周围神经系统药物课件

神经系统由脑、脊髓和它们发出的很多神经组成。神经系统分为中枢神经系统和周围神经系统两大部分。 神经系统的基本结构和功能单位是神经元。神经元包括细胞体和它的突起轴突和树突。 细胞体是神经元的代谢中心，树突末端的细小分枝是感受刺激产生兴奋的感觉神经末梢，经树突将兴奋传至胞体，再经轴突向外传出神经冲动。,1,神经元能接受刺激产生兴奋，并能传导兴奋。兴奋的传导是单方向的，只能由树突至胞体，由胞体传至轴突。 一个神经元的轴突末梢经过多次分枝，每个小分枝的末端膨大呈杯状或球状，叫做突触小体。这些突触小体可以与其它个神经元的细胞体或树突相接触，形成突触。 神经冲动从一个神经元通过突触传给另一个神经元。神经元之间相接触的部位叫做突触。,2,突触是由突触前膜、突触间隙和突触 后膜三部分构成。突触小体内靠近前 膜处含有大量的突触小泡。突触小泡 内含有化学物质递质。突触间隙 是两个神经元之间很狭小的空隙。 神经冲动的传导，在神经元中依靠电 传导，向下一级神经元或效应器传导 时靠化学递质。 化学递质主要有乙酰胆碱(acetylcholine, Ach)和去甲肾上腺素(noradrenaline, NA)等。,3,自主神经系统分布示意图,实线代表胆碱能神经 虚线代表去甲肾上腺素能神经,4,外周神经系统药物,乙酰胆碱,肾上腺素,组胺,拟胆碱药,抗胆碱药,拟肾上腺药,抗肾上腺药,H1受体拮抗剂 局麻药,作用靶点：递质、相关酶或受体,5,6,第一节 拟胆碱药 Cholinergic Drugs,学习要求,掌握拟胆碱药物的类型、胆碱酯类M受体激动剂的构效关系、乙酰胆碱酯酶抑制剂的作用机制及应用特点。 掌握氯贝胆碱、溴新斯的明的化学名、结构、理化性质和用途。 熟悉毒蕈碱、尼古丁的结构及作用。 熟悉毛果芸香碱、多奈哌齐的结构和用途。 了解胆碱受体激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂的发展和现状。,7,8,拟胆碱药分类: 1 胆碱受体激动剂 2 乙酰胆碱酯酶抑制剂,一、胆碱受体激动剂,乙酰胆碱的生物合成 乙酰胆碱不能成为治疗药物，其原因： Ach对所有的胆碱能受体部位无选择性，导致产生副作用； Ach为季铵结构，不易透过生物膜，因此生物利用度极低； Ach化学稳定性差在水溶液在胃肠道和血液中易被酯酶水解失去活性。,9,胆碱受体,10,毒蕈碱（Muscarine）,烟碱（Nicotine）,毒蕈碱型受体(M受体): M1,M2,M3,M4,M5,烟碱型胆碱受体(N受体）：N1,N2,M受体激动剂的临床应用,M样作用：引起心肌收缩力减弱，心率减慢；消化道、呼吸道及其他脏器平滑肌收缩；动脉血管平滑肌松弛，血管舒张，但大剂量又可使静脉血管收缩；腺体分泌增加。 M受体激动剂属于直接作用于胆碱受体的拟胆碱药。 M受体激动剂主要用于手术后腹气涨、尿潴留；降低眼内压，治疗青光眼；治疗阿尔兹海默病；大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用，可用于止痛。,11,氯贝胆碱 Bethanechol Chloride,氯化N，N，N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙铵,12,合成,作用机制/应用,M胆碱受体激动剂 对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高； 对心血管系统达的作用几乎无影响。 作用比乙酰胆碱长 由于不易被乙酰胆碱酯酶水解。 临床上主要用于手术后腹气胀、尿潴留以及其他原因所致的胃肠道/膀胱功能异常。,13,发现过程,14,乙酰氧基,亚乙基桥,季胺基,醋甲胆碱,口腔粘膜干燥症 S构型比R构型强,卡巴胆碱,毒副作用大，仅用于青光眼的治疗,三个结构部分的最佳组合,胆碱酯类M受体激动剂的构效关系,15,生物碱类M受体激动剂,16,青光眼,驱绦虫药， 泻药,对汗腺、唾液腺的作用强大，造成瞳孔缩小、眼压降低。 临床用其硝酸盐制成滴眼液，治疗原发性青光眼。,17,毛果芸香碱 Pilocarpine,Pilocarpine 的衍生物 选择性M受体亚型激动剂,18,前药，生物利用度提高,电子等排体：长效,西维美林 Cevimeline(M1/M3) 2000年上市，口腔干燥症,占诺美林Xanomeline(M1) 阿尔茨海默病,二、乙酰胆碱酯酶抑制剂,抑制AChE将导致 乙酰胆碱的积聚， 延长并增强乙酰 胆碱的作用,19,乙酰胆碱与酯酶结合图 谷氨酸残基的游离羧基提供负电荷，与乙酰胆碱的季铵离子结合；邻近的丝氨酸和组氨酸残基协同完成。 组氨酸残基的咪唑环使Ach的羰酯基O发生部分质子化，羰基C受到丝氨酸残基的羟基的亲核进攻。,20,胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 1)生物碱类：毒扁豆碱; 2)季铵类：溴新斯的明 3)叔胺类：盐酸多奈哌齐;4)其它类 不可(难)逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂,21,溴新斯的明 Neostigmine Bromide,3-(Dimethylamino) carbonyloxy-N,N,N-trimethylbenzenaminium bromide 用于重症肌无力和手术后腹气涨及尿潴留 口服后有一部分被破坏，故口服剂量要远大于注射剂量；,22,Neostigmine的合成 Neostigmine与乙酰胆碱酯酶的相互作用,23,Neostigmine的结构特点 三部分组成,24,季铵碱阳离子,芳香环,氨基甲酸酯,Neostigmine Bromide 的发现,25,引入季铵离子， 增强与酶的结合， 降低中枢作用,用芳香胺代 替三环结构,二甲氨基甲 酸酯更稳定,毒扁豆碱 (Physostigmine),Neostigmine Bromide 同型药物,26,溴新斯的明 Neostigmine Bromide,溴吡斯的明 Pyridostigmine Bromide,苄吡溴铵 Benzpyrinium Bromide,地美溴铵 Demecarium Bromide,新型抗胆碱酯酶药 可逆性AChE抑制剂 在一段时间内占据了酶的活性部位使之不能催化乙酰胆碱的水解 非经典的抗胆碱酯酶药 治疗和减轻阿尔茨海默病的某些症状,27,非经典的抗胆碱酯酶药 抗AD药,他克林 Tacrine,石杉碱甲Huperzine,28,加兰他敏Galantamine,美曲膦酯Metrifonate,敌敌畏 Dichlorvos,卡巴拉汀Rivastigmine,多奈哌齐Donepezil,盐酸多奈哌齐 donepezil hydrochloride 化学名：2，3-二氢-5，6-二甲氧基-2-1-(苯甲基)-4-哌啶基-1H-茚-1-酮盐酸盐 强效可逆非竞争性乙酰胆碱酯酶抑制剂 用于治疗AD，血管性痴呆等疾病。 与tacrin相比：作用时间长；药效强；安全性高,29,1H-茚,Donepezil 的合成,30,不可逆胆碱酯酶抑制剂,沙林 甲氟膦酸异丙 酯，无色水样液体,3