细胞仅表达很少量的EBV基因，因此可以逃避免疫监视细胞的监视。 传染性单核细胞增多症的CD4+和CD8+T细胞对EBV免疫反应十分强烈，细胞免疫反应可以局限EBV的初次感染和控制慢性EBV感染。,2019,-,23,4. 病理,表现为淋巴组织的良性增生 1.肝脏：间质性改变 2.脾脏：脾窦及脾髓内充满变异淋巴细胞 3.淋巴结：淋巴细胞及巨噬细胞高度增生 4.其他：神经系统、心、肾、肺、皮肤 （异常的多形性淋巴细胞浸润）,2019,-,24,5. 临床表现 潜伏期3050天，儿童515天,（1）发热：约1周，重者2周或更久，幼儿可不明显。 （2）咽峡炎： 50有灰白色渗出物，25上腭有瘀点，部分病例合并链球菌感染。 （3）淋巴结肿大：任何淋巴结均可受累，颈部淋巴结大最常见。 （4）脾脏肿大：50的病例可伴脾大，持续23周。 (5)肝脏肿大：发生率约1015。 （6）皮疹：可出现多样性皮疹，如红斑、斑丘疹或麻疹。 （7）其他：50病例可有眼睑水肿。 （8）呼吸不畅，打鼾，咽痛明显，口气特别重。,2019,-,25,2019,-,26,2019,-,27,2019,-,28,并发症,1.神经系统 神经系统并发症是早期传染性单核细胞增多症死亡的首要因素。被波及时主要表现为急性脑膜炎、神经根炎、脑干脑炎等，其发生率约1%， 通常发生于起病后13 周；临床表现为头痛、眩晕、失眠、惊厥、昏迷、偏瘫、脑膜刺激征等。偶可出现急性小脑综合征、横贯性脊髓炎，表现为言语不清、眼球震颤、步态蹒跚、共济失调、截瘫等。出现神经系统并发症的虽病情较重，但大多数患者可完全恢复，且很少留后遗症。 传染性单核细胞增多症偶可因抑制免疫而激活潜在的麻疹病毒，导致亚急性硬化性全脑炎,2019,-,29,并发症,2.呼吸系统 约占5%，主要为肺门淋巴结肿大和肺部出现斑点状阴影，少数伴胸腔积液。患者可出现干咳，抗菌药物治疗无效，病理变化与其他病毒性肺炎相似，一般在14 周内自行消退。 3.心血管系统 并发心肌炎时心电图示T 倒置、低平及P-R 间闭期延长，并可致猝死，尸检发现心肌纤维呈严重坏死性炎症改变。,2019,-,30,并发症,4,。肾脏：可累及肾实质与间质，急性肾炎的发生率可高达13%，临床表现似一般肾炎，主要表现为迅速出现的水肿、尿中出现蛋白、颗粒管型和细胞管型，尚可引起一过性尿素氮、肌酸酐升高，但急性肾功能衰竭罕见，肾脏病变一般可逆，预后良好。,2019,-,31,并发症,5.腮腺肿大 多见于病程1 周左右，为双侧性，伴中度压痛，不化脓，约1周消退。其他并发症尚有胃肠道出血、心包炎、冠脉增宽，溶血性贫血、粒细胞缺乏症、血小板减少症、继发感染、脾破裂等。 6.其他 约30%患者可并发咽峡部溶血性链球菌感染。脾破裂发生率约0.2%，通常多见于疾病的1021 天内。约6%的患者并发心肌炎。,2019,-,32,6. 实验室检查,1.外周血象 WBC总数升高，淋巴细胞增多50%,血小板计数常见减少。异常淋巴细胞大于10%或绝对值大于1.0109/L,2019,-,33,2.血清学检查：,EB病毒标志物检测 1. 嗜异性凝集试验 ：IgM型嗜异性抗体，可凝集绵羊或马红细胞，效价高于1：64，经豚鼠肾吸收后仍阳性可诊断。一般5岁 多为阴性。 2. EB病毒抗体测定 ：特异性VCA IgM和EA IgG检测 EB病毒分离与检测 Southern印迹法；原位杂交；聚合酶链反应（EBV-DNA）,2019,-,34,抗原antigen 抗体antibody 核心抗原（EBNA） 在疾病早期出现，并长期存在 膜抗原（MA） 抗膜抗体是病毒的中和抗体， 其高峰出现虽然较晚，但以后可 持续终生 早期抗原（EA） 在疾病的急性期有80%的阳性率 衣壳抗原（VCA） IgM 抗体急性期阳性率最高，急性 期可首先出现，并很快达高滴定度， 是传单患者急性期诊断的重要指标， 以后在数周内消失。IgG抗体在发病 两星期达高峰，以后以低水平存在持 续终生，虽不能作为近期感染指标， 但可用作流行病学调查。 淋巴细胞决定膜抗原（LYDMA）,2019,-,35,实验室检查,半数以上患者可出现丙氨酸转氨酶(ALT)的异常，一般于病程第1 周即见升高，第2 周达高峰，5 周内可降至正常。 有神经系统症状的尚可出现脑脊液改变，主要表现为细胞数的增多(每微升数十至数百个)，以淋巴细胞为主，也可发现异常淋巴细胞，糖和氯化物变化不大，蛋白可略升高。,2019,-,36,诊断指南,西方发达国家应用较多的是1975年Hoaglands提出的标准： （1）临床三联征：发热、咽峡炎、淋巴结病； （2）外周血淋巴细胞比例50和异型淋巴细胞比例10； （3）血清嗜异凝集抗体阳性。,2019,-,37,诊断指南,上述标准的适应人群是1030岁的IM病例。我国IM发病的高峰年龄在学龄前和学龄儿童，其血清嗜异凝集抗体常常阴性，而外周血异型淋巴细胞比例10的病例在学龄前儿童IM中只有41.8,2019,-,38,诊断指南,（1）下列临床症状中的3项：发热、咽峡炎、颈淋巴结大、肝脏肿大、脾脏肿大： （2）下列4条实验室检查中任一项： 抗EBV-CA-IgM和抗EBV-CA-IgG抗体阳性，且抗EBV-NA-IgG阴性； 抗EBV-CA-IgM阴性，但抗EBV-CA-IgG抗体阳性，且为低亲合力抗体。 嗜异凝集抗体阳性。 外周血异型淋巴细胞比例10。 同时满足以上2条者可以诊断为EBV-IM,2019,-,39,8. 鉴别诊断,化脓性扁桃体炎：链球菌、MP等 类传染性单核细胞增多症：多与CMV、弓形体有关 病毒性肝炎 川崎病 恶性组织细胞病,2019,-,40,传单与其他疾病鉴别,2019,-,41,GABHS感染,1975年通过研究500例传染性单核细胞增多症的报告1发现，30的患者存在A组-溶血性链球菌（GABHS）咽炎，0.2存在扁桃体周围脓肿，0.2存在脾破裂，和0.2存在风湿热。 1976年及1983年另外两个通过研究超过100名传染性单核细胞增多症患者的报告2发现GABHS咽炎率只有3%至4。 1.Hoagland RJ. Infectious mononucleosis. Prim Care 1975;2:295-307. 2. Chretien JH, Esswein JG. How frequent is bacterial superinfection of the pharynx in infectious mononucleosis? Observations on incidence, recognition, and management with antibiotics. Clin Pediatr Phila 1976;15:424-7. Merriam SC, Keeling RP. Beta-hemolytic streptococcal pharyngitis: uncommon in infectious mononucleosis. South Med J 1983;76:575-6.）,2019,-,42,9.治疗,多呈自限性，预后良好，治疗的主体是支持治疗，包括充分水化，非类固醇消炎药或对乙酰氨基酚，和润喉糖或喷雾剂。3 支持疗法：休息、营养支持 抗生素：提示存在GABHS感染 阿莫西林和氨苄西林-麻疹样皮疹 肾上腺皮质激素:严重咽部水肿影响呼吸 丙种球蛋白 抗病毒治疗：更昔洛韦 防治并发症：脾大、肝大、脾破裂、肝功能异常、慢性疲劳 3. MARK H. EBELL. Epstein-Barr Virus Infectious Mononucleosis. American Family Physician.October 1, 2004 Volume 70, Number 7 4.蒋建军.更昔洛韦治疗传染性单核细胞增多症32例临床观察.中国现代医学杂志.9.2005.vol15.number9,2019,-,43,慢性活动性EBV感染(CAEBV),原发感染后EBV进入潜伏感染状态，机体保持健康或亚临床状态。少数无明显免疫缺陷的个体，原发EBV感染后病毒持续活动性复制、不进入潜伏感染状态，或处于潜伏感染状态下的EBV可再次激活并且大量复制、机体再次进入病理状态，表现为IM症状持续存在或退而复现，伴发多脏器损害或间质性肺炎、视网膜眼炎等严重并发症，称为CAEBV。CAEBV预后较差，部分最后并发淋巴瘤。,2019,-,44,慢性活动性EBV感染(CAEBV),临床特点：CAEBV的临床表现多种多样，主要有发热、肝脏肿大、脾脏肿大、肝功能异常、血小板减少症、贫血、淋巴结病、蚊虫过敏、皮疹、皮肤牛痘样水疱、腹泻及视网膜炎。病程中可出现严重的合并症，包括HLH、恶性淋巴瘤、DIC、肝功能衰竭、消化道溃疡或穿孔、冠状动脉瘤、中枢神经系统症状、心肌炎、间质性肺炎及白血病。,2019,-,45,慢性活动性EBV感染(CAEBV),诊断指南：诊断CAEBV可参考如下标准： 1、持续或反复发作的传染性单核细胞增多症类似症状和体征：一段来说，下述症状持续3个月以上方可诊断CAEBV，包括发烧、持续性肝功能损害、多发性淋巴结病、肝脾肿大、全血细胞减少、视网膜炎、间质性肺炎、牛痘样水疱及蚊虫过敏等，,2019,-,46,慢性活动性EBV感染(CAEBV),2、EBV病感染及引起组织病理损害的证据：下述标准l条即可诊断CAEBV： (1)血清EBV抗体滴度异常增高，包括抗VCA-IgGl:640或抗EA-IgGl:16