课件：原发性胆汁性肝硬化.ppt

原发性胆汁性肝硬化的中西医诊疗进展,陕西省中医药研究院 陕西省中医医院 肝病科 薛敬东,概 况,原发性胆汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis，PBC）是一种慢性肝内胆汁淤积性疾病，主要累及中年女性，中位发病年龄为50岁，男女比例约为1910，与遗传因素和环境因素导致免疫异常有关。死亡数占全世界肝硬化死亡总数的0.6%一2%。 血清抗线粒体抗体（anti-mitochondrial antibody，AMA）尤其是M2亚型（AMA-M2）诊断具有特异性，90%95%的病例血清AMA阳性，病理进行性胆管破坏，最终可发展至肝硬化。 早期应用熊去氧胆酸（UDCA）可以延缓疾病的进展，终末期患者适合肝移植治疗。 中医中药的治疗受到了重视。,陕西省中医医院肝病科,流行病学,陕西省中医医院肝病科,流行病学,我国无确切的流行病学资料，估计发病率不低。 5011体检筛查，8例AMA-M2阳性者，4例诊断为PBC； 8126成人常规体检抗体筛查，PBC患病率为492 /106 （95%CI：1281093）; 40岁以上女性的患病率高达1558 /106 （95%CI：2943815）。,陕西省中医医院肝病科,病因和发病机制,遗传因素：患者一级亲属的AMA阳性率和PBC患病率分别为13.1%和5%6%，女性亲属更易受累。 类主要组织相容性复合体和甘露醇结合凝集素（MBL）、维生素D受体（VDR）等先天免疫系统，白细胞介素（IL）-12、细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA4）等 适应性免疫系统各组分的等位基因变异与PBC的易感性有关。,陕西省中医医院肝病科,病因和发病机制,遗传因素：增加PBC的易感性，单纯遗传因素尚不足以使机体发病; 环境因素：吸烟、有毒废物环境污染、泌尿系大肠杆菌感染等一些环境因素可能与PBC的发病有关；染发剂、指甲油等化妆品以及逆转录病毒、肺炎衣原体感染等与发病的相关性较小。,陕西省中医医院肝病科,病因和发病机制,遗传因素和环境因素导致机体免疫异常，血清及胆管上皮细胞产生AMA， 识别的主要抗原为线粒体内膜的丙酮酸脱氢酶复合体E2 （pyruvate dehydrogenase complex E2，PDCE2）成分， 人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）异常表达的胆管上皮细胞表面有酷似PDCE2的抗原决定簇，成为T细胞攻击的目标，发生氧化应激、复制性衰老及凋亡等。,陕西省中医医院肝病科,体液免疫,AMA-M2不单纯出现在PBC中。90%95%的病例血清AMA阳性 抗体的滴度与疾病的严重程度无相关性。 给实验动物注射PDCE2，可使其体内产生强的体液免疫，但并不能导致胆管破坏性炎症。,陕西省中医医院肝病科,细胞免疫,抑制型T淋巴细胞异常。 毒性T淋巴细胞与胆管的破坏直接有关系。,陕西省中医医院肝病科,遗传因素,PBC病人的HLA-II中HLA-DR8表达增加。 不同国家PBC病人的HLA表型不同，在遗传学方面有地域性差异。 HLA-DR、-DP在胆道上皮表达对启动肝内胆道细胞的自身免疫反应可能是必须的。,陕西省中医医院肝病科,感染因素,大肠杆菌、分支杆菌的某特殊菌株有交叉抗原性,陕西省中医医院肝病科,免疫机理假说,患者具有某种特定的遗传性质或某些免疫异常。 特定的肠道细菌抗原成分被肝脏摄取并代谢,导致胆管上皮细胞一些蛋白或其它成分的表达。 这些成分成为免疫反应的目标并且是AMA的类似物。,陕西省中医医院肝病科,病 理,第一期为胆小管炎期 第二期为胆小管增殖期 第三期为瘢痕形成期 第四期为肝硬化期,陕西省中医医院肝病科,陕西省中医医院肝病科,病理组织学,胆管减少,胆汁淤积,肝细胞坏死,纤维化,胆汁性肝硬化,肝衰竭、门脉高压,临床症状,非特异性症状：中年女性，搔痒，黄疸，乏力； 合并自身免疫性疾病：干燥综合征、甲状腺疾病、关节炎、硬皮病等，偶可合并炎性肠病和肺间质纤维化。 肝癌：组织学、期发生肝细胞癌的风险增加，女性患者的乳腺癌发病率增加。 并发症：与胆汁淤积有关，骨质疏松、脂溶性维生素缺乏、高脂血症、脂肪泻等,陕西省中医医院肝病科,查 体,无特异的体征 皮肤：色素沉着、抓痕、苔藓样变、黄斑瘤 黄疸、肝脾大、腹水、水肿 门脉高压相对突出，在发生真正的肝硬化之前，即可发生食管-胃底静脉曲张等并发症，失代偿期患者可发生腹水、肝性脑病等。,陕西省中医医院肝病科,常规实验室检查,ALT、AST轻度升高 GGT、AKP明显升高 IgM、ESR升高 Bil升高、PT延长,陕西省中医医院肝病科,AMA-M2,早期PBC，AMA-M2轻度增高，此后逐渐升高。 AMA-M2在病人亲属中有10的阳性率。 在肝移植后，无复发的病人中AMA-M2阳性。,陕西省中医医院肝病科,诊 断,胆汁淤积的证据：AKP、GGT升高 AMA-M21:40(免疫荧光法) 病理：中小胆管有非化脓性胆管炎(直径在80um以内),陕西省中医医院肝病科,关于PBC诊断的建议,如病人有难以解释的ALP升高（超声示胆管正常），AMA检查有极大价值。 AMA阳性结合生化上有胆汁淤积的表现，且无其它原因可解释时，可作出PBC的诊断，肝活检组织学检查有助于证实诊断。 AMA阳性而ALP正常的病人，应随访并每年进行肝功能检查。 患者无其它原因可以解释的ALP升高（超声上胆管正常）和AMA阴性，应进行免疫球蛋白的测定，甚至肝活检组织学检查。 如果AMA阴性或AMA呈现低滴度的弱阳性或病人以转氨酶升高为主时，肝活检对于明确PBC的诊断或排除PBC的诊断是必须的。至晚期肝硬化阶段，仅凭组织学表现难以作出PBC诊断。,陕西省中医医院肝病科,AASLD EASL,如果患者血清ALP升高，应用超声等影像学检查除外胆道梗阻，AMA高滴度阳性（140），即可作出PBC的诊断。 肝活检主要是用于协助诊断血清AMA阴性或其他诊断不确定的患者，或者对确诊的患者进行组织学分期。 一些患者血清AMA阴性，但具有典型的PBC临床、生化及组织学特征，诊断为AMA阴性的PBC，也有学者命名为“自身免疫性胆管炎”。,陕西省中医医院肝病科,鉴别诊断,药物性胆管炎和胆汁淤积 硬化性胆管炎PSC 自身免疫性胆管炎,陕西省中医医院肝病科,鉴别诊断,药物、酒精、病毒等其他常见病因以及结节病、肝脏淀粉样变性等其他少见病因引起的肝内胆汁淤积、 原发性硬化性胆管炎、IgG4相关性胆管炎、特发性成人肝内胆管缺失症以及由胆管结石、狭窄或肿瘤引起的肝外胆道梗阻。 PBC患者约有10%15%可合并自身免疫性肝炎（自身免疫性肝炎-PBC重叠综合征）。,陕西省中医医院肝病科,病程与预后,无症状患者的病程平均15年；5年生存率约 90。 1030无症状病人可在40个月后出现症状，通常为6年。 出现肝病症状的病人，存活时间多5年。,陕西省中医医院肝病科,2019/4/24,25,可编辑,自然史和预后,PBC按症状可分为临床前期、无症状期、症状期和肝功能不全期。 临床前期：血清及胆管上皮细胞存在AMA， 无症状：肝功能生化指标也正常；继而发生肝功能生化指标异常，但可保持多年无症状； 症状期：黄疸、乏力、皮肤瘙痒以及食管-胃底静脉曲张、腹水、外周水肿等症状； 肝功能不全：为黄疸进行性加重，肝性脑病等。各期的持续时间因人而异，相继发生，相邻各期难以截然分开。,陕西省中医医院肝病科,自然史和预后,肝功能正常无症状期：无任何症状且肝功能正常，但血清AMA阳性。进行其他疾病研究或常规血清抗体筛查时发现AMA阳性的29例2例肝活检组织病理完全正常，其余有典型或相似的PBC病理特点。经18年随诊，76%的患者逐渐出现表现，83%在2一5年时出现肝功能异常。 肝功能异常无症状期：无PBC症状，肝功能异常，AMA阳性。据统计60%的患者已经存在肝纤维化，约80%的患者在其后5年内出现PBC表现，从确诊到死亡的平均时间为8一12年。 临床症状期：乏力、瘙痒和黄疽等症状，从出现症状到死亡或肝移植的平均时间为5一10年。 失代偿期：肝功能失代偿表现，如腹水、食管静脉曲张等，距死亡或行肝移植的平均时问为3一5年。,陕西省中医医院肝病科,预后的判断Mayo模型,Mayo模型：年龄、血清胆红素、白蛋白、凝血酶原时间、外周水肿程度等5个独立变量，公式为：R=0.871ln胆红素（mg/dl）2.53ln白蛋白（g/dl）0.039年龄（岁）2.38ln凝血酶原时间（s）0.859水肿程度计分（无水肿者计0分，存在水肿、应用利尿剂可缓解者计0.5分，存在水肿、应用利尿剂不缓解者计1分）， 该模型不需要肝活检组织学，可用于UDCA治疗后的患者，可以预测患者的生存率和评价临床试验的疗效，协助判断肝移植的时机。,陕西省中医医院肝病科,治疗原则,对症和支持治疗 免疫抑制治疗 UDCA 肝移植,陕西省中医医院肝病科,药物治疗示意图,陕西省中医医院肝病科,免疫进展,胆管减少,胆汁淤积,终末期,秋水仙素 硫唑嘌呤 糖皮质激素 环胞霉素 甲氨喋呤,UDCA,肝移植,搔痒,骨痛,腹水,静脉曲张破裂出血,UDCA,剂量：1315mg/Kg/d，疗程：长期，适应征：宜用于III期的病人 惟一被美国食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗PBC的药物，2009年AASLD和EASL诊疗指南也都推荐应用该药治疗，肝、肾疾病时不需调整剂量，可以改善患者的生化指标，长期乃至终身应用，延缓早期患者的疾病进展，减少肝硬化的发生，延缓或减少对肝移植的需求，提高生存率。 无细胞毒性的亲水性胆汁酸，UDCA只占人胆汁酸池总量的不足4%，长期服用UDCA，可使其升至胆汁酸总量的50%左右，成为胆汁中的优势胆汁酸，疗效取决于胆汁中的UDCA浓度。 主要作用机制：拮抗疏水性胆汁酸的细胞毒性作用，保护胆管细胞和肝细胞；促进内源性胆汁酸的排泌并抑制其吸收，从而降低内源性胆汁酸的浓度；抑制肝细胞和胆管细胞凋亡，抗氧化作用；免疫调节作用：直接与糖皮质激素受体结合发挥免疫调节作用。,陕西省中医医院肝病科,肝移植,病变越严重，移植后存活率越低。 移植后搔痒、黄疸较快消失。 术后34月内骨代谢障碍加重，但在随后23年内逐渐恢复。 AMA-M2仍阳性，但水平较术前降低。,陕西省中医医院肝病科,中医中药治疗,中医并无 PBC 的病名记载，其特点黄疸为主，因此治疗此病，多从黄疸论之。素问中记载“肝气热则胆泻，胆泻则发黄”，指出热邪侵犯肝经在黄疸发病中的作用。 金匮要略黄疸病脉证并治：“黄家所得，从湿得之”，伤寒论“瘀热在里，身必发黄”，指出了感受湿邪以及内生瘀热均与黄疸相关。 千金要方谓：“凡遇时行热病，多必内瘀发黄”。” 诸病源候论指出：“血瘀在内，则时时体热而发黄。” 临证指南医案中说：“气血不行则发黄”，“阳黄之症湿从热化，瘀热在里，胆热液泄所致。” 黄疸的发生与湿、热、瘀三种病因，病位论及肝、脾、肾、胆、胃等，病性则有虚实夹杂。,陕西省中医医院肝病科,辨证论治,董振华：肝郁脾虚、脾胃气虚、湿热瘀血、肝肾阴虚 4 种证型。 蒋健：肝肾亏虚型 ，脾胃虚弱型 ，肝胆湿热型 ， 杨静波：肝肾阴虚型；肝郁脾虚型，肝胆湿热型，瘀血阻络型。 李林：清热利胆理气化瘀与补气健脾养阴活血交替使用。,陕西省中医医院肝病科,辨证论治,协作组：肝胆湿热证、瘀热互结证、痰瘀阻络证、寒湿内停证、肝肾阴虚证、气阴两虚证。 我科：肝肾亏虚型 、脾胃虚弱型 、瘀血阻络型 、肝胆湿热型 。 辨证常为虚实夹杂之证，虚证以肝郁脾虚、肝肾亏虚为常见，治疗以疏肝健脾、滋养肝肾为主。实证以肝胆湿热、瘀血阻络为常见证候，治疗以清利肝胆湿热、凉血活血。,陕西省中医医院肝病科,主方随证加减,苏经格：“滋补肝肾、益气活血”药物（生地黄、白芍、丹参、何首乌、麦冬、百合、黄芪、葛根、大黄、乌梅、金银花） 苏春芝： UDCA联合中药“健脾补肾活血汤”（茯苓、炒白术、生薏苡仁、当归、川芎、白芍、生地黄、首乌、枸杞、女贞子、墨旱莲、丹参、黄芪、百合、大黄等）， 周兵 ：“柔肝健脾活血利胆汤”（白芍、赤芍、黄芪、白术、茯苓、陈皮、莪术、鳖甲、丹参、金钱草、郁金、茵陈蒿、甘草） 刘敏：扶正化瘀通络中药（生黄芪、白芍、百合、何首乌、丹参、女贞子、生地黄、郁金、山药、莪术、豨莶草、茵陈蒿等）联合 UDCA 及复方甘草酸苷,陕西省中医医院肝病科,主方随证加减,窦宇明：“柴胡舒肝汤”（柴胡、陈皮、枳壳、香附、川芎、芍药、炙甘草）联合 UDCA ， 黄峰等：UDCA 片加中药补阳还五汤加味（黄芪、当归、川 芎、桃仁、红花、赤芍、大枣、地龙、丝瓜络、桑枝、柴胡、茵陈蒿）， 唐海鸿：UDCA 联合“通胆汤”（瓜蒌皮、丝瓜络、橘络、青皮、明矾、生地黄等） 金实教授：“茵芍二金汤”（茵陈蒿、赤芍、郁金、金钱草）为基本方 此类经验方以活血化瘀药物为主，其次兼疏肝健脾补肾等作用。,陕西省中医医院肝病科,中医药外治,退黄：中药保留灌肠治疗，阴黄，脐火疗法。 皮肤瘙痒：中药外洗或熏洗。外洗方：白鲜皮10、地肤子10、甘草6、蛇床子10、丹皮15；祛风凉血止痒。水煎外用熏洗，每日1次。 肝病治疗仪：期门、章门穴位，每天12次。 需要进一步挖掘。,陕西省中医医院肝病科,展望,中医对 PBC 的证候认识以“肝郁脾虚、肝肾亏虚、肝胆湿热、瘀血阻络”四证较为多见， 病位主要在肝胆，多涉及脾、肾， 实证常以瘀血阻络、血瘀血热、肝胆湿热较为多见， 虚证可见脾胃虚弱、肝肾阴虚、脾肾阳虚等，也常有虚实夹杂之证。 辨证论治为基础治疗在改善症状、生化学及有效率方面疗效确切，联合西药 UDCA能够取得比单一UDCA更好的效果。 中医药外治有改善症状的作用。,陕西省中医医院肝病科,存在的问题,首先，中医无PBC 一病名，疾病特征是什么？黄疸能不能代表本病？ 与其他肝病的证候之间存在什么样的差异？ 不同证候随着病情的进展是如何演变？ 不同证候与预后怎样？ 需要从中医的角度对 PBC 的发生发展进行系统的阐述。,陕西省中医医院肝病科,存在的问题,其次，中医治病重点强调“辩病”与“辨证”相结合， PBC 是一个慢性病，分无症状阶段及有症状阶段，无症状期怎么辨证？ 有症状怎么辨证？ 失代偿期怎么辨证？ ， 这就要求根据疾病的不同阶段，体现不同用药及用药疗程，系统的研究不同阶段应采用的个体化治疗；,陕西省中医医院肝病科,存在的问题,此外，对治疗 PBC有效的中药，其特定的作用机理是什么，研究较少。 总之，中医对 PBC 的研究目前已